心绞痛现状与药物治疗

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1、 河北医科大学第三医院心内科河北医科大学第三医院心内科 姜志安姜志安 2009.12.5心绞痛的危害 对生活质量的影响对生活质量的影响频繁心绞痛，运动耐量频繁心绞痛，运动耐量活动受活动受限，丧失劳力限，丧失劳力威胁生命：威胁生命：可进展为心血管事件可进展为心血管事件致死致残致死致残 预期寿命预期寿命社会负担：社会负担：占医疗费用相当大比重，占医疗费用相当大比重，绝大多数用于住院及再灌注治疗绝大多数用于住院及再灌注治疗 Heart. 2006 May; 92(5): 619624 心绞痛流行病学美国 1）美国有1200万缺血性心脏病，600万有心绞痛，700万人发生过心梗 在心梗发作后的五年内5

2、0%的病人出现心绞痛 欧洲 2）4554岁女性的心绞痛患病率为0.1%1%，男性 2-5%6574岁女性的患病率猛增至10%15%，男性10-20%中国中国 3）中国心绞痛的患病率约为中国心绞痛的患病率约为0.9-1.3%, 约约1600万，其中约万，其中约900万接受治疗万接受治疗1）Harrison 2007 Edition 2）2006 ESC guideline for stable angina 3）Social Survey Research Information，2008LAD狭窄狭窄 PTCA后的结果后的结果慢性稳定性心绞痛的治疗策略慢性稳定性心绞痛的治疗策略 Sequent

3、ial venous bypassRd ILAD生活方式调整生活方式调整 外加外加稳定性心绞痛治疗的两个主要目的稳定性心绞痛治疗的两个主要目的The goals of treatment include relief of symptoms, inhibition or slowing of disease progression, prevention of future cardiac events such as myocardial infarction (MI), and improved survival.ACC/AHA 指南指南ESC/中国中国指南指南首要目的是预防心肌梗死和死亡

4、（延长寿命）其次减少心绞痛的症状和缺血的发生，改善生活质量 预防心肌梗死和死亡，改善预后；减少或消除症状Circulation, 1999; 99: 2829Eur Heart J, 2006; 27: 1341减轻症状减轻症状( (抗心绞痛治疗抗心绞痛治疗) )减少心绞痛的症状减少心绞痛的症状和缺血的发生和缺血的发生预防事件预防事件( (改善预后改善预后) )预防心肌梗死和死亡预防心肌梗死和死亡用于改善心绞痛症状的药物用于改善心绞痛症状的药物硝酸甘油（用于急救）硝酸甘油（用于急救）已经有100多年的历史长效硝酸酯：单硝酸异山梨酯缓释片长效硝酸酯：单硝酸异山梨酯缓释片/胶囊胶囊在中国上市时间：

5、1980s阻滞剂：美托洛尔，比索洛尔阻滞剂：美托洛尔，比索洛尔在中国上市时间：1980s钙离子拮抗剂：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平钙离子拮抗剂：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平在中国上市时间：1990s用于改善心绞痛预后的药物用于改善心绞痛预后的药物抗血小板药物：阿司匹林抗血小板药物：阿司匹林(A)所有无用药禁忌者他汀类药物他汀类药物 (A)所有冠心病稳定性心绞痛患者，LDL-C2.60 mmoVL(100 mg/dl )ACEI (A)所有合并DM、HF、左心室收缩功能不全、高血压、MI后左室功能不全的患者 受体阻滞剂受体阻滞剂(A)MI后稳定性心绞痛或患者中华心血管病杂志中华心血管病杂志.20

6、07;35(3):195-206抗心绞痛药物的临床使用抗心绞痛药物的临床使用缓解心肌缺血症状缓解心肌缺血症状改善预后改善预后劳力性心劳力性心绞痛绞痛静息心绞痛静息心绞痛预防预防CHD死亡和死亡和非致死性非致死性MI降低死亡率降低死亡率阿司匹林阿司匹林他汀类他汀类ACEI, ARB-阻滞剂阻滞剂 硝酸酯类硝酸酯类Ca拮抗剂拮抗剂8从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛，并能兼顾从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛，并能兼顾缓解症状和改善预后缓解症状和改善预后目前临床心绞痛药物治疗的困惑降脂治疗、抗栓、降压治疗药物突飞猛进，但近20年抗心绞痛无新药出现传统的硝酸酯治疗头痛发生率高、耐药性

7、问题困扰临床使用心绞痛治疗中，既能有效控制/缓解症状，又可改善远期预后的药物较少从临床上期待新的治疗药物能有效治疗心从临床上期待新的治疗药物能有效治疗心绞痛，并能改善预后的药物绞痛，并能改善预后的药物全新的心绞痛治疗药物全新的心绞痛治疗药物 -喜格迈喜格迈 ( (尼可地尔片尼可地尔片) )首个上市的钾离子通道开放剂，作用机制独特首个上市的钾离子通道开放剂，作用机制独特既能有效控制心绞痛症状，又能改善预后既能有效控制心绞痛症状，又能改善预后11尼可地尔分子式尼可地尔分子式烟酰胺尼可地尔硝酸甘油NTGCH2-ONO2CH-ONO2CH2-ONO2ONO2O2NOOOISDNHOOOONO2ISMN

8、12Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24具有独特双重机制的具有独特双重机制的K通道开放剂通道开放剂尼可地尔首个上市的钾离子通道开放剂尼可地尔首个上市的钾离子通道开放剂Nitrates-like effects类硝酸酯作用KATP channel openerATP敏感的钾离子通道开放剂VMSC 类硝酸酯作用类硝酸酯作用Ca2+Ca2+敏感性敏感性 KATP通道开放作用通道开放作用K+超极化超极化 cGMP 产生产生 Ca2+Ca2+i降低降低血管舒张血管舒张尼可地尔的抗心绞痛作用机制尼可地尔的抗心绞痛作用机制13激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性C

9、a2+通道关闭，Ca2+内流2402602803003201301401501601704050607080 尼可地尔对冠状血管作用部位尼可地尔对冠状血管作用部位 14前前后后后后后后前前前前尼可地尔尼可地尔（200g/kg200g/kg）NTGNTG（20g/kg20g/kg）NTGNTG（20g/kg20g/kg）NTGNTG（20g/kg20g/kg）尼可地尔尼可地尔（200g/kg200g/kg）尼可地尔尼可地尔（200g/kg200g/kg）* * * * * * *IDID100 100 （mm）100100IDID200 200 （mm）200200ID ID （mm）* *p0

10、.05p0.05* * *p0.01p0.01关口展代等. 脉管学, 1988; 28: 811 毛细血管毛细血管阻力血管阻力血管大血管大血管类硝酸酯作用类硝酸酯作用（扩张小冠脉）（扩张小冠脉）K ATP通道作用通道作用（扩张阻力血管（扩张阻力血管ID100um）尼可地尔对冠脉的作用尼可地尔对冠脉的作用 尼可地尔对冠脉直径和血流的作用尼可地尔对冠脉直径和血流的作用Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137*P0.01P0.01CoD （冠脉直径）CBF （冠脉血流）3.50mm3.64mm20.7mL/min63.6mL/min尼可地尔（

11、0.2mg/kg） (n=5)尼可地尔格列本脲 (n=5)尼可地尔（0.2mg/kg） (n=5)尼可地尔 + 格列本脲 (n=5)* p0.05*p0.0102.04.06.08.0(%)02.04.06.08.0(%)010020030001251020 (min)(%)010020030001251020 (min)(%)1617尼可地尔对冠脉血流的影响尼可地尔对冠脉血流的影响硝酸甘油（硝酸甘油（NTG）连续滴注）连续滴注 (25 ug/min)NTG 0.3mg iv尼可地尔尼可地尔 6mg iv间隔间隔1min对照对照对照对照15 min取样取样方案设计方案设计Okamura A e

12、t al. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.间隔间隔1min18尼可地尔对冠脉血流的影响尼可地尔对冠脉血流的影响正常冠脉组（正常冠脉组（n=6）冠脉狭窄组冠脉狭窄组 (n=6)0 0.5 12345时间 (min)-200204060-20-400204060801000 0.5 12345时间 (min)尼可地尔尼可地尔 54.6%硝酸甘油硝酸甘油19.7% CBF变变化化% CBF变变化化硝酸甘油减少冠脉血流，硝酸甘油减少冠脉血流，而尼可地尔增加冠脉血流而尼可地尔增加冠脉血流尼可地尔尼可地尔 89.6%硝酸甘油硝酸甘油 21.2%*P0.01 vs

13、 硝酸甘油硝酸甘油Okamura A et al. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.尼可地尔作用机制小结尼可地尔作用机制小结尼可地尔通过类硝酸酯作用扩张大冠状动脉尼可地尔通过ATP依赖的钾离子通道开放作用来舒张冠状阻力血管，增加冠脉血流量，这一点与硝酸酯不同20尼可地尔抗心绞痛的有效性尼可地尔抗心绞痛的有效性21尼可地尔的有效性尼可地尔的有效性适合各种类型心绞痛，总有效率达适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8% (n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%总有效率总有效率71.8%劳力型心绞痛劳力型心绞痛75.9%卧位心绞痛卧位心绞

14、痛67.3%心肌梗死后心绞痛心肌梗死后心绞痛72.6%变异型心绞痛变异型心绞痛71.8%不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛73.5%混合性心绞痛混合性心绞痛Pharma Medica 2003; Vol 21, 163-16822与与ISDM相比相比研究对象研究对象: :60 例稳定性心绞痛患者研究设计：研究设计：随机，开放，平行对照方法方法: :尼可地尔 5- 10 mg, tid二硝酸异山梨醇酯(ISDM) 10-20mg, tidMimura et al.Jpn Pharmacol Ther (1985)1 周2周3 周 4周用药前57643210： ：尼可地尔尼可地尔 ： ：ISDM*心绞痛

15、发作次数心绞痛发作次数/周周*: p0.01 p0.05 23与与ISMN的比较的比较尼可地尔尼可地尔(5mg,tid,n=115)ISMN(20mg, bid,n=117)06848P0.0520406080每周心绞痛发作次数减少每周心绞痛发作次数减少50%的患者比例的患者比例 %Wenling Zhu; Circ J 2007; 71:826-833研究对象研究对象: :中国临床试验232 例稳定性心绞痛患者研究设计：研究设计：随机，双盲，多中心，活性对照方法方法: :尼可地尔 5mg, tid单异山梨醇酯(ISMN) 20mg, bid24与与 受体阻滞剂比较受体阻滞剂比较研究对象研究对

16、象: :80 例心绞痛患者研究设计研究设计: :随机、双盲、平行对照服药方法服药方法: :尼可地尔5 - 15 mg, tid普萘洛尔10 - 30 mg, tidMurao et al, Clin Pharmacol (1982)发作次数发作次数/Z周周发作次数的改变发作次数的改变%1 周2周3周4周5周* : p0.05*: p0.001*51015100500：尼可地尔尼可地尔：普普萘萘洛洛尔尔25与钙拮抗剂比较与钙拮抗剂比较研究对象研究对象: :101 例心绞痛患者研究设计：研究设计：随机、双盲、平行对照服药方法服药方法: :尼可地尔5 mg, tid硝苯地平10 mg, tidYam

17、ada et al, Rinsyo to Kenkyu (1982)发作次数发作次数/周周*: p0.05 *: p0.01 *: p0.1 mV研究设计：研究设计：单盲，动态心电图监测研究方法研究方法: :尼可地尔5 mg, qidKishida et al, Clin Pharmacol Ther (1987)012345安慰剂安慰剂尼可地尔尼可地尔安慰剂安慰剂发作次数发作次数/天天P0.001*P0.05*与基线相比平均值标准误27对运动耐力的影响对运动耐力的影响-日本日本研究对象:10 例稳定性劳力性心绞痛且伴随显著冠脉狭窄患者研究设计：开放研究方法:尼可地尔：5 mg, tid 10

18、天Hiasa et al, Tokushima J Exp Med (1989)01002003004005006000天5天10天p0.01p0.01秒秒尼可地尔在不稳定性心绞痛患者中的疗效尼可地尔在不稳定性心绞痛患者中的疗效研究目的研究目的评价不稳定性心绞痛患者中尼可地尔的抗缺血和抗心律失常作研究设计研究设计多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究188例不稳定性心绞痛患者，包括用于心律不齐和短暂性心肌缺血分析的队列在标准药物治疗的基础上，口服尼可地尔20mg，一天两次或匹配的安慰剂至少48小时研究终点研究终点无症状或疼痛的短暂心肌缺血的发作例数心律不齐(特别关注室性心动过速和室上性心动

19、过速)的发作例数28Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51基线时的伴随治疗，组间无差异基线时的伴随治疗，组间无差异 % 尼可地尔尼可地尔安慰剂安慰剂29Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51短暂性心肌缺血短暂性心肌缺血有症状有症状无症状无症状尼可地尔尼可地尔n=89安慰剂安慰剂n=99p=0.0028020406080发作次数发作次数尼可地尔有效减少短暂性心肌缺血发作尼可地尔有效减少短暂性心肌缺血发作Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51室性心动过速室性心动过速室

20、上性心动过速室上性心动过速p0.001p=0.0017Patel et al, 1999尼可地尔尼可地尔 n=89安慰剂安慰剂n=990714212835发作次数发作次数尼可地尔有效减少室性和室上性心动过速尼可地尔有效减少室性和室上性心动过速Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 5132有效性小结有效性小结 适合各类心绞痛患者，总有效率达适合各类心绞痛患者，总有效率达72.2%有效减少稳定性心绞痛症状的发作，疗效至少与有效减少稳定性心绞痛症状的发作，疗效至少与硝酸酯类、硝酸酯类、受体阻滞剂、钙拮抗剂相当受体阻滞剂、钙拮抗剂相当有效提高稳定性心绞痛患者的运

21、动耐力有效提高稳定性心绞痛患者的运动耐力有效减少变异性心绞痛的发作有效减少变异性心绞痛的发作有效控制不稳定性心绞痛（减少室性和室上性心有效控制不稳定性心绞痛（减少室性和室上性心动过速）动过速）33尼可地尔临床应用的安全性尼可地尔临床应用的安全性34总体不良反应发生率低，头痛仅为总体不良反应发生率低，头痛仅为3.6%34临床研发临床研发上市后调查上市后调查总计总计患者例数90913,41414,323所有不良反应所有不良反应169 (18.6%)492 (3.7%)661 (4.6%)头痛头痛 133 (14.6%)515 (3.6%)恶心呕吐恶心呕吐 34 (3.7%)29 (0.2%)63

22、(0.4%)眩晕眩晕 5 (0.6%)16 (0.1%)21 (0.2%)发热发热 3 (0.3%)17 (0.1%)20 (0.1%)倦怠感倦怠感 8 (0.9%)9 (0.1%)17 (0.1%)喜格迈说明书35头痛主要以轻中度为主头痛主要以轻中度为主Pharma Medica, 2003; 21: 163从治疗到出现头痛的天数从治疗到出现头痛的天数360102030405060708090100012345678 - 13 14 - 3031 - （例）69%83%野木真一等. Pharma Medica, 2003; 21: 163持续使用与停药的头痛消失率相当持续使用与停药的头痛消失

23、率相当处理方法处理方法症状消失率症状消失率停药停药（n=189）83.6%减量减量（n=26）92.3%持续持续（n=146）87.0%37野木真一等. Pharma Medica, 2003; 21: 16338尼可地尔无耐药尼可地尔无耐药Am Heart J. 1994; 127 (4 Pt 1): 866-873 4812162024 (hours)1315171921232527PCWP(mmHg)硝酸甘油硝酸甘油尼可地尼可地尔尔p=0.0014PCWP: 肺毛细血管楔压 尼可地尔无耐药，尼可地尔无耐药，24小时持续有效小时持续有效尼可地尔与硝酸酯无交叉耐药尼可地尔与硝酸酯无交叉耐药C

24、lin Pharmacol Ther 1994;56(6) 672-679在12名健康志愿者中，测定第0天和第7天注射硝酸甘油对收缩压的影响，来评估持续使用尼可地尔或硝酸甘油贴片对硝酸甘油的耐药性40尼可地尔对血压影响小尼可地尔对血压影响小0周2周4周mmHg*/* ：与基线相比，均无显著差异Clin & Research 1983; 60(2): 271281收缩压舒张压24例心绞痛患者，尼可地尔(5mg, tid)41尼可地尔对心率无影响尼可地尔对心率无影响基线治疗3周200例稳定性心绞痛患者，尼可地尔例稳定性心绞痛患者，尼可地尔10mg bidJournal of Clinical an

25、d Basic Cardiology. 2001; 4 (2): 149-152 心率NS42喜格迈具有良好的安全性：喜格迈具有良好的安全性：不良反应总体发生率低，仅为不良反应总体发生率低，仅为4.6%头痛发生率低，为头痛发生率低，为3.6%，且，且95%为轻中度为轻中度持续使用与停药的头痛消失率相当持续使用与停药的头痛消失率相当无耐药性，无耐药性，24小时持续有效，且与硝酸酯无交小时持续有效，且与硝酸酯无交叉耐药叉耐药对血压和心率无影响对血压和心率无影响安全性小结安全性小结抗心绞痛药物的临床使用抗心绞痛药物的临床使用缓解心肌缺血症状缓解心肌缺血症状改善预后改善预后劳力性心劳力性心绞痛绞痛静息心绞痛静息心绞痛 预防预防CHD死亡和死亡和非致死性非致死性MI 降低死亡率降低死亡率阿司匹林阿司匹林他汀类他汀类ACEI, ARB-阻滞剂阻滞剂 硝酸酯类硝酸酯类Ca拮抗剂拮抗剂尼可地尔尼可地尔？43