慢性阻塞性肺病肺外表现的研究进展分享

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1、真诚为您提供优质参考资料，若有不当之处，请指正。慢性阻塞性肺病肺外表现的研究进展【关键词】 慢性阻塞性肺病; 肺外表现慢性阻塞性肺疾病 (Chronic 0bstructive Pulmonary Disease，COPD)是一种以不完全可逆的气流受限为特征的可预防、可治疗的慢性气道炎症性疾病1。2006版慢性阻塞性肺病全球创议(GOLD)首次在强调COPD肺部病变特点的同时也着重指出其不是单纯的一种肺脏疾病，而是具有显著的肺外表现 (Extrapulmonary Effects，肺外效应)，包括心血管事件发生风险增高、骨骼肌耗损、骨质疏松、抑郁和焦虑、营养不良和体质量指数下降等。肺外表现与患

2、者疾病严重性相关，对其进行全面深入的认识，有助于更加全面评估COPD患者的病情并提供更佳的治疗,改善症状和预后。本文就COPD的肺外表现及主要发生机制的研究进行综述。1 心血管事件发生风险增高COPD患者较非COPD者心血管疾病发生风险增加 23倍。Sabit等发现COPD患者较健康者动脉硬化发生率增高，且重度患者较轻-中度患者动脉硬化程度更严重2。COPD患者主动脉硬化程度与气道阻力严重程度相关;主动脉脉搏波传导速度(PWV)加快及其全身炎症反应与PWV的相关性，均表明COPD患者可过早出现年龄相关的血管改变。近年的研究认为COPD可能是缺血性心脏病和心源性猝死的重要危险因素，发生机制尚未完

3、全明确，可能与气流受限、缺氧、全身炎症反应与氧化应激、血管内皮功能减退、弹性蛋白的生成和降解失衡、治疗药物使用可能有关。1.1 气流受限:肺功能受损不仅使COPD患者心血管事件发生风险升高，而且使心血管疾病进展、恶化速度显著加快。第一秒用力呼气容积(FEV1)、第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)均是反映COPD患者气流受限程度，评估其肺功能受损情况的常用指标。大量研究证实， FEV1是预测COPD患者发生心血管疾病的危险因素，也是预测其心血管疾病死亡率的独立指标。FEV1每下降10 %，发生冠心病死亡事件增加约28 %，非致命冠脉事件则增加20 %。另外， FEV1/FVC

4、也是COPD患者发生冠心病事件的独立危险因素，比FEV1更具体地衡量气流受限程度。1.2 缺氧:缺氧使COPD全身炎症反应和氧化应激增加，细胞粘附分子表达上调，可引起血流动力学变化。缺氧诱导血脂异常使脂质过氧化增加，标志着氧化应激发生3。缺氧也可影响肾脏血液循环，使肾血流量减少和肾素血管紧张素醛固酮系统激活，导致周围血管收缩和氧化应激增加。1.3 全身炎症反应:全身炎症反应促使充血性心力衰竭、急性心肌梗死、心律失常发生风险提高4，可能是COPD患者动脉粥样硬化发生、发展的机制。最新的研究显示，全身炎症反应可能对心脏病发作的预测发挥重要作用，也可能是发挥关键作用的导火线，使血管内胆固醇和脂质沉着

5、物的不稳定性增加，容易剥离脱落，堵塞血管，最终导致心脏病发作5。Mills等发现，C反应蛋白(CRP)的浓度和增幅与主动脉PWV有关，因此，全身炎症反应可能使COPD患者动脉硬化的发生增加6，并促使COPD患者继发心血管疾病风险提高，这种理论为新的治疗干预措施即通过“靶向治疗”直接或间接减少肺部炎症，达到降低心血管疾病发生风险的目的提供依据7。有间接证据已经表明，通过治疗COPD患者全身或肺内局部炎症可以降低其心血管疾病的发病率或死亡率，但尚无临床试验证实。1.4 血管内皮功能:血管内皮细胞凋亡和再生维持平衡可能对动脉粥样硬化的进展程度和速度发挥决定性作用。COPD患者肺脏及全身血管内皮均存在

6、不同程度的功能障碍。COPD缺氧使血管内皮损伤，内皮素生成增多，导致血管收缩，加重心脏负担。血管内皮细胞损伤促使巨噬细胞异常聚集和脂质过度沉积，同时内皮细胞不断受损及继发功能异常使内皮损伤后修复障碍，是促使动脉粥样硬化斑块形成始动因素和必要条件。血管内皮细胞功能障碍使COPD患者血管通透性增加、平滑肌增生，单核细胞迁移、脂质沉积和炎症细胞因子激活，导致不可逆的动脉硬化粥样斑块形成。血管受损使机体反应性促使骨髓或其他组织释放内皮祖细胞，迁移、聚集于损伤部位发挥修复作用，恢复内皮功能。COPD患者循环中内皮祖细胞数量减少可预测未来心血管事件发生8。目前研究认为COPD患者全身血管循环内皮祖细胞数量

7、均降低9，但矛盾的是，其在肺血管的数量却是增加的10，具体机制尚不明确。1.5 弹性蛋白的生成和降解失衡:COPD肺气肿严重程度与支气管动脉硬化程度相关，是独立于年龄、性别和吸烟年限的因素。动脉尤其是大动脉弹性蛋白分解、胶原生成增加使COPD患者动脉硬化的发生增加。COPD患者肺脏弹性蛋白分解导致肺泡支撑结构减少，肺顺应性下降，胶原生成增生，肺气肿进一步加重11。此外，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)与肺气肿的发生有关，增加动脉硬化发生风险12。Lee等发现COPD和肺气肿患者的B淋巴细胞、T淋巴细胞均对弹性蛋白反应增强，同时循环中弹性蛋白抗体生成增加，弹性蛋白的生成与降解失衡，从而加重肺气肿

8、13。1.6 治疗药物:目前没有任何证据表明，支气管扩张剂包括2受体激动剂和抗胆碱药或茶碱对COPD患者的全身炎症反应治疗的同时对其心血管疾病发生风险的提高有任何影响。吸入性糖皮质激素(ICS)没有显著降低COPD患者发生急性心肌梗死的风险。2 骨骼肌耗损(SMW)不同时期及严重程度的COPD患者均存在不同程度的SMW，说明SMW是COPD的重要特征。SMW具有骨骼肌重量减轻、剩余骨骼肌功能障碍两大特征。骨骼肌重量减轻主要与骨骼肌细胞线粒体功能异常、收缩蛋白减少，或与肺内气体交换异常使骨骼肌功能发挥所需的外环境发生变化如缺氧、酸中毒或二氧化碳潴留有关。SMW明显限制患者的运动耐力和降低生活质量

9、。大多数COPD患者腿部肌肉发生疲劳是促使其最终停止体力活动的真正原因。Mador等认为大部分COPD患者参加极量运动后，参与运动的肌肉均可发生收缩疲劳，表明其骨骼肌肌力减退，运动耐力下降。COPD患者肌肉活检也证实骨骼肌纤维中抗疲劳的I型肌纤维减少，而极易疲劳的型肌纤维增加，两者比例失调使骨骼肌容易发生疲劳。COPD患者外周肌肉功能异常还与全身炎症反应有关。COPD患者骨骼肌中细胞色素氧化酶活性增强，参与异常的骨骼肌消耗。持续存在全身炎症反应和氧化应激直接诱导骨骼肌细胞凋亡，而外周组织炎症细胞的激活、异常聚集，释放大量活性氧和单线态氧，进一步加剧全身炎症反应和增加肌细胞凋亡，形成恶性循环。此

10、外，COPD患者骨骼肌功能与体内性激素水平下降有关。目前研究认为，骨骼肌耗损(SMW)主要与全身炎症反应和氧化应激、低氧血症、酸中毒、合成代谢的激素减少、性激素水平下降、废用性萎缩、糖皮质激素应用等有关14,15。3 骨质疏松COPD患者合并骨质疏松发生率高达36%60%。GOLD指出，期COPD患者中75%出现骨量减少，1015%的轻中度患者可出现骨量减少。COPD患者易发生骨质疏松与缺氧和营养不良、运动能力下降、吸烟、骨血液循环障碍、糖皮质激素使用、全身炎症反应等可能有关。3.1 缺氧与营养不良:COPD患者的肺功能指标与营养状态是影响其骨密度的相关因素。COPD患者骨密度显著减少与FEV

11、1/FVC正相关。缺氧使COPD患者成骨细胞活性减弱，骨钙含量减少，骨密度下降。COPD患者长期缺氧、胃肠淤血，加上纳差、进食减少，营养摄取和吸收不足，机体处于负氮平衡，骨细胞功能障碍和胶原合成减少，同时胃肠道淤血也影响钙吸收，加速骨质疏松的发生。3.2 户外活动能力下降:运动减少是COPD患者骨量丢失的最主要原因。COPD患者存在不同程度的肺功能减退，活动受限，户外活动明显减少，骨骼机械应力下降，成骨细胞活性降低;日光照射少，内源性维生素D合成不足，加上胃肠淤血引起的钙吸收障碍，最终导致骨密度降低，骨量丢失加重。3.3 吸烟:COPD患者骨密度降低程度与烟碱吸入量呈正相关。烟碱可直接或间接刺

12、激破骨细胞，加速骨吸收，同时激活碱性磷酸酶，使骨的吸收和生成失衡。烟草中尼古丁、氰化物等毒性物质科抑制胃肠道吸收钙，且干扰成骨细胞的功能，使成骨减少，破骨增加，导致骨质疏松16。3.4 骨骼血循环障碍:COPD患者的骨骼存在血液循环障碍，动脉供血减少或静脉淤血及血管外渗出增加可能使破骨细胞活性增强，破骨增加，引起骨质疏松。3.5 糖皮质激素使用:老年COPD患者长期使用糖皮质激素可诱发和加重老年性骨质疏松，发生骨折或骨坏死。接受ICS治疗的COPD患者骨密度较未吸入激素者均显著减少，但近期使用ICS不增加骨折风险。使用糖皮质激素引起股骨头坏死，可能与骨髓内血流循环障碍使骨细胞缺血坏死、重建和修

13、复困难及在血管内皮损伤基础上血小板增多继发的动脉栓塞有关。长期、全身应用糖皮质激素的COPD患者合并真菌感染并不少见，使用氟康唑抗真菌治疗降低了性激素水平，可导致骨密度降低。此外，全身使用糖皮质激素不仅使维生素 D代谢紊乱，降低维生素 D活性，间接抑制肠道吸收钙，而且可直接促使肾小管排钙，继发甲状旁腺功能亢进，刺激破骨细胞活性增强，抑制成骨细胞活性，骨吸收增加，骨生成减少，引起骨量减少或骨质疏松。3.6 全身炎症反应:COPD患者血液中白细胞介素-l5(IL-15)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)等促破骨细胞活性因子增多，而胰岛素样生长因子-I(IGF-I)等促成骨细胞活性因子减少，使骨的吸收

14、与生成失衡，从而导致骨质疏松。4 抑郁和焦虑COPD患者存在不同程度的心理紊乱，最主要的是抑郁或焦虑。约50%的COPD患者同时存在抑郁、焦虑。这主要与疾病的反复发作和迁延不愈、疾病困扰、肺功能每况愈下、营养不良和体重下降等诸多因素使患者的劳动力、生活自理能力丧失、长期居家静养，社交活动明显减少，同时诊疗费用不断增加，家庭经济地位下降有关。另外，抑郁、焦虑也与肺疾病的全身性特征有关。但也有研究认为COPD患者存在不同程度的抑郁和(或) 焦虑可能仅仅是疾病的生理学反应，也可能与全身炎症反应有关，因为TNF-a或一氧化氮(NO)等细胞因子在抑郁的发病过程中发挥重要作用。此外，一些常用的治疗药物如2

15、-受体激动剂、茶碱、喹诺酮类抗生素、大剂量糖皮质激素也可诱发或加重抑郁、焦虑障碍。5 其他肺外效应除此以外，COPD尚存在其他肺外效应。如COPD患者神经系统存在异常，自主神经系统发生改变，尤其在低体重患者表现得更明显。自主神经反射被慢性缺氧及全身炎症反应激活后，可引起心律不稳定，导致心律失常。此外，COPD患者贫血总患病率与慢性心衰患者接近。前者是23.1%17，后者是23.3%。Rodríguez研究还发现，COPD患者可能容易患胃食管反流病(GERD)。GERD患者发生COPD的相对风险为1.17，而COPD患者发生GERD的相对风险为1.46。认为GERD与COPD常常并存，

16、且COPD患者尤其容易发生GERD，而GERD患者发生COPD的倾向性并不太明显，但是一旦患COPD，可能会加重GERD的病情18。二者之间存在关联的机制尚不太明确。6 结 论COPD不仅仅是一个单纯的肺部疾病，而是具有广泛的肺外效应的全身性疾病。因此，对COPD患者的病情进行全面的临床评估，不仅需要考虑其肺部疾病的严重程度，还需考虑到COPD肺外表现的影响。同时，在临床处理COPD的过程中，也应当同步处理COPD的肺外效应。COPD的肺外表现对各种肺外组织和全身各个系统均产生极其广泛的影响，目前对其发生机制尚不太明确，也缺乏特异的治疗方法，但充分认识COPD是一个全身性疾病的概念，对 COP

17、D肺外效应进行全面研究和探索可以加快对新的治疗方法、治疗策略的研究进展，为COPD患者提供更好更全面的治疗，改善预后，提高生活质量。【参考文献】1 Brines R，Thome M，Clinical consen. SUS on COPDJ.RespirMed：COPD Update，2O07，3(2)：4248.2 Sabit R,Bolton CE ,Edwards PH，et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary diseaseJ. Am Respir Crit Care Med，

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27、，慢性阻塞性肺病（COPD）与脑微出血（脑内小血管疾病的一种标志物）风险增高相关，而与年龄、性别、吸烟状态和胆固醇水平等因素无关。 根据一项以人群为基础的前瞻性队列研究的结果，慢性阻塞性肺病（COPD）与脑微出血（脑内小血管疾病的一种标志物）风险增高相关，而与年龄、性别、吸烟状态和胆固醇水平等因素无关。 “抑郁症、体位不稳定性、认知和功能受损是已知的脑内小血管疾病的后果，同时也是慢性阻塞性肺病患者中常见的肺外表现，”比利时Ghent大学医院的Lies Lahousse医生及其同事说，“但尚不清楚慢性阻塞性肺病是否与脑内小血管疾病的发生相关。” 该研究纳入了参加鹿特丹扫描研究的165例慢性阻塞性

28、肺病患者和645例非慢性阻塞性肺病患者。鹿特丹扫描研究是一项以人群为基础的队列研究，使用MRI评估年龄相关的脑变化。 结果显示，即使在校正年龄、性别、吸烟状态、动脉粥样硬化性大血管病变、抗血栓剂的使用、总胆固醇、甘油三酯和血清肌酐之后，慢性阻塞性肺病患者的脑微出血患病率仍显著高于肺功能正常患者比值比（OR），1.7;95%置信区间（CI）：1.152.47;P=0.007）。根据在线发表于7月19日的美国呼吸与重症医学杂志上的这篇文章的数据，慢性阻塞性肺病患者深部或小脑天幕下微出血的患病率也增加2倍以上（OR,3.3;95%CI:1.975.53;P<0.001）。 对基线时无微出血的患

29、者进行的纵向分析显示，在中位数为3.42年的时间段内，慢性阻塞性肺病可独立预测深部或小脑天幕下微出血风险增加6倍（OR,7.1;95%CI:2.124.5;P=0.002）。 “我们的结果与之前的两项横断面研究一致，显示慢性阻塞性肺病患者脑白质病变体积显著增加，这是脑内小血管疾病的另一标志物，并且已知与深部或小脑天幕下区域的微出血相关。”尽管慢性阻塞性肺病患者中微出血发生率增高与吸烟状态无关，但研究者发现，在吸烟者中，脑微出血的患病率显著增高。既往研究显示，慢性阻塞性肺病患者动脉粥样硬化性大血管病变患病率增高，在这项分析中也考虑了这一因素。 研究者认为，鉴于脑微出血可能造成认知和功能障碍，该研

30、究结果有助于识别易感患者人群，并提示有必要开展更多关于预防策略的研究。COPD或可增加脑微出血风险根据在线发表于7月19日的美国呼吸与重症医学杂志上一项以人群为基础的前瞻性队列研究的结果，慢性阻塞性肺疾病(COPD)与脑微出血(脑内小血管疾病的一种标志物)风险增高相关，而与年龄、性别、吸烟和胆固醇水平等因素无关。比利时Ghent大学医院的Lies Lahousse博士及其同事说，“已知抑郁症、姿势不稳、认知和功能障碍是脑小血管病的后果，同时也是COPD患者中常见的肺外表现。但尚不清楚COPD是否与脑内小血管疾病的发生相关。”研究概述：该研究纳入了参加鹿特丹扫描研究的165例COPD患者和645

31、例非COPD患者。鹿特丹扫描研究是一项以人群为基础的队列研究，使用MRI评估年龄相关的脑变化。研究结果发现，与肺功能正常者相比，COPD患者脑微出血发病率明显增高。即使在校正年龄、性别、吸烟、动脉粥样硬化性大血管病变、抗栓药物使用、总胆固醇、甘油三酯和血清肌酐之后，COPD患者的脑微出血患病率仍显著高于肺功能正常患者比值比(OR)，1.7；95%置信区间(CI)：1.152.47；P=0.007)。COPD患者深部或幕下微出血的患病率也增加2倍以上(OR，3.3；95%CI：1.975.53；P0.001)。对基线时无微出血的患者进行的纵向分析显示，在中位数为3.42年的随访时间内，COPD可

32、独立预测深部或幕下微出血风险增加7倍(OR，7.1；95%CI：2.124.5；P=0.002)。Lahousse博士说，“我们的结果与之前的两项横断面研究一致，均显示COPD患者脑白质病变体积显著增加，这是脑内小血管疾病的另一标志物，并且已知与深部或幕下区域的微出血相关。”尽管COPD患者中微出血发生率增高与吸烟无关，但研究者发现，在吸烟者中，脑微出血的患病率显著增高。既往研究显示，COPD患者动脉粥样硬化性大血管病变患病率增高，在这项分析中也考虑了这一因素。研究者认为，鉴于脑微出血可能造成认知和功能障碍，该研究结果有助于识别易感患者人群，并提示有必要开展更多关于预防策略的研究。编译自：COPD may boost risk of cerebral microbleeds.internalmedicinenews.19/07/136 / 6