合理用药时间节律与择时给药

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1、合理用药合理用药 时间节律时间节律 与择时给药与择时给药南京鼓楼医院南京鼓楼医院陶祥陶祥概概 述述 生物机体是生存于自然环境中的，环境生物机体是生存于自然环境中的，环境的变化必然影响其生命活动，如地球自转的变化必然影响其生命活动，如地球自转引起的明暗、温度、地磁等昼夜变化，地引起的明暗、温度、地磁等昼夜变化，地球公转引起的寒暑交替及季节变化，月球球公转引起的寒暑交替及季节变化，月球公转引起的潮汐及月相变化等，因此生物公转引起的潮汐及月相变化等，因此生物体的生命活动必然会具有适应环境的周期体的生命活动必然会具有适应环境的周期性变化的特征，其中随时间而发生变化的性变化的特征，其中随时间而发生变化的

2、特性最重要的表现，是其特性最重要的表现，是其节律性。节律性。 一、时间节律的定义、类型一、时间节律的定义、类型 二、时间药理学二、时间药理学药动学、药效学、毒理学药动学、药效学、毒理学 三、时间治疗学三、时间治疗学择时治疗择时治疗 四、药物择时治疗举例四、药物择时治疗举例一、时间节律的定义、类型一、时间节律的定义、类型 定义：定义：以一定的时间顺序周而复始地发生变动的现象，称为节律以一定的时间顺序周而复始地发生变动的现象，称为节律节律节律生命的基本特征生命的基本特征v 生物节律：生物节律：机体的生命活动以一定的时间顺序周而复始地发生变机体的生命活动以一定的时间顺序周而复始地发生变动的现象，称为

3、生物节律。动的现象，称为生物节律。v 生理节律：生理节律：人类的各种生理、生化功能，行为和反应以及细胞形人类的各种生理、生化功能，行为和反应以及细胞形态和结构等都具有节律变化，称为生理节律态和结构等都具有节律变化，称为生理节律。 节律的基本类型节律的基本类型v 近日节律：以日为周期（近日节律：以日为周期（昼夜节律昼夜节律）v 近月节律：以月为周期（近月节律：以月为周期（月亮、潮汐等月亮、潮汐等）v 近年节律：以年为周期（近年节律：以年为周期（春、夏、秋、冬春、夏、秋、冬）v 其他：情绪、精力、智力等其他：情绪、精力、智力等生理机能的时间节律生理机能的时间节律 v 睡眠的节律睡眠的节律 慢波睡眠

4、慢波睡眠快波睡眠快波睡眠慢波睡眠慢波睡眠v 血压、心率的昼夜节律血压、心率的昼夜节律 心率、血压：白天心率、血压：白天 夜间夜间v 体温的昼夜节律体温的昼夜节律 白天白天 夜间（幅度约为夜间（幅度约为0.70.7 1.0 1.0 ） 晨型晨型前半夜降，后半夜升，上午前半夜降，后半夜升，上午9 9点钟达峰值点钟达峰值 夜型夜型前半夜慢降至后半夜，早晨上升，下午达峰值前半夜慢降至后半夜，早晨上升，下午达峰值v 血液、尿液、唾液成分的昼夜节律血液、尿液、唾液成分的昼夜节律 色氨酸白天高；色氨酸白天高； NE NE 晚上高；晚上高； 胰岛素上午胰岛素上午 下午下午 v内分泌的时间节律内分泌的时间节律

5、体内各种激素的合成和分泌都有一定的时间节律。体内各种激素的合成和分泌都有一定的时间节律。 1 1、肾上腺皮质激素：清晨达峰值、肾上腺皮质激素：清晨达峰值 2 2、性激素：黄体生成素：月经中期峰值超过基础值的、性激素：黄体生成素：月经中期峰值超过基础值的3 3倍倍 雌二醇：下午雌二醇：下午2 24 4时达高峰时达高峰 3 3、垂体生长素：睡眠初期分泌高峰、垂体生长素：睡眠初期分泌高峰 4 4、甲状腺激素：、甲状腺激素： 昼间稳定昼间稳定, ,夜晚稍高（夜夜晚稍高（夜2-42-4时高时高, ,晚晚6-86-8时低）时低）v 免疫与酶活性的昼夜节律免疫与酶活性的昼夜节律 K K细胞、细胞、T T淋巴

6、细胞：淋巴细胞： 白天白天 晚上；晚上； 总白细胞、总白细胞、B B细胞：细胞： 晚上晚上 白天白天二、时间药理学二、时间药理学 药动学药动学 药物药物 机体机体 药效学、毒理学药效学、毒理学 定义：是研究药物与生物周期相互关系的定义：是研究药物与生物周期相互关系的 一一 门科学。门科学。三、时间治疗学三、时间治疗学择时治疗择时治疗v 人的正常生理活动、疾病的发生以及临床用药等都与人的正常生理活动、疾病的发生以及临床用药等都与昼夜节律昼夜节律 存在一定的关系。存在一定的关系。v 许多疾病的病情都存在昼夜波动现象，如哮喘、心绞痛、胃酸分许多疾病的病情都存在昼夜波动现象，如哮喘、心绞痛、胃酸分泌、

7、偏头痛、癫痫、癌症、关节炎和风湿病等，使药物对机体的作泌、偏头痛、癫痫、癌症、关节炎和风湿病等，使药物对机体的作用用因时而异因时而异，呈现一定的周期，表现为治疗药物的，呈现一定的周期，表现为治疗药物的药动学参数药动学参数和它和它们的们的药效学效果药效学效果也随昼夜发生变化。也随昼夜发生变化。 v定义：指综合运用时间生物学与时间药理学的原理和方法定义：指综合运用时间生物学与时间药理学的原理和方法治疗或预防疾病，以获得最佳疗效、最低不良反应。治疗或预防疾病，以获得最佳疗效、最低不良反应。v 用药方案：用药方案： 传统传统将全天的剂量等量地分几次服用。将全天的剂量等量地分几次服用。 时辰时辰根据药物

8、作用于人体根据药物作用于人体的的疗效、毒性及其代谢的疗效、毒性及其代谢的时间节律选择最佳的用药时间。时间节律选择最佳的用药时间。v 药物是通过对机体产生药物是通过对机体产生作用而发挥其治疗效果。作用而发挥其治疗效果。 机体的节律性亦会影响到机体的节律性亦会影响到药物的疗效、毒性。药物的疗效、毒性。例：降血脂药羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制肝合成胆固醇的限速酶活性，使肝低密度脂蛋白受体（LDL-受体）活性亢进，促进LDL胆固醇代谢，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。 胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合成增加。所以成增加。所以晚间给药晚间给药

9、能起到更强的降低胆能起到更强的降低胆固醇作用固醇作用v 一些药物的吸收、生物利用度随着给药一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。时间的不同而发生相应的变化。 茶碱茶碱四、药物择时治疗举例四、药物择时治疗举例v 激素类药物激素类药物v 平喘类药物平喘类药物v 心血管药物心血管药物v 抗肿瘤药物抗肿瘤药物（一）激素类药物（一）激素类药物 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物 肾上腺皮质激素在体内的分泌，有明显而恒定的昼夜节律，分泌肾上腺皮质激素在体内的分泌，有明显而恒定的昼夜节律，分泌的峰值在的峰值在6 68 8时，谷值在午夜。时，谷值在午夜。 皮质激素在自然峰值（早晨）一次给

10、药，对脑下垂体促皮质激皮质激素在自然峰值（早晨）一次给药，对脑下垂体促皮质激素释放的抑制程度素释放的抑制程度最小最小，若在其谷值（午夜）给药，则可，若在其谷值（午夜）给药，则可严重抑制严重抑制促皮质激素的释放，这种影响随用药剂量增大，可持续数天至数周。促皮质激素的释放，这种影响随用药剂量增大，可持续数天至数周。 胰岛素胰岛素 胰岛素对人血糖的作用有昼夜节律，峰值在上胰岛素对人血糖的作用有昼夜节律，峰值在上午午1010时。时。 糖尿病患者的空腹血糖、尿糖都有昼夜节律，糖尿病患者的空腹血糖、尿糖都有昼夜节律，早晨有一峰值，即所谓早晨有一峰值，即所谓“凌晨现象凌晨现象”（患者的血（患者的血糖在糖在5

11、 59 9时会突然大幅度增加），所以降糖药时会突然大幅度增加），所以降糖药早早晨的用量要大。晨的用量要大。（二）平喘类药物（二）平喘类药物 哮喘病人呼吸道阻力增加、通气功能下降，呈现昼夜哮喘病人呼吸道阻力增加、通气功能下降，呈现昼夜节律性变化，夜间加剧节律性变化，夜间加剧, ,白天缓解白天缓解, ,尤以夜间至凌晨发作。尤以夜间至凌晨发作。 茶碱类药物白天用药比晚间用药吸收快、血浓茶碱类药物白天用药比晚间用药吸收快、血浓度高度高可采用可采用日低夜高日低夜高方式给药。方式给药。 受体激动药受体激动药可采用晨低夜高方式给药可采用晨低夜高方式给药 口服特布他林（博利康尼）晨口服特布他林（博利康尼）晨8

12、时为时为5mg, 晚晚8时为时为10mg，可使血药浓度昼夜保持相对，可使血药浓度昼夜保持相对稳定，有效控制哮喘的发作。稳定，有效控制哮喘的发作。( (三）心血管药物三）心血管药物 人的心血管系统的生理指标都有昼夜节律性人的心血管系统的生理指标都有昼夜节律性变化，如：变化，如： 心率、心率、 血流量、血流量、 血压等血压等这种变化与心血管疾病的发病时间、发病率密这种变化与心血管疾病的发病时间、发病率密切相关。切相关。 心脑血管疾病心肌梗死、脑梗死、高血压、心率失常等疾病以及心脑血管疾病心肌梗死、脑梗死、高血压、心率失常等疾病以及因此而引起的患者因此而引起的患者死亡死亡都呈现都呈现昼夜节律昼夜节律

13、特点。特点。 如：脑梗死最易发作的时间在凌晨如：脑梗死最易发作的时间在凌晨3 3点点钟钟，心肌梗死的好发时间在，心肌梗死的好发时间在早晨早晨8 8点至下午点至下午1 1点点钟钟，而死亡率在清晨睡醒后，而死亡率在清晨睡醒后3h3h内最高。内最高。 治疗药物在此时能处于血药浓度的峰值，则会治疗药物在此时能处于血药浓度的峰值，则会大大降低疾病发作率和死亡率。大大降低疾病发作率和死亡率。 高血压高血压参考文献：李天东参考文献：李天东,于华于华 高血压昼夜节律异常对左心室肥厚及颈动脉内膜高血压昼夜节律异常对左心室肥厚及颈动脉内膜-中膜厚度中膜厚度 的影响的影响 。中华高血压杂志中华高血压杂志 2006年

14、年11月第月第14卷第卷第11期期 日间平均值夜间平均值日间平均值夜间平均值 夜间血压下降率夜间血压下降率 = 日间平均值日间平均值 10% 为杓型高血压为杓型高血压 10% 为非杓型高血压为非杓型高血压抗高血压药抗高血压药（例一）（例一）A A组：组：6 6时前服开搏通，时前服开搏通，1212时服波依定；时服波依定；B B组：组：8 8时同时服开搏通和时同时服开搏通和波依定。波依定。v 卡托普利卡托普利是血管紧张素转化酶抑制剂，可抑制血管紧张素转是血管紧张素转化酶抑制剂，可抑制血管紧张素转化酶，阻止血管紧张素化酶，阻止血管紧张素转化为血管紧张素转化为血管紧张素，舒张血管，降低，舒张血管，降低

15、血管阻力，产生降压作用，起效时间血管阻力，产生降压作用，起效时间15分钟，达峰时间分钟，达峰时间11.5小小时，半衰期时，半衰期3小时，作用持续时间小时，作用持续时间612小时。小时。v 非洛地平非洛地平为钙离子通道阻滞剂，抑制细胞外钙离子进入细胞为钙离子通道阻滞剂，抑制细胞外钙离子进入细胞内，使血管阻力降低，产生降压作用；非洛地平缓释片达峰时间内，使血管阻力降低，产生降压作用；非洛地平缓释片达峰时间56小时，半衰期小时，半衰期1016小时作，用持续时间小时作，用持续时间24小时。小时。1、常规给药方案：早晨、常规给药方案：早晨8时同服。时同服。 早晨8时两药同服，产生协同作用，使血压过低，药

16、物作用峰值过后，不能有效控制血压峰值，故血压波动较大。2、时辰给药方案：早晨、时辰给药方案：早晨6时服用卡托普利，中午时服用卡托普利，中午12时服用非洛地平缓释片。时服用非洛地平缓释片。 早晨6时服用卡托普利，控制上午血压高峰，12时作用减弱，开始服用非洛地平缓释片，药效高峰恰好在下午血压峰值，至午夜血压谷值时，服用非洛地平缓释片已有1516小时，作用减弱，避免了因夜间血压过低所致各脏器灌注不足，且非洛地平缓释片的微弱降压作用能协同卡托普利控制晨起高血压，使24小时血压保持平稳。A组：组：6时前服双克，时前服双克，12时服代文；时服代文；B组：组：8时同时服双克和代文。时同时服双克和代文。抗高

17、血压药抗高血压药（例二）（例二）v 氢氯噻嗪氢氯噻嗪是利尿剂，是抗高血压一线用药，起效时是利尿剂，是抗高血压一线用药，起效时间间2小时，达峰时间小时，达峰时间4 46 6小时，半衰期小时，半衰期2 24 4小时，作用持小时，作用持续时间续时间6 61212小时。小时。v 缬沙坦缬沙坦是血管紧张素是血管紧张素受体拮抗剂，抑制血管收缩、受体拮抗剂，抑制血管收缩、醛固酮释放等，起降压作用，达峰时间醛固酮释放等，起降压作用，达峰时间4 46 6小时，半衰期小时，半衰期4 41212小时，作用持续时间小时，作用持续时间2424小时。小时。1、常规给药方案：早晨、常规给药方案：早晨8时同服。时同服。 两药

18、同服，由于氢氯噻嗪、缬沙坦的降压峰值均在上午，对午后血压峰值的控制力较弱，特别是血压的波动性较大，故降压效果不佳。2、时辰给药方案：早晨、时辰给药方案：早晨6时服用氢氯噻嗪，中午时服用氢氯噻嗪，中午12时服用缬沙坦。时服用缬沙坦。早晨6时服用氢氯噻嗪，作用6小时后减弱，中午12时服用缬沙坦，作用高峰恰好在下午血压峰值，至午夜血压谷值时，服用缬沙坦已有1516小时，作用减弱，避免了因夜间血压过低所致各脏器灌注不足。且缬沙坦的微弱降压作用能协同氢氯噻嗪控制晨起高血压，保持24小时血压平稳。 。 T起效起效 Tmax 作用持续作用持续 T1/2氢氯噻嗪（双克） 2 h 4 h 612 h 15 h倍

19、他乐克 1.5 h 35 h非洛地平（波依定） 56 h 24 h 1017 h氨氯地平（络活喜） 612 h 3550 h硝苯地平（伲福达） 1.64 h 12 h 卡托普利（开博通） 15分钟 11.5 h 612 h 3 h 福辛普利钠（蒙诺） 1 h 2 4 h 24 h 12 h贝那普利（洛汀新） 1 h 0.5-1 h,11.5 h 24 h 0.6 h,10-11 h培哚普利（雅施达） 1 h 3-4 h 24 h 9 h厄贝沙坦（安搏维） 1.52 h 24 h 1115 h缬沙坦（代文） 2 h 4-6 h 24 h 9 h氯沙坦钾（科素亚） 1 h 24 h 2 h,6-9

20、 h强心药强心药心衰病人对强心药物如洋地黄、地高辛和西地兰等以凌晨心衰病人对强心药物如洋地黄、地高辛和西地兰等以凌晨4点最为敏感，其作用比其它时间约高点最为敏感，其作用比其它时间约高1020倍，若此时仍按倍，若此时仍按常规剂量使用，极易中毒。常规剂量使用，极易中毒。 近年来研究发现，暴风雨天气，或气压较低时，也会使这近年来研究发现，暴风雨天气，或气压较低时，也会使这类药物的毒性显著增强，病人应提高警惕。类药物的毒性显著增强，病人应提高警惕。肿瘤的时辰治疗肿瘤的时辰治疗v不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，正常人体组织对化学药物毒性的间敏感性，正常人体组

21、织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。耐受程度也存在着时间差异性。阿霉素阿霉素v 晚6时给予阿霉素，毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比一日内其它时间点给药效果好。5-5-氟脲嘧啶（氟脲嘧啶（5-Fu5-Fu）v 血药浓度最低在血药浓度最低在1010时，最高在时，最高在2222时时3 3时之间时之间, , 凌晨凌晨4 4时，可允许极大地提高时，可允许极大地提高剂量而毒性极低，疗效因之增强。剂量而毒性极低，疗效因之增强。 甲氨喋呤、卡铂甲氨喋呤、卡铂v甲氨喋呤：甲氨喋呤：早早6 6时给药毒性最大，凌晨零时给药时给药毒性最大，凌晨零时给药毒性最小，但此时的治疗效应也最小，因此提倡毒

22、性最小，但此时的治疗效应也最小，因此提倡选择选择1212时时2020时之间给药。时之间给药。v卡铂：卡铂：在同等剂量与用药条件下，早在同等剂量与用药条件下，早8 8时时1616时时活动期给药安全性最高，副作用最低，疗效最好，活动期给药安全性最高，副作用最低，疗效最好，睡眠期给药则相反。睡眠期给药则相反。顺氯氨铂顺氯氨铂v 1818时给药比早时给药比早6 6时给药发生消化道不良反应时给药发生消化道不良反应明显为少。明显为少。 柔红霉素、长春新碱柔红霉素、长春新碱v柔红霉素：柔红霉素：夜24时毒性最大， 8时12时最低。v长春新碱：长春新碱：早6时给药半衰期、血药浓度大大高于一天中的其它时段，夜24时给药是一天内最低的。