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1、扑热息痛的合成工艺组员：高珊珊、陆燕妮、成奇婕 解热镇痛药是临床上常用的一类药物，有的已人工合成 100 多年，至今仍被广泛使用(如阿司匹林)。此类药物种类繁多，有水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。它们能使体温降至正常水平，并可解除某些躯体疼痛。 其解热原理是作用于下丘脑的体温调节中枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗，而使升高的体温恢复正常。 扑热息痛(对乙酰氨基酚，Paracetamol，Acetaminophen)属于乙酰苯胺类解热镇痛药。 对乙酰氨基酚的化学结构式 扑热息痛于本世纪 40 年代开始在临床上广泛使用，现已收入各国药典。尤其是自 60 年代，发现非那西丁(Phenacetin)对肾小
2、球及视网膜有严重毒副作用以来，逐渐形成了以扑热息痛代替非那西丁的局面。 截止到 2004 年，我国的扑热息痛中间体对氨基苯酚的产量已达到 3 万吨以上。 扑热息痛为白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦。在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。熔点为 168172。扑热息痛的合成路线 1.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体，其合成方法较成熟，产量很大，成本低廉。可由氯苯经硝化和水解等反应制得。对硝基苯酚钠经酸化、还原和酰化可制得扑热息痛。 此路线反应经典，适合大生产，但原料供应常常受染料和农药生产的制约，有时很紧张；制备对硝基苯酚钠的中间体对硝基氯苯毒性
3、又很大，且用铁屑/盐酸还原后，产生的铁泥在“三废”防治和处理上也存在困难。 此法是目前我国扑热息痛生产采用的方法。 2.以苯酚为原料的合成路线 (1) 苯酚亚硝化法 苯酚在 05下与亚硝酸钠和硫酸反应，生成对亚硝基苯酚，再经还原可得对氨基苯酚。此法较 成熟；收率为 8085%，但使用硫化钠作还原剂，成本嫌高。 (2) 苯酚硝化法 由苯酚硝化可得对硝基苯酚，反应时需冷却(05)，且有二氧化氮气体产生。因此，设备要求较高。 (3) 苯酚偶合法 苯酚与苯胺重氮盐在碱性环境中偶合，然后将混合物酸化得对羟基偶氮苯，再用钯/炭为催化剂，在甲醇溶液中氢解得对氨基苯酚。本法原料易得，收率可达 9598%。但氢
4、解反应需用昂贵的钯/炭作催化剂，考虑成本，这条路线并不理想。 扑热息痛的生产工艺 (1) 工艺原理 对氨基苯酚与醋酸或醋酐加热脱水，生成扑热息痛。可逆反应，采用蒸馏除水的方法可以使反应趋于完全，提高收率。 由于该反应在较高温度下(148)进行，未酰化的对氨基苯酚有可能与空气中的氧气作用，生成亚胺醌及其聚合物等，致使产品变成深褐色或黑色，故通常需加入少量抗氧剂(如亚硫酸氢钠等)。 此外，对氨基苯酚也能缩合，生成深灰色的 4,4-二羟基二苯胺。 主要的副反应： 生产上一般采用稀醋酸(3540%)与醋酐混合使用，即套用回收的稀醋酸，蒸馏脱水，再加入冰 醋酸回流去水，最后加醋酐减压蒸出稀醋酸。通过测定
5、对氨基苯酚的剩余量和反应液的酸度来控 制反应终点。 另外，酰化时，采用适量的分馏装置严格控制蒸馏速度和脱水量，是反应的关键。也可利用三元 共沸的原理把酰化生成的水及时蒸出，使酰化反应完全。 (2) 工艺过程 配料比：对氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸50%) =1:1:1(质量)。 操作方法：将物料投入酰化釜，用夹套蒸气加热至 110左右，回流反应 4h，控制蒸出稀酸速度 为每小时蒸出总量的 1/10，待内温升至 130以上，取样检验对氨基苯酚残留量50%)，转入结晶釜结晶，离心，先用少量稀酸洗，再用大量水洗至滤液近无色，得扑热息痛粗品。 搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾，调节 pH5.05.5，保 温 5min。将温度升至 100时，趋热压滤，除去活性炭。 滤液冷却结晶(加适量焦亚硫酸钠)，离心，滤饼用大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，离心脱 水，干燥得扑热息痛成品。滤液经浓缩、结晶，离心后再精制。
扑热息痛的合成工艺
