生物制药进展-论述-复习分享

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1、真诚为您提供优质参考资料，若有不当之处，请指正。论述主题1、Presentation2、肿瘤免疫治疗一、概述人体的免疫状况与肿瘤的发生、发展、转移及复发有着密切的关系。通常情况下肿瘤与机体防御之间处于动态平衡，这种动态平衡的失调可导致肿瘤的增殖与播散。免疫系统可以消灭外来的各种有害微生物侵袭，亦时刻监视着我们体内有害细胞的生成，一旦发现异常的有害细胞（肿瘤细胞）立即进行消灭、清除。通过人为的方法来恢复、增强人体免疫功能，从而抑制或消除肿瘤生长的治疗方法，称为肿瘤的免疫治疗。在现代分子生物学和基因工程技术飞速发展的推动下，免疫治疗日益受到重视，显示出良好的效果及应用前景，成为世界公认肿瘤治疗的第

2、四模式。二、肿瘤发病机理肿瘤的发病机理目前尚不十分清楚。一般认为：人体内存在两类基因，一是抑癌基因，一是促癌基因。通常二者处于平衡状态，在外界不良因素不断作用下（化学致癌因素、物理致癌因素、病毒致癌因素等），二者平衡发生紊乱，出现异常细胞并不断增殖而导致肿瘤的发生。三、肿瘤发生与免疫的关系我们每个人均不同程度受到外界不良因素的刺激，肿瘤发生与我们每个人自身免疫能力有着密切关系，免疫功能低下者易得肿瘤，这就是我们临床上常见肿瘤在老年人和儿童高发的原因。还有一种情况是免疫力正常的人亦能得肿瘤，如年轻体壮的人亦得肿瘤，这主要是肿瘤细胞逃脱了我们的免疫监视。其原因有：（1）肿瘤细胞的免疫原性弱。（2）

3、肿瘤抗原被封闭。（3）肿瘤诱发免疫抑制：肿瘤产生免疫抑制细胞，肿瘤细胞分泌免疫抑制因子。（4）肿瘤细胞漏逸，生长迅速，超越了机体抗肿瘤免疫效应，使宿主不能有效清除。四、肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗分为：主动免疫、被动免疫、继承性免疫治疗。（1）被动免疫：指应用免疫调节剂增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。目前效果肯定的药物：干扰素、白介、胸腺肽、胸腺肽1等。其它如：香菇多糖、猪苓多糖、酵母多糖等。（2）主动免疫（ASI）：利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发以治疗肿瘤的方法。目前最常用的肿瘤疫苗

4、：根据制备方法不同可分为多肽疫苗、核酸疫苗、含蛋白疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、DC疫苗等。肿瘤疫苗与传统疫苗在概念上不同，它主要不是用于肿瘤的预防，而是通过疫苗接种来刺激机体对肿瘤的免疫应答来治疗肿瘤，对手术后清除微小转移灶和隐匿灶，预防肿瘤的转移和复发有较好的效果。（3）继承免疫治疗（AIT）：又称过继免疫治疗，是将活化具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。目前可供转输的细胞有LAK细胞，CTL细胞等。在各种肿瘤免疫治疗方法中，继承性免疫治疗因其具有以下优点而最受人们重视：1）免疫细胞在体外活化，增殖后可以恢复特异性抗肿瘤作用，肿瘤抗原特

5、异性耐受的免疫细胞可被逆转。2）由于生物工程技术的发展，使体外活化扩增大量抗肿瘤免疫细胞更为方便可行。3）免疫细胞在体外扩增可避免一些制剂体内大量应用带来严重的副作用。4）在体外扩增免疫细胞数量大于肿瘤疫苗在体内激活的效应细胞数，所以继承性免疫治疗是目前应用最广最有希望的肿瘤免疫疗法。=*淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）：用自体或异体淋巴细胞（主要是NK细胞）在体外经大剂量IL2培养后诱导产生的一类新型杀伤细胞。其杀伤肿瘤细胞不需要抗原致敏，具有广普的抗肿瘤活性，所以杀瘤谱更广，可杀伤NK细胞所不能杀伤的肿瘤细胞。对全身各部位肿瘤有较好疗效，对预防肿瘤的转移和复发有较好的效果。另外，在杀伤肿瘤

6、细胞的同时，可以显著改善患者的全身症状，恢复患者骨髓功能，可表现为患者面色红润，食欲增进，体力改善，症状减轻，精神状态好转。*肿瘤浸润性淋巴细胞（T I L细胞）：是肿瘤组织分离出的淋巴细胞，在体外经IL2培养产生。是自体肿瘤特异性杀伤细胞，其抗瘤作用比LAK细胞强，但因耗时费力、容易污染、不易培养扩增等而难以广泛应用。=*神奇的LAK细胞LAK细胞又称淋巴因子激活的杀伤细胞。它是用自体或异体外周血淋巴细胞在体外经大剂量IL2培养后诱导产生的一类新型的免疫细胞。它除有强大抗肿瘤作用外，还有强大的非特异性的细胞毒作用，如抗炎、抗细菌、抗病毒等作用。还有较强恢复骨髓功能，改善患者体力、精神状态。由

7、于LAK细胞在体外培养及在体内都必须有IL2的激活才能发挥其治疗作用，所以亦叫IL2/LAK细胞疗法。亦是近十多年来科学界发现并为之惊喜的有别于以前的主动免疫、被动免疫的第三种免疫治疗方法，继承性免疫或叫过继性免疫治疗。其定义：指给患者转输免疫细胞或其产物（包括转移因子，免疫RNA等），以转递并发挥其免疫效应，达到治疗肿瘤和其他疾病（如免疫性疾病、感染等）的目的。临床应用：一、抗肿瘤：是最有前途的肿瘤免疫治疗方法之一，其抗瘤谱广，无须抗原刺激，抗瘤作用强，能消灭耐NK细胞的瘤细胞，对全身各部位肿瘤有较好疗效，对肾癌、黑色素细胞瘤、血液系统恶性肿瘤、结直肠癌、膀胱癌、肝癌等及癌性胸腹水疗效更好，

8、对预防肿瘤的转移和复发也有较好的效果。二、风湿性疾病：由于其具有免疫调节及抗炎作用，对系统性红斑狼疮、风湿及类风湿性关节炎，强直性脊柱炎等有较好治疗作用，与其他抗风湿治疗结合，可加快症状改善，缩短疗程，提高疗效。三、抗感染：对慢支、支气管哮喘，支扩合并肺部感染，年老体弱合并感染及其他原因合并重症感染，耐药肺结核等均有很好的治疗效果。四、抗病毒：对乙型肝炎、丙肝等抗病毒疗效较目前干扰素、拉米夫定等药物好，对乳头状瘤及软下疳等性病的治疗效果几乎可达100%。五、其他疾病：难治性肾病、糖尿病胰岛素抵抗等疾病均有较好的治疗效果。由于LAK细胞需在严格的无菌室培养，需特殊培养液，需从外周血中分离出淋巴细

9、胞并经过洗涤等环节，需有完善的硬件设施及先进的生物技术，再加之费用较高，限制了其在临床上应用，虽然LAK细胞疗法效果好，但临床应用并不普及。3、世界上著名的生物制药公司及核心产品全球十大生物技术公司 全球生物技术公司的领头羊-安进公司（Amgen）诺和诺德公司（Novo Nordisk）基因技术公司（Genentech）Serono公司 Biogen公司 Chiron公司 Genzyme公司 Immunex公司MedImmune公司CSL公司 *注：安进与Immunex公司合并（1）安进，Amgen1980年创建；公司使命：利用细胞学和分子生物学的技术，研究开发高效、低副作用的疾病治疗药物。1

10、989年6月重组人红细胞生成素（EPO）1991年2月重组粒细胞集落刺激因子1992年首次跻身财富500强2000年财富500强排名第455位。全球医药50强中排在21位。*目前涉足领域有：1）人类基因组领域：osteoprotogerin；2）肿瘤生物学领域；3）神经科学:BDNF、leptin*产品列表药物名称 有效成分 合作公司 适应疾病 Aranesp 促红细胞生成素,新的红血球生成刺激蛋白，三星期服药一次 无 各种贫血 Kineret 重组白介素-1受体拮抗剂 无 类风湿性关节炎 Epogen 促红细胞生成素 无 血液系统疾病 Infergen 干扰素-1 无 免疫系统,感染性疾病,

11、肝脏及胆囊 Neupogen 粒细胞集落刺激因子 无 血液系统疾病 *新药列表药 物 名 称 有效成分 开发公司 合作公司 适应疾病 临床阶段 Abarelix-Depot-F 黄体荷尔蒙释放激素 (LHRH) Praecis Pharmaceuticals AmgenSanofi-Synthelabo SA - France 女性健康 2/3 Stemgen Ancestim,干细胞因子,与Neupogen一起给药 Amgen 无 乳腺癌 NDA/BLA 癌症 移植排斥 StemgenAncestim,Amgen无 贫血 1/2 淋巴瘤 多发性骨髓瘤 Abarelix-Depot-M (PP

12、I-149)促黄体素释放激素（LHRH）拮抗剂 Praecis Pharmaceuticals Sanofi-Synthelabo SA - FranceAmgen 癌症大类 NDA/BLA药 物 名 称 有效成分 合作公司 适应疾病 临床阶段 CalCimimetiCS 口服小分子化合物，与钙受体结合，减少甲状旁腺激素的分泌 NPSPharmaceuticals 原发性和继发性甲状旁腺功能亢进症 2/3 Kera (KGF) 重组上皮组织生长因子 -治疗癌症放化疗患者重度和长期口腔粘膜炎 II期 sTNF-RI重组可溶性肿瘤坏死因子受体-1 - 治疗中度到重度的类风湿性关节炎；2 BDNF

13、一种脑源性的神经营养因子 肌萎缩侧索硬化 2Leptin 脂肪贮存组织与下丘脑之间的信号传导蛋白-治疗肥胖症和2型糖尿病2NeuroimmunophilinS 口服有效的小分子神经营养剂 帕金森综合征 2Osteoprotegerin(OPC) 一种可抑制骨丢失的蛋白质 - 预防骨质疏松和抑制肿瘤扩散到骨组织引起的骨再吸收 1（2）基因泰克，基因技术公司（Genentech） 1976年成立年销售额达12.8亿美元（2000年）2000年在全球医药50强中排在37位目前罗氏公司已控股基因技术公司公司的目标是利用人类遗传信息，研究开发、生产和销售目前难以治疗的重要疾病的治疗药物。*研究领域主要集

14、中在肿瘤、心血管系统疾病和内分泌疾病。14种生物技术药物获得批准，公司自己生产并销售其中的9种产品。*基因技术公司上市产品*基因技术公司新药（3）健赞，Genzyme公司成立于1981年，总部位于美国麻萨诸塞州的剑桥，致力于为医疗领域提供创新产品与服务。三家子公司Genzyme Biosurgery 、Genzyme General 、Genzyme Molecular Oncology和一个参股公司Genzyme Transgenics Corporation。2000年公司年总收入为9.03亿美元，经营亏损4076万美元。（4）瑞士雪兰诺，Serono SA（Serono）1906年成立于

15、意大利罗马，总部设在瑞士日内瓦。2000年公司的销售额为11.47亿美元。以公司年收入进行排名，Serono公司排名第四。2000年在全球医药50强中排在41位。*主要集中在以下三个疾病治疗领域：生殖健康；多发性硬化症；生长和代谢疾病。*主要的治疗用蛋白质药物有：干扰素-；生长激素；人绒毛膜促性腺激素等。*Serono产品列表*Serono新药列表（5）生物基因公司，Biogen Idec,Inc（Biogen）1978年成立于瑞士日内瓦，总部设于法国巴黎。2000年公司的总收入为9.26亿美元，总销售额为7.61亿美元，净收益3.34亿美元。2000年在全球医药50强中的排在第45位。*研究

16、领域集中：多发性硬化症、炎症、呼吸道和肾脏疾病以及某些病毒感染和肿瘤疾病。干扰素-1b AVONEX、干扰素-2b Intron、乙肝疫苗( ENGERIX-B/RECOMBIVAX）、凝血酶抑制剂（bivalirudin,ANGIOMAX）*公司上市产品只有干扰素-1b AVONEX。*Biogen新药列表（6）凯龙，Chiron1981年创立，总部位于美国加利福尼亚。2000年公司的总收入达9.72亿美元，产品销售额为6.27亿美元。2000年在全球医药50强中排行第48位。*产品主要分布在疫苗（30多种）、血液检测试剂和生物药物三个医药市场。（8）Novo Nordisk*前身：诺和（N

17、ovo）公司和诺德（Nordisk），1989年合并成为诺和诺德公司；主要业务范围是研究和生产生物药物和工业用酶制剂；总部设在丹麦首都哥本哈根，1993年进入中国；2000年11月14日制药产业和工业酶制剂分离，诺和诺德公司集中在制药行业领域里发展；2000年公司在全球的药品销售额为24.79亿美元，在全球医药50强中排在27位。*四个治疗领域：糖尿病；凝血障碍领域；人生长激素；激素替代疗法。*诺和诺德开发领域1）糖尿病领域：速效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、混合胰岛素、长效胰岛素、各种给药系统、口服降糖药（repaglinide瑞格列奈）2）凝血障碍领域：重组凝血因子a3）生长激素：人垂体

18、中提取、基因工程4）激素替代疗法：activelle、kliogest、trisequens、estroleme、vagifem*Chiron主要产品*Chiron主要新药（7）医疗免疫公司，MedImmune,Inc.(MEDI)（MedImmune公司）1988年成立于美国马里兰州的Gaithersburg*开发生产抗感染药物、抗肿瘤药物和免疫调节药物2000年公司的总收入5.405亿美元，销售额为4.958亿美元，净收入1.472亿美元。*目前有5个产品上市：1）Synagis人源性单克隆抗体2）CytoGam细胞巨化病毒免疫球蛋白IV3）Ethyol静脉用有机的细胞硫代磷酸盐制剂4）N

19、eutrixin脂溶性,静脉给药的氨甲蝶呤类似物5）RespiGam呼吸道合胞病毒免疫球蛋白*MedImmune公司新药列表（9）Immunex公司创建于1981年，位于美国华盛顿，从事肿瘤和自身免疫疾病治疗药物研究开发、生产和销售。1995年被美国家用公司收购。收入8.6亿美元。2000年公司入选财富杂志“美国100家最佳工作公司”。*已上市的产品：ENBREL (etanercept)；LEUKINE (sargramostim，粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子)；NOVANTRONE (mitoxantrone for injection concentrate阿霉素和IDARUBICIN的类

20、似化合物)*Immunex新药列表（10）CSL公司成立于1916年，其前身是联邦血清试验室；总部位于澳大利亚。2000年收入：5.043亿美元*经营的范围可分为四大块：1）药物领域；2）血液制品；3）兽药；4）科学实验试剂阿帕莱拉公司，Applera Corporation吉利德公司，Gilead Science,IncCephalon4、嵌合抗原受体修饰T细胞免疫疗法（CART）5、DNA疫苗一、基因疫苗DNA疫苗是在基因治疗技术的基础上发展而来的。DNA疫苗即将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的质粒上，然后将质粒直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，诱导机体产生免疫

21、应答。抗原基因在一定时限内的持续表达，不断刺激机体免疫系统，使之达到防病的目的。DNA疫苗不同于传统的疫苗，DNA疫苗旨在将病原微生物的某种专门组分的裸露DNA编码直接注入机体内。二、基因疫苗的机理激活免疫系统的详细机制尚不十分清楚。一般认为，含病原体抗原基因的核酸疫苗被导入宿主骨骼肌细胞或皮肤细胞后，可在细胞内表达病原体的蛋白质抗原，经加工后形成的多肽抗原可与宿主细胞MHC类和类分子结合，并被提呈给宿主的免疫识别系统,从而可引起特异性体液和细胞免疫应答。三、基因疫苗与传统疫苗相比的优点基因疫苗相比传统疫苗，具有显著的优势：（1）制备简单，容易大量生产，成本低；（2）非常稳定，易于贮存和运输，

22、使用方便；（3）质粒DNA无免疫原性，不会像重组疫苗那样诱发针对载体的自身免疫反应；（4）在宿主体内的存在时间长，持续表达产生抗原蛋白，不断刺激机体免疫系统产生长程免疫，免疫效果可靠；（5）用核心蛋白保守DNA序列制备的基因疫苗对病原体的各变异亚型都可产生免疫应答，从而避免了因病原体变异而造成的免疫逃避问题；（6）一个质粒载体可克隆多个抗原基因组成多价苗，故一种基因疫苗可预防多种疾病；（7）DNA可以干粉形式保存数年，且仍保持起活性。四、影响因素虽然DNA疫苗研究已经取得长足的进展，但多数DNA疫苗，尤其是针对大型动物和灵长类动物的DNA疫苗的免疫效果仍不理想，普遍存在免疫原性低、诱发的抗体滴

23、度低以及不能完全清除病毒感染的问题，妨碍了其进一步的临床应用。因此，探索提高DNA疫苗有效性的策略和方法是目前DNA疫苗研制的重要环节。已有的研究表明，多种因素影响DNA疫苗的免疫效果，如目的基因的选择、质粒载体的选择、免疫佐剂的选择等，其中免疫途径的选择是一个重要方面。五、基因疫苗的转运途径DNA疫苗存在多种不同的免疫途径，不同免疫途径和免疫方式可对抗原DNA的吸收、表达和递呈产生影响，从而诱导出不同强度的免疫反应，其诱导的免疫应答机制也各不相同。现有资料表明，不同DNA疫苗最佳的接种方式不同。因此，需根据客观情况进行优化选择。（1）电穿孔方法：近年来的研究结果显示，电穿孔能作为一种有效的转

24、运方式来提高 DNA 疫苗的免疫原性。电穿孔是利用电脉冲瞬时电击细胞的质膜提高质膜通透性，以促进大分子或亲水性分子进入细胞的方法，常用于外源基因的导入。作为一种新型的DNA 疫苗转运方式，能促进宿主细胞对 DNA 疫苗的吸收，并产生低水平的炎症反应促进抗原提呈细胞在注射点聚集。（2）基因枪方法：基因枪法又称粒子轰击、高速粒子喷射技术或基因枪轰击技术，通过动力系统将带有基因的金属颗粒（金粒或钨粒），将 DNA 吸附在表面，以一定的速度射进靶细胞，实现稳定转化的目的。小颗粒穿透力强，不需对靶细胞进行修饰。基因枪具有应用面广、方法简单、对治疗基因的大小要求不严格、转化时间短、瞬时表达持续时间长、一次

25、处理多个细胞、安全性高等优点。用比普通的注射法低 23 个数量级的 DNA 即可产生较高的保护作用，但转化效率相对较低，是目前广泛应用且十分高效的免疫方法。（3）直接注射：所谓直接注射法就是将重组质粒 DNA 直接注射到动物或人体的不同部位，这种方法需要大量重组质粒 DNA，但操作简单，不需复杂设备，是临床和实验中的一种常用方法。根据注射部位不同，可以分为皮下注射、肌肉注射以及淋巴注射。（4）黏膜途径：黏膜免疫系统是由分布在呼吸道、消化道、泌尿生殖道以及外分泌腺等黏膜组织内的淋巴组织和免疫活性细胞共同形成的一个完整的免疫应答网络。与非黏膜免疫相比，黏膜免疫除可引起机体产生全身免疫应答外，还可诱

26、导黏膜免疫应答，从而有效提高机体的免疫保护力。常用的黏膜免疫途径包括鼻滴、鼻吸、鼻内喷雾、消化道给药、阴道给药、口服、口腔内喷雾等。黏膜免疫方法还具有安全、简便、无创伤等优点。（5）纳米技术辅助运输：纳米技术的运用能为药物运输，包括基因疫苗的运输带来很多改进。现在研究较成熟的主要有脂质体、壳聚糖纳米粒、金颗粒等。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。用脂质体包裹 DNA 疫苗可通过非注射方式将 DNA 疫苗转运到动物或人体内。脂质体与其他运载体相比具有靶向性和淋巴定向性、缓释作用、提高主药稳定性等优点。因此，当用脂质体包裹 DNA 疫苗运输到体内时，可延长疫苗作用时间。脂质

27、体的给药途径主要是静脉注射、肌内和皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药和鼻腔给药等。六、基因疫苗领域的研究进展关于基因免疫的研究在世界范围内广泛展开，所涉及的范围包括人和动物的各种细菌性疾病、病毒性疾病、寄生虫病及肿瘤性疾病。目前，在医学上针对结核杆菌、艾滋病病毒、流感病毒等的基因疫苗已进入临床阶段；而针对乙型，丙型，戊型肝炎病毒、狂犬病病毒牛疱疹病毒、人乳头瘤病毒感染及相关癌症、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等的核酸疫苗也正处于研究和开发之中。七、基因疫苗存在的一些问题（1）安全性问题：质粒DNA一般不会整合到宿主细胞的基因组上，目前也未发现插入突变的证据，但不能完全排除少数质粒DNA插

28、入到染色体上引起突变的可能性，一旦整合到基因组中就可能使细胞癌基因激活或抑癌基因失活；（2）保护效率问题：目前为止，基因疫苗的免疫效率很难达到百分之百的免疫保护，且存在明显的种属个体差异，这可能与不同动物细胞需要不同启动子、抗原基因、给药方法途径、给药量有关；（3）免疫耐受问题：基因疫苗体内持续表达产生抗原蛋白，可能打破机体本身的免疫平衡，引发免疫耐受。八、展望基因疫苗是 20 世纪 90 年代发展起来的一项新的生物技术，作为一种新型疫苗，已成为疫苗研究领域的热点之一，具有广泛应用前景。目前美国FDA 已批准艾滋病、流感、结核、乙肝等 10 余种基因疫苗进行临床试验，其中有的已进入临床 II、

29、III期试验阶段，有望在不久的将来安全地应用于人类疫病的防治，但有关基因疫苗在理论上的安全性问题，还需通过长时间的实验加以克服，并不断进行优化，进一步提高其免疫效力，这也是今后基因疫苗研究的主要方向。基因疫苗由于其具有的独特优势，作为疫苗发展史上的一个里程碑，如果能够克服现在存在的一些问题，将可作为感染性疾病的预防，也可作为肿瘤、自身免疫性疾病等的治疗工具，为人类的健康和幸福提供可靠的保障。6、新药研发新药开发的一般程序发现新药的途径（1）定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标；设计、合成一定结构的化合物进行筛选。（2）广泛筛选：有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛选，以供进一步研

30、究，如化学药物所用的高通量筛选、生物菌株等的广泛筛选等。（3）一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即筛选系统，对每样品进行系统筛选。（4）药效关系研究：化学结构相似或立体结构相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。（5）新方法、新技术：评价生物活性的新方法、新技术，对于发现新的活性物质致关重要；如对高通量筛选的反思、对现有评价思路的反思和发展（药效、药代效果甚至制剂方法等的综合考量）。（6）偶然发现：建立在大量的研发工作和细心全面的总结的基础上。新药研发的六个主要步骤（1）研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或现

31、有临床的经验启发等等确立研发靶标及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案。（2）临床前研究1）化学或生物实体的工艺研发及产品制备：开发出符合新药申报要求的化合物实体制备工艺研发，并按照该工艺制备足够量的化合物实体（药物）用以临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备等等，每一步必须进行质量控制和验证。2）生物学特性研发及方案确立药理学：、与治疗作用有关的主要药效学研究 、一般药理学研究 、毒理学研究：急性毒性试验；大鼠长期毒性试验；犬长期毒性试验；皮肤刺激性试验；皮肤过敏试验；致突变试验；生殖毒性试验；致癌试验 、药物依赖性试验：身体依赖性试验：自然戒断试验；替代试验；催促试验；诱导试验精神

32、依赖性试验药代动力学：、ADME（吸收：absorption、分布：distribution、代谢：metabolism及排泄excretion）、方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。、目的：药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学药物从体内消除的比例及消除的速率和途径毒理学3）处方研究：物化性质：溶解度；分配系数；溶解速率；物理形态；稳定性最初的处方设计：I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。（3）研究新药申请（IND，即申请临床试验）（4）临床试验+临床前研究（继续）补充（5）新药申请（NDA）（6）上市及监测：1）IV期临床研究和上市后监测：理解药物的作用机理和范围研究药物可能的新的治疗作用说明需要补充的剂量规格2）上市后的药物副作用报告3）年度报告14 / 14