新药的合理设计思路分享

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1、真诚为您提供优质参考资料，若有不当之处，请指正。新药的合理设计思路摘要：有目的的研究一个新药，首先要确定其治疗用途，药物在体内可能作用的靶点和判定药物活性的药理模型，在这些基础上进行药物化学的研究工作。关键：新药设计 靶点 受体 酶 离子通道 核酸 先导化合物 定量构效关系半个世纪之前人们对在细胞水平和分子水平的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多事基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物理的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。现代新药设计大致可分为基于疾病发生机制的药物设

2、计和基于药物作用靶点机构的药物设计。能够与药物疯子结合并产生药理效应的生物大分子现统称为药物作用的生物靶点。这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。其受体，尤其是G蛋白偶联受体靶点占绝大多数。就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%;以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用的药物约占6%;以核酸为作用的药物约占3%；其余17%药物的作用靶点尚不清楚。一、以受体为靶点药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择和特异性。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效，而特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，即

3、要求药物仅与疾病治疗相关联的受体和受体亚型产生结合。例如，治疗高血压的血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂、丁丙诺啡、布托啡诺，受体激动剂的芬他尼，抗过敏性哮喘的白三烯LT受体拮抗剂普仑司特和扎鲁司特，以及康胃溃疡的组胺和H2受体抗结剂西咪替丁和雷尼替丁等。近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，为新药的设计和研究提供了更准确的靶点。孤儿受体是近几年来提出的一种新概念，它是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性。孤儿受体的发现为新药开发提供了更多的有效手段。二、以酶为靶点由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶

4、点。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物应该对靶酶有高度亲和力和特异性。如果仅和靶酶反应而不与其他部位作用，则药物剂量课降低，酶性可减小。近年来，酶抑制剂研究比较活跃，例如降脂药物的潜在作用靶点酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂的研究。高脂血症动脉高粘样硬化（AC），阿尔茨海默病（AD）及相关心脑血管疾病严重危及人类生命，血脂异常是发病的一个重要危险因素。因此，从新的药物作用靶点出发，研究新型的药物加强他汀类药物作用，减少冠心病时事件死亡率仍然很有必要。ACAT是一种内质网膜整 合蛋白，主要存在于任何哺乳动物的小肠、肝脏、肾上腺、动

5、脉血管壁，在生物体内胆固醇脂的生成以及胆固醇脂蓄积引起动脉硬化部位的巨噬细胞和平滑肌细胞的泡沫化过程都和ACAT有关。因此，ACAT被认为是研究降低胆固醇，防治AS和AD药物的一个潜在靶酶，成为当前研究热点之一。另外，抗癌药物新型组蛋白乙酰酶抑制剂正在寻找过程中。恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病，据美国国立卫生研究院2007面的数据显示，心血管疾病、恶性肿瘤和脑血管疾病是导致人类死亡的前三位致命性疾病。传统的细胞毒抗癌药物因为缺乏作用靶标的选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对骨髓、消化道、肝、肾等某些正常组织和细胞带来损害，产生较为严重的毒副反应，极大地制约了临床效果的发挥。随着分子医学和

6、分子生物学的发展，抗癌药物的研究已从传统的非特异性的细 胞毒药物向作用于多信号传导分子、多环节的选择靶向抗癌药物发展。三、以离子通道为靶点带电荷的离子通道出入细胞，不断运动，传输信息，构成了生命过程中的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效XXX。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。如生物碱葵芦碱和动物毒素海葵毒素等都能引起Na+通道开启，而结构中具有胍基正离子的河豚毒素则阻断Na+通道。1,4二氢吡啶类Ca2+拮抗剂的研究非常活跃，其代表物硝苯地平、尼莫地平、阿罗地平、非洛地平等主要用于心血管疾病，如高血压、心律失常、心绞痛等的治疗

7、。这些药物主要通过一直细胞外Ca2+跨膜内流而产生效应，药理壮阔用各有特点。作用于K+通道的药物主要为A+ATP酶的激活剂和拮抗剂。治疗型糖尿病的磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列苯脲、吡磺环己脲为K+通道的拮抗剂；而色吗凯伦、尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗。类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂。四、以核酸为靶点人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无线增值所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术抑制癌细胞的增殖。反义技术是指用于人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。以已知的抗肿瘤

8、药物为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌药物也正在展开。现已知道，诺霉素和阿霉素等抗癌药是以嵌入的方式与DNA分子相互作用，分子的体积不能太大，以直径为120nm的球体最佳。以此为依据设计的新化合物将有利于化合物插入DNA分子中，破坏DNA双螺旋结构，干扰其基因表达过程，达到抗肿瘤的目的。新药的药物化学的研究通常分为两个阶段，意识发现先导化合物，二是对先导化合物进行结构优化。一、先到化合物的发现先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小，选在性不高，或药化学动力性质不好，不能作为新药开发；但可以在该化合物的结构的基础上，进行一系列的结

9、构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。(一)从天然资源得到先导化合物 从中药青蒿中分离出的抗虐有效成分青蒿素为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氧喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗虐效果很好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯。（二）以现有的药物作为先导物1、 收药物副作用发现先导化合物2、 通道药物代谢研究得到先导物3、 以现有突破性药物作先导“metoo”药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物的相当。（三）用活性内源性物质作先导化合物 根据对生理病理的了解来研究新药，被称作合理药物设计。通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物。（四）利用组合化学和

10、高质量筛选得到先导化合物 组合化学也被称为非合理药物设计，是采用构建大量不同结构的化合物库，并不进行混合物的分离，通过高通量筛选，发现其组分具有生物活性后再进行分离，并确定其活性化合物的结构。二、先导化合物的优化方法一、采用生物电子等排列 外层电子数相等的原子、离子或基因，被称作电子等排体。凡具有相似的物理和化学性质，有能产生相似的生物活性的相同价键的基因都称为“生物电子等排体”。二、前药设计 前药设计的目的：增加药物的代谢稳定性；干扰转运特点，是药物定向靶细胞，提高作用选择性；消除药物的副作用或毒性以及不适气味；改变溶解度以适应型剂的需要。三、软药设计 药物在完成治疗作用后；按预先规定的代谢

11、途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为“软药“。四、定量构效关系研究 定量构效关系的研究是先导化合物优化常用的一个方法。一般的构效关系的研究是根据同类药物的结构变化，讨论其活性变化的有无货趋势，而定量构效关系是用数学函数式来表示同类药物结构变化后活性的改变。同类药物是指具有相同基本结构并有同一药理作用类型的药物。同于先导物的优化则是指同一个先导物用不同的电子等排体进行替换得到的一系列同类物。定量构效关系是一种借助分子理化或结构参数，以数学和统计手段定量研究小分子化合物与生物大分子相互作用，应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子合理设计的方法。定量

12、构效关系曾在合理药物设计中居于主导地位，20世纪90年代以来，随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于受体结构的药物设计越来越多地受到重视，但定量构效关系在药物研究中仍然发挥着非常重要的作用。例如b剂的代表药a开发便有定量构效关系的功劳，目前对b的研究中，作为药物设计辅助工具使用较多的仍是定量构效关系的方法。以a为参照，目前b的结构修饰研究最多的是吗啉基的修饰，其次是乙酰胺基甲基的修饰，这两个结构单元的修饰主要是利用二者的生物电子等排以及其他一些能够改善化合物药代动力学性质的基因对其进行替换；此外，对b的生物电子等排替换比如123等基因替换换455也是一个有潜力的研究方向。参考文献： 1中图分类号：R972.6 文献标志码：A 文章编号：1001-2494C2010712-0966-04 2中图分类号：R916 文献标志码：A 文章编号：0513-2494C2010706-0735-07 3中图分类号：R91402 文献标志码：A 文章编码：1001-2494C2010713-0961-05 4 / 4