乳腺癌抗血管生成研究进展

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1、乳腺癌抗血管生成研究进展【关键词】 乳腺癌;血管生成;抗血管生成;VEGF乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈上升趋势，且发病年龄有年轻化趋势1。由于乳腺癌早期即可出现淋巴道及血行转移，因此乳腺癌尤其强调综合治疗。20世纪70年代初Folkman2等提出肿瘤生长、转移依赖于血管生成的学说后，抗血管生成已成为肿瘤生物靶向治疗研究的主要方向，也成了提高乳腺癌治愈率的重要途径之一。本文就乳腺癌抗血管生成的研究进展综述如下。1 肿瘤血管生成基础研究1.1 肿瘤血管生成学说 肿瘤血管生成(tumor angiogenesis)是指肿瘤细胞诱导的微血管生长及肿瘤微环境中血液循环建立的过程，对肿

2、瘤的生长、浸润和转移都有重要作用3。1971年，Flokman提出肿瘤生长有赖于新生血管形成，相关因子刺激血管生成的信号传导，导致血管内皮细胞由相对静止到快速生长2。1996年Hanahan和Folkma4提出血管生成切换的概念，阐明了实体肿瘤生长、转移与新生血管的关系。他们将肿瘤生长分为两期：(1)血管前期：又称无血管期，肿瘤直径不超过12mm，通过弥散作用与周围组织进行气体和物质交换。如果没有新生血管长入，肿瘤细胞处于休眠状态或发生退化;(2)血管期：肿瘤直径超过23mm，需要依赖肿瘤血管供氧、获取营养及排泄废物。此阶段肿瘤局部出现大量新生毛细血管，肿瘤细胞呈指数生长，并向周围组织浸润。新

3、生血管网的形成还为肿瘤转移提供通道，原发肿瘤的大量肿瘤细胞可由此进入血液循环并向周围组织器官浸润转移。Folkman等5进而假设通过抑制血管生成便可抑制肿瘤的生长，抗血管生成治疗肿瘤(也有学者称之为肿瘤休眠疗法6)的理论与实践从此得以确立和发展。1.2 肿瘤血管生成步骤 肿瘤血管生成过程包括以下5个步骤：(1)刺激因子(如缺氧等)使宿主毛细血管扩张，通透性增加。(2)纤维蛋白外渗，使正常的、抑制血管生长的基质发生变化。(3)激活胶原酶，破坏基底膜，引起细胞外基质重新塑形。(4)血管生成因子引起血管内皮细胞增生，穿破基底膜。(5)新的血管内皮细胞排列成管状(tubular)，内部贯通，血管生成，

4、血流进入肿瘤。 这些步骤都受到复杂的调控。与正常的血管生成相比，肿瘤血管生成有以下特点：(1)生长失控：受肿瘤组织分泌的过量生长因子刺激而生长失控，有l0%20%的血管内皮细胞始终处于DNA合成状态。(2)异型性：肿瘤血管管腔不规则，基底膜薄，无周细胞(pericyte)或平滑肌细胞包围，因而很少受神经内分泌系统的调节舒缩。(3)高通透性：因血管基底膜的不完整性而呈高通透性的特点，此外VEGF也可通过诱导血管基底膜上窗孔和囊状空泡的形成提高通透性。这与肿瘤的恶性渗液和胸腹水产生有关。1.3 肿瘤血管生成调控因子 许多实验研究表明，血管形成是血管生成因子上调和血管生成抑制因子下调作用的结果7。正

5、常生理状态下，血管生成因子与血管抑制因子处于动态平衡状态，调控着机体血管生成。肿瘤发生时，该动态平衡被打破，导致血管的异常增生。目前发现的促血管生长因子有：血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、转化生长因子(TGF-)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血管生成素(angiogenin)、促血管生成-1(angiopoietin-1)、胰岛素样生长因子

6、一I(IGFI)、肿瘤坏死因子0 (TNF0)等。抑制血管生成因子有：血管生成抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin，ES)、组织金属蛋白酶抑制剂(ITMP)、白介素12(IL-12)、干扰素-a等。其中VEGF是已知活性最强、专属性最高的血管生成因子，其他血管生成因子大都通过增强VEGF的表达来产生促血管生成的作用8。小分子物质(如NO)还可通过影响VEGF等多种因子的表达而产生作用，间接调控血管生成9。2 乳腺癌抗血管生成治疗传统的乳腺癌化疗是直接针对肿瘤细胞本身，大部分化疗药物的靶点都是肿瘤细胞。由于这些化合物在体内分布、渗透以及对肿瘤细胞的有限选择性等原因，在杀

7、伤肿瘤细胞的同时正常组织也受到较大的伤害。由于肿瘤细胞基因的不稳定、异质性以及高突变率等，使其易产生耐药性，因此不能长期有效地抑制肿瘤生长。基于肿瘤生长依赖于新生血管的学说，抗血管生成疗法(antiangiogenic therapy)成为肿瘤治疗的研究热点。在实验模型中，有3种途径通过阻碍新生血管的形成而抑制肿瘤生长：血管靶向、基因疗法以及对内皮细胞的增生和迁移进行直接抑制(即抗血管生成治疗)。乳腺癌抗血管生成治疗的研究主要集中在抑制内皮细胞增殖、抑制血管生成因子的抑制剂的应用上。2.1 直接抑制血管内皮细胞增殖 血管内皮细胞增殖是血管生成的首要步骤，故以增殖的血管内皮细胞为靶点抗肿瘤血管生

8、成将是令人满意的肿瘤治疗手段之一。抑制内皮细胞增殖药物可以直接抑制激活的内皮细胞的增殖和(或)促进其凋亡，以内皮抑素、血管抑素最为重要。(1)内皮抑素 (endostatin，ES)是一种肿瘤内源性血管生成抑制剂，用编码内皮抑素的腺病毒载体转染肿瘤细胞可抑制肿瘤内内皮细胞迁移和VEGF诱导的血管生成10。我国科研部门依据此原理研发了重组人血管内皮抑制素YH一16(endostar，恩度)，临床联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)并取得了良好的效果11，现已开始进行包括乳腺癌在内的其它实体瘤的临床期试验。(2)血管生长抑素(angiostatin)：血管抑素是血浆纤溶酶原的内部片段，它

9、可以对抗bFGF的促血管内皮细胞生长的作用，抑制内皮细胞的迁移并促进其凋亡。人工合成的血管生成抑制因子TNP-407，是一种合成性烟曲霉素衍生物，它可抑制内皮细胞蛋氨酸氨基肽酶的活性，并能将细胞阻滞于G1/S期，加速细胞凋亡。临床期试验12证实TNP-407对肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌和宫颈癌等多种实体瘤有效，目前正处于期临床试验阶段。2.2 抑制血管内皮细胞侵入、迁移和黏附 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP )抑制剂是一大组金属离子依赖的蛋白酶，它能降解细胞外基质中的各种蛋白成分，在恶性肿瘤的侵袭中具有重要作用13。新伐司他(neovastat

10、)是MMP抑制剂中研究较多的，是鲨鱼软骨提取物AE一941的衍生物，具有口服活性。在乳腺癌骨转移模型中有抑制骨转移的作用，在I/II期临床试验中，无论是单一用药或是与传统化疗联合用药，它都是治疗乳腺癌和前列腺癌有效的药物。对乳腺癌的研究正处于II期临床试验14。2.3 拮抗血管内皮生长因子 血管内皮生长因子(VEGF)被认为是众多参与血管生成的内源性生长因子中最重要的。VEGF与VEGF受体(VEGFR)结合，激活受体酪氨酸激酶，引起一系列的信号传导，促进内皮细胞的增殖与迁移，最终引起新生血管生成。(1)Bevacizumab(贝伐单抗，Avastin)是一种重组人源化抗VEGF的单克隆抗体(

11、rhuMAb-VEGF)，通过抑制VEGF与其受体的特异性结合，阻断VEGF的生物学效应，进而抑制肿瘤血管生成。目前正在评估Bevacizumab联合化疗治疗各种实体瘤。用静脉注射给药的方式已经进行了I期和期临床试验，对晚期乳腺癌用药结果显示出良好的目标应答和疾病稳定性14。(2)Angiozyme是人工合成的RNA构成酶，其作用目标是VEGF受体Fit-lmRNA。I期临床实验显示Angiozyme具有良好的耐受性，无明显的毒副作用。期临床试验对45个期转移乳腺癌病人进行，发现血液中可溶性的VEGFR-1 减少了，但应答率并没有临床意义14。2.4 内皮毒素 通过干扰血管内皮细胞的趋化和游走

12、能够阻断血管生成。整合素尤其3在游走的内皮细胞和细胞外基质的连接中起着关键性作用，免疫组化研究证实3和5对血管新生性疾病的内皮细胞的功能有重要的作用15。体内及体外实验均证明阻断3能抑制血管生成及肿瘤生长。针对3的人单克隆抗体vitaxin毒副作用小，I期临床试验有一定疗效，临床试验正在进行中。2.5 非特异性药物 有的药物并非特异性地作用于肿瘤血管生成的某个环节，但已通过一些体外试验或动物试验证实其有抗血管生成的活性。代表药物有：(1)沙立度胺(Thalidomide，反应停)：有研究正在进行联合沙立度胺和标准化疗方案治疗恶性实体瘤，已作为肿瘤药物上市。(2)抑制表皮生长因子受体(EGFR)

13、酪氨酸激酶活性药物ZD1839：研究证实ZD1839能够抑制乳腺癌肿瘤细胞的生长14。(3)抗雌激素药物：一些研究在实验模型下证明他莫昔芬(tamoxifen)和其它相关雌激素化合物具有抗血管生成活性16。对裸鼠MCF-7乳腺癌细胞系进行研究发现他莫昔芬治疗能使肿瘤血管内皮细胞的密度降低50%以上，并使肿瘤坏死程度明显增加17。(4)C0X-2抑制剂： Harris 18等首先报道赛莱昔布 (celecoxib)能抑制7，12-二甲基苯并蒽诱发的乳腺癌的发生，与对照组相比，乳腺癌的肿瘤数目及体积明显减小。期临床试验主要研究赛莱昔布与其它药物的联合用药。3 乳腺癌抗血管生成的基因治疗及中医中药治

14、疗乳腺癌血管生成的基因治疗研究仍处于实验阶段。用腺病毒介导的抗VEGF抗血管生成基因在转染人乳腺癌细胞系MDA231一MB鼠模型中能抑制肿瘤生成并能降低肿块的VEGF量和肿瘤的微血管密度19。参一胶囊是我国批准生产使用的第一个抗血管生成药物，其有效成分为人参皂甙Rg3。实验研究证实Rg3具有抗肿瘤新生血管作用，抑制MMP的表达，干扰内皮细胞与细胞外基质(extracellular matrixc,ECM)的相互作用，抑制肿瘤组织VEGF的表达。在中国中医研究院广安门医院卫生部临床药理基地负责的Rg3 期临床试验中观察了含有乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌的484例患者，应用参一胶囊与化疗联合应用，结果

15、参一胶囊能提高化疗疗效，改善临床症状，提高肿瘤患者免疫功能11。4 抗肿瘤血管生成治疗的优点及不足4.1 优点 抗肿瘤血管生成治疗与传统的抗肿瘤治疗相比，有以下优点：(1)血管内皮细胞基因稳定，相对静止，因此一般不易产生耐药性。(2)抗血管生成药物主要是细胞稳定剂，作用于正常分裂的内皮细胞，因此无细胞毒类药物常见的骨髓抑制，不良反应小。(3)抗血管生成治疗抗瘤谱广。(4)肿瘤转移的主要途径之一是血道转移，抗血管生成治疗抑制血管形成，也就切断了肿瘤的主要转移途径。(5)药物易于达到肿瘤血管局部并形成较高浓度。(6)通过抗血管生成治疗使肿瘤长时间处于休眠状态。(7)与传统的化疗、放疗等联用，表现出

16、较好的协同效应。4.2 不足 尽管抗肿瘤血管生成治疗呈现出诱人前景，但仍存在一些不足：(1)仅对新生血管有效，对已形成的肿瘤血管疗效欠佳。(2)目前大多数抗血管生成药物只能抑制肿瘤生长，无法彻底杀灭肿瘤细胞。(3)肿瘤早期直径小于23 mm时，肿瘤细胞仅依靠单纯的被动扩散即可获得生长所需的氧和营养成分，因此，单纯的抗血管生成不能彻底根除肿瘤。(4)抗血管生成治疗可能引起高血压、心血管栓塞等毒副作用,对正常伤口的愈合以及女性月经周期的变化还会产生一定的影响，并且在儿童肿瘤的应用上有局限性。(5)临床试验尚未达到动物试验的疗效，且长期应用的不良反应还须进一步观察。【参考文献】 1Boye P，Le

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