CRRT在全身感染MODS和SIRS治疗中的应用

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1、Clinical presentationCRRT在 全 身 感 染 ， MODS和 SIRS治 疗 中 的 应 用 Renal therapiesCreated by Sam Qiun近年来发现 CRRT可以去除血浆中的炎症介质 取得良好的临床效果血流动力学趋于稳定血管活性药物减量或停用 因而提出了一些值得探讨的课题Created by Sam Qiu由全身感染诱发的MODS是内、外各科危重病患者的重要死亡原因。n估计美国每年死于全身感染者约100,000人。n19821999 北京协和医院 ICU收治 3760名危重病患者，其中MODS 800余名 由严重感染诱发者占60%。全身感染（se

2、psis)Created by Sam QiuSepsis 概念的演变概念的演变nSepsis 一词起源于古希腊。n当时认为组织分解有两种基本形式：PepsisSepsisCreated by Sam QiunPepsis:以食物消化或发酵酿酒为例对维持生命和健康有利nSepsis:指凋谢与腐败腐败导致疾病和死亡Created by Sam Qiun腐败被认为由微生物微生物引起n过去文献中septicemia（败血症）源于sepsis指“微生物存在于血液中”n按传统习惯，sepsis指“弥散性感染”（disseminated infection)Created by Sam Qiu1980年

3、Fry提出：n阴性杆菌感染是引起MOF的最常见原因n细菌及内毒素细菌及内毒素是直接损伤因素n细菌是MOF发生与发展的核心问题Created by Sam Qiun但是，临床死于MOF与全身感染的菌血症患者，30%未能发现感染灶n北京协和医院ICU资料表明：54名MOF患者中，15名多次血培养阴性 剖腹探查或尸体解剖未发现感染灶， 15名患者全部死亡Created by Sam Qiun非菌血症性临床全身感染（nonbacteremic clinical sepsis)JL.Meakins 1980n胃肠道：MOF的启动机（“motor”)JL. Meakins 1986n肠源性感染状态（Gut

4、-origin septic state)JR.Border 1987Created by Sam Qiu局部感染灶激活炎症细胞内皮细胞释放炎症介质释放细菌产物单核/巨噬细胞多形核白细胞Created by Sam QiuMicrobesMicrobialproductsResponsivecellsMediatorsEffectGram NegativeBacteriaGrampositive BacteriaFungiCoagulation cascade(factor XII, tissue factor)+complement cascade(C5a)+Inflammation(TNF

5、,IL-1,IL-8,MCP-1)+Vessel injury(PLA2,NO)+SEPSIStissue damage and organ failurehypotension and shockPMNMACROPHAGEENDOTHELIAL CELLCreated by Sam QiuLPSLBPBP1Gram negative bacteriaCD14LPSUnidentified LPS receptorMacrophageCytokinegenesHDLSignal transductionCreated by Sam Qiu全身炎症反应 细胞因子瀑布反应（TNF、IL-1、IL-

6、8) 补体瀑布反应（C5a) 凝血瀑布反应（TF、FVIIa) 内皮细胞活化和损伤反应（NO、TM) PMN、单核/巨噬细胞募集与活化反应组织与器官损伤Created by Sam QiuGoris 1985 全身感染与MOF可能由全身炎症反应全身炎症反应（systemic inflammatory response) 引起 细菌及其产物 激活炎症细胞 释放炎症介质 介质介质的作用比内毒素更为复杂Created by Sam Qiun产生一种设想应用外源性物质对抗过度生成的炎症介质阻断全身炎症反应的持续和强化n兴起一股热潮探索抗炎介质治疗Created by Sam Qiu High-dose

7、 steroids2 phase III trialsNo overall benefit; subgroup withARF worsened by treatmentHA-1A(anti-lipid A Mab)2 phase III trials, small trialNo overall benefit; favorable trendin meningococcemiaE5(anti-lipid A Mab)3 phase III trialsNo overall benefit; improved organdysfunction in some subgroupsInterke

8、ukin 1-receptorantagonist2 phase trialsNo overall benefitPlatelet activating factorinhibitors1 phase II, 1 phase III trialNo overall benefit; favorable trendwith gram negative sepsisBradykinin antagonistsPhase II, phase III trialsNo overall benefit; favorable trendwith gram negativeImmunoglobulinsAn

9、ti -TNF MabTNF receptor:immunoglobulin constructsL-N-Mono Methyl arginineIbuprofenI phase III trial3 phase III trials2phase trials, 1 phase III1 phase III trial2 phase II, 1 phase IIINo overall benefit; some evidenceof improvement in subgroups ofshock PtsPhase II-p75 worsened outcomeNo benefitReduct

10、ion in fever, tachycardia,oxygen consumption, no survivalbenefit抗炎症介质临床试验Created by Sam Qiu20世纪 90年代n28项跨国、多中心、随机对照的大宗抗炎症介质临床试验均未取得疗效n其中3项包括：非选择性NO合酶抑制剂可溶性TNF受体抗内毒素单克隆抗体因受试患者病死率增加被迫中途停止Created by Sam Qiu临床试验为什么失败？临床试验为什么失败？n临床试验中应用抗炎症介质策略以动物实验为依据 动物模型健康，营养良好 感染起病时间明确 治疗紧接感染发生 动物模型（i.v. LPS或CLP）过于简单化

11、Created by Sam Qiun全身感染（临床） 复杂的综合征、病因学多样化 合并症的存在 基础疾病 临床无明确指标区分不同的炎症反应SIRSCARSMARSCreated by Sam Qiu促炎症反应促炎症反应抗炎症反应抗炎症反应TNF ,IL-1 ,IFN ,LT IL-2,IL8,IL-12,IL-18,LTB4,GM-CSF,Chemokines,MIFIL-1ra, sTNFR, sIL-1RTGF ,IL-4,IL-6,IL-10IL-11,IL13,PGE2,G -CSFantioxidants,IFN / Created by Sam Qiu阶段阶段1：局部反应：局部反

12、应内环境稳定促炎症反应抗炎症反应Created by Sam Qiu阶段阶段2：炎症介质释放到循环：炎症介质释放到循环内环境保持稳定促炎症反应抗炎症反应Created by Sam Qiu阶段阶段3：SIRS促炎症介质过度形成和释放过度炎症反应促炎症反应抗炎症反应Created by Sam Qiu阶段阶段4：CARS抗炎症介质过度生成与释放免疫功能抑制促炎症反应抗炎症反应Created by Sam Qiu阶段阶段5：MARS促炎反应与抗炎症反应失衡过度炎症反应与免疫功能低下并存促炎症反应抗炎症反应Created by Sam QiuCRRT在严重感染中的应用意义在严重感染中的应用意义n鉴于

13、全身感染是一种复杂的、动态的炎症免疫反应过程n以单纯中和或阻断某些介质为目标的临床试验终于宣告失败n利用体外循环技术清除血液中的炎症介质可能有利于重建内环境稳定。这就为探索CRRT在严重全身感染中的应用提供了理论依据Created by Sam QiuCRRT效果：一般性推理效果：一般性推理1 . 炎症介质对于患者可以产生有害的作用2 . 在严重感染时，CRRT是可行的3 . 血液过滤可以去除血浆中的炎症介质（上述三点大致肯定）4 . 因此，血液滤过能够取得良好效果（这一点尚缺乏证据）Created by Sam QiuCRRT效果效果n是否由于去除已知的炎症介质？ “有害”介质（TNF三聚体

14、）难以通过滤过膜 去除抗炎症介质（IL-10）可能产生负面影响 去除血浆中的介质不能明显改变局部存在的大量介质，对组织的作用（TNF在肺泡内）SIRSSIRS与与MODSMODS是连续体是连续体nSIRS、全身感染及、全身感染及MODS是一动态连续是一动态连续体，启动扳机是感染或损伤，起点是体，启动扳机是感染或损伤，起点是SIRS ，SIRS贯穿于始终，终点是贯穿于始终，终点是MODSn全面认识全面认识SIRS和和MODS，才可能从本质，才可能从本质上认识上认识MODS，为，为MODS治疗探索新路子治疗探索新路子动物实验研究动物实验研究nFreeman CAVH治疗治疗SIRS试验模型，时间试

15、验模型，时间6h，未见生存率提高。，未见生存率提高。nGrootendorst CVVH治疗小肠缺血再灌注治疗小肠缺血再灌注SIRS猪模型，显著改善生存率。猪模型，显著改善生存率。nLee等等 四组动物接受致死剂量金葡菌注射后四组动物接受致死剂量金葡菌注射后即行即行HF，超滤率分别为，超滤率分别为 0%、5.5%、16.6%和和33.4%，存活率随超滤率上升而提高。，存活率随超滤率上升而提高。 Created by Sam QiuCRRT血清细胞因子浓度Time TNF-a(pg/ml) IL-1(pg/ml) IL-8(pg/ml) NO(umol/L) 0h1678+789795+1704

16、72+149111+43 1h1722+735786+153426+119104+42 2h1570+564754+162430+112115+43 3h1368+447768+154412+154105+46 6h1064+522#*735+183402+122108+42 9h1160+456748+156475+156101+4912h1188+616772+167462+161108+40 # p0.05, 6h vs 0h * p0.01, 6h vs 1h Jinling HospitalCreated by Sam QiuCRRT对炎症介质的影响对炎症介质的影响n清除细胞因子清除

17、细胞因子(TNF ,IL-1,IL-6,IL-8) n改善败血症和改善败血症和SIRS的预后的预后 n清除心肌抑制因子清除心肌抑制因子 n改善血液动力学状态改善血液动力学状态 n吸附吸附D因子因子, 阻止补体活化阻止补体活化Created by Sam QiuCRRT /ICBP 治治 疗疗 时时 机机 n何何 时时 开开 始始 ？ 是是 否否 越越 早早 越越 好好 ？ Created by Sam QiuCRRT /ICBP 治治 疗疗 方方 式式 的的 选选 择择 nHVHFn抗抗 凝技凝技 术术 n血血 滤滤 器器 的的 选选 择择 n治治 疗疗 时时 间间 n其其 他他 方方 式式

18、的的 结结 合合 ： CPFAn置置 换换 液液 的的 配配 方方 和和 温温 度度 Created by Sam Qiu当前存在问题当前存在问题n SIRS的诊断标准不一的诊断标准不一 n缺乏统一的疾病严重程度标准缺乏统一的疾病严重程度标准 n治疗方法难以完全统一治疗方法难以完全统一Created by Sam Qiu当今研究方向当今研究方向n建立监测建立监测SIRS或或CARS阶段的指标阶段的指标n评价评价MODS免疫功能状态：当务之急免疫功能状态：当务之急n评价评价CRRT： 对前炎症性细胞因子对前炎症性细胞因子,及其特异性拮抗物、及其特异性拮抗物、抗炎性细胞因子的清除抗炎性细胞因子的清除, 有无针对性有无针对性 对细胞因子调控网络有无作用对细胞因子调控网络有无作用 对细胞因子合成有无作用对细胞因子合成有无作用 对患者长期预后有无影响对患者长期预后有无影响