免疫抑制剂作用机制

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1、免疫抑制剂概述免疫抑制剂概述糖皮质激素糖皮质激素环磷酰胺环磷酰胺来氟米特来氟米特吗替麦考酚酸酯吗替麦考酚酸酯他克莫司和环孢素他克莫司和环孢素AOKT3和其他单抗和其他单抗环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤糖皮质激素糖皮质激素FK778 FTY720 CTLA-4-IgIL-2R糖皮质激素糖皮质激素CTLA-4-Fc融合蛋白融合蛋白紫外线紫外线环孢素环孢素AFK506糖皮质激素糖皮质激素雷帕霉素雷帕霉素硫唑嘌呤硫唑嘌呤甲氨喋呤甲氨喋呤咪唑立宾咪唑立宾霉酚酸酯霉酚酸酯布喹那布喹那环磷酰胺环磷酰胺X射线射线抗原活化抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗体抗体: TCRC

2、D3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1抗抗IL-2R细胞毒药物细胞毒药物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制剂免疫抑制剂抗体类药物抗体类药物T细细胞胞常见免疫抑制剂简要分类糖皮质激素糖皮质激素小分子药物小分子药物 免疫亲和素结合药物免疫亲和素结合药物 神经钙蛋白抑制剂神经钙蛋白抑制剂 环孢素亲免素结合药物：环孢素，环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247ISA247 FKBP12 FKBP12结合药物：结合药物：FK506FK506，缓释剂，缓释剂FK506FK506 雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司 核苷酸合成抑制剂核

3、苷酸合成抑制剂 嘌呤合成（嘌呤合成（IMPDHIMPDH）抑制剂：）抑制剂：MMFMMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾，肠衣霉酚酸，咪唑立宾 嘧啶合成（嘧啶合成（DHODHDHODH）抑制剂：来氟米特，）抑制剂：来氟米特，FK778FK778抗代谢药物：硫唑嘌呤抗代谢药物：硫唑嘌呤鞘氨醇鞘氨醇-1-1-磷酸受体拮抗剂：磷酸受体拮抗剂：FTY720FTY720蛋白质药物蛋白质药物 清除性抗体（针对清除性抗体（针对B B细胞、细胞、T T细胞或者两者兼清除）细胞或者两者兼清除） 多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白 鼠源性抗鼠源性抗CD-3CD-3抗体（莫罗单抗抗体（莫罗单抗C

4、D3CD3） 人源化抗人源化抗CD52CD52抗体（阿仑单抗）抗体（阿仑单抗） B B细胞耗竭性抗细胞耗竭性抗CD-20CD-20单克隆抗体单克隆抗体( (利妥昔单抗利妥昔单抗) ) 非清除性抗体和嵌合蛋白非清除性抗体和嵌合蛋白 人源化人源化/ /嵌合的单克隆抗嵌合的单克隆抗CD25CD25抗体（达珠单抗，巴利昔单抗）抗体（达珠单抗，巴利昔单抗） 自然粘合属性的嵌合蛋白：自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4CTLA-4Ig (LEA29Y) Ig (LEA29Y) 静脉注射丙种球蛋白静脉注射丙种球蛋白 1.免疫亲合素结合类免疫亲合素结合类 a) Calcineurin 抑制剂抑制剂: CsA,

5、 FK506 b) TOR抑制剂抑制剂: 雷帕霉素及类似药物雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂抑制细胞分裂/核酸代谢核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide3.Natural Substance a)糖皮质激素类糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇雷公藤内酯醇(Triptolide)1.抗体类（针对抗体类（针对B细胞、细胞、T细胞）细胞） a)多克隆抗淋巴细胞多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗鼠单抗:抗抗-CD3（OKT3）,抗抗-CD4（OKT4）

6、,抗抗LFA,抗抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）单抗（美罗华）,抗抗CD25单抗（巴利昔单抗）单抗（巴利昔单抗） d)人源化人源化: 抗抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体抗体 （阿仑单抗）（阿仑单抗）2.融合蛋白质融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类球蛋白类:CTLA(细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞相关抗原淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类毒素类: IL2 toxin 3.细胞因子及其受体细胞因子及其受体 IL10，IL4，TGF ，IFN- ，IFN- 受体受体 （Glucocor

7、ticoid）免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础；疗这些肾脏疾病的基础；1935年发现第一个糖皮质激素可的松，年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床；年应用于临床；糖皮质激素的种类较多，且不断增多；糖皮质激素的种类较多，且不断增多；抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广。抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广。Edward Calvin Kendall (1886-1972) Tadeus Reichstein (1897-1996) Phi

8、lip Showalter Hench (1896-1965）由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应，共同获得了由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应，共同获得了19501950年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称糖皮质激素化学结构特征是具有糖皮质激素化学结构特征是具有2121个碳原子的典型个碳原子的典型固醇结构，其代表是皮质醇。固醇结构，其代表是皮质醇。药理作用药理作用生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程；超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。 糖糖

9、抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生血糖升高，糖耐量下降血糖升高，糖耐量下降蛋白质蛋白质抑制合成，促进分解抑制合成，促进分解皮肤变薄，伤口不易愈合皮肤变薄，伤口不易愈合肌肉质量减少，肌萎缩肌肉质量减少，肌萎缩骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞脂肪脂肪促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多 “满月脸满月脸”、“水牛背水牛背” 水电解质水电解质水、钠排泄减少水、钠排泄减少

10、钾、钙排泄增多钾、钙排泄增多允许作用允许作用有些激素并不能直接作用于器官、组织或细胞而产生生理作有些激素并不能直接作用于器官、组织或细胞而产生生理作用，但是它的存在却为另一种激素的生理学效应创造了条件用，但是它的存在却为另一种激素的生理学效应创造了条件（即对另一激素起支持作用）。（即对另一激素起支持作用）。糖皮质激素本身对血管平滑肌没有收缩作用，只有在糖皮质糖皮质激素本身对血管平滑肌没有收缩作用，只有在糖皮质激素存在的情况下，儿茶酚胺才能发挥它对心血管的作用。激素存在的情况下，儿茶酚胺才能发挥它对心血管的作用。 抑制抑制IL2IL2的合成，从而阻止的合成，从而阻止T T细胞的活化；细胞的活化；

11、 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少；质释放减少； 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生；制趋化因子的产生； 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶2 2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少；的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少； 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。白酶、胶原酶和弹性

12、蛋白酶的作用。T细胞引起引起T T细胞减少细胞减少 T T细胞再分布至骨髓细胞再分布至骨髓 促进促进未成熟未成熟和和活化活化T T细胞凋亡细胞凋亡抑制抑制T T细胞的抗原递呈细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成抑制巨噬细胞合成IL-1IL-1 抑制抑制MHC IIMHC II类抗原的表达类抗原的表达抑制抑制T T细胞的活化细胞的活化 抑制抑制IL-2IL-2的合成和作用的合成和作用 抑制抑制IL-3IL-3、4 4、6 6和干扰素和干扰素 等等 B B细胞细胞能抑制能抑制B B细胞的增殖；细胞的增殖；大剂量时抑制抗体的产生、大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解；促进抗体降解；对对B B细胞的作用相

13、对较弱细胞的作用相对较弱糖皮质激素分类按照半衰期分为长效、中效、短效激素；（抗炎强度基本与半衰期正相关）不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性；Relative immunosuppressive potency of various corticosteroids measured in vitro;1983; 小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢；基因的转录和蛋白表达，起效较慢； 大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体

14、结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。作用，起效快。抑制抑制TNFTNF、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6和和ICAM-1ICAM-1等等mRNAmRNA转录，转录，启动启动IBIB（抑制（抑制NF-BNF-B活化）活化） mRNAmRNA转录。转录。泼尼松泼尼松10-12 mol/LGRGR是糖皮质激素发挥作用的主要受体，平素是糖皮质激素发挥作用的主要受体，平素GRGR与热与热休克蛋白等胞浆蛋白结合成复合物，以非活化状态存在休克蛋白等胞浆蛋白结合成复合物，以非活化状态存在于细胞浆中；于细胞浆中；胞浆蛋白包

15、括蛋白激酶信号转导通路中的一些激酶；胞浆蛋白包括蛋白激酶信号转导通路中的一些激酶；大剂量时发挥作用，起效快，数秒至数分钟即发挥抗炎大剂量时发挥作用，起效快，数秒至数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用，是糖皮质激素冲击治疗的可能机制。和免疫抑制作用，是糖皮质激素冲击治疗的可能机制。泼尼松泼尼松10-9 mol/L，200mg/d 大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效大量糖皮质激素溶解于细胞膜、线粒体膜等脂膜中，影大量糖皮质激素溶解于细胞膜、线粒体膜等脂膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制钙离响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功

16、能，抑制钙离子的跨膜转运，降低胞浆中子的跨膜转运，降低胞浆中CaCa2+2+浓度，阻断免疫细胞的浓度，阻断免疫细胞的活化和功能的维持。活化和功能的维持。泼尼松泼尼松10-4 mol/L正常情况下，正常情况下，GCGC与糖皮质激素高亲和力受体（与糖皮质激素高亲和力受体（GRGRH H）结合发挥生理和应激作用；结合发挥生理和应激作用；病理情况下，病理情况下，GRGRH H 减少，靶细胞对减少，靶细胞对GCGC反应性降低，反应性降低，大剂量大剂量GCGC通过低亲和力受体（通过低亲和力受体（GRGRL L）发挥作用。）发挥作用。 糖皮质激素通过细胞膜，糖皮质激素通过细胞膜，与其受体形成糖皮质激素与其受

17、体形成糖皮质激素- -受受体复合物，直接进入细胞核，体复合物，直接进入细胞核，在细胞核内与特异性在细胞核内与特异性DNADNA位点位点（糖皮质激素反应元件）结（糖皮质激素反应元件）结合，继而启动基因转录，合合，继而启动基因转录，合成各种蛋白质；成各种蛋白质； 糖皮质激素糖皮质激素- -受体复合物受体复合物通过非基因活化途径，产生通过非基因活化途径，产生抗炎症蛋白；抗炎症蛋白； 糖皮质激素糖皮质激素- -受体复合物受体复合物不仅抑制靶基因的激活，同不仅抑制靶基因的激活，同时还影响转录后的细胞过程，时还影响转录后的细胞过程，包括包括RNARNA翻译、蛋白质合成及翻译、蛋白质合成及分泌。分泌。 正常

18、人体每天皮质醇分泌量约正常人体每天皮质醇分泌量约20mg20mg； 由下丘脑由下丘脑- -垂体轴（垂体轴（HPAHPA）促肾上腺皮质激素（）促肾上腺皮质激素（ACTHACTH）控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午后血浓度升高，上午8 8点左右血浓度最高。点左右血浓度最高。根据半衰期不同分成短效、中效和长效；短效：短效：生物半衰期生物半衰期6-12h6-12h，如可的松、氢化可的松；，如可的松、氢化可的松；中效：中效：生物半衰期生物半衰期12-36h12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙

19、；长效：长效：生物半衰期生物半衰期48-72h48-72h，如地塞米松、倍他米松。，如地塞米松、倍他米松。内源性内源性氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙地塞米松地塞米松1.C61.C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位。甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位。2.2.为活性药物，不需经肝脏转化；为活性药物，不需经肝脏转化； 肝脏疾病时使用，不增加肝脏负担，不因肝脏转化减少而影响药物疗效。肝脏疾病时使用，不增加肝脏负担，不因肝脏转化减少而影响药物疗效。3.3.与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多；与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较

20、多； 只有游离的糖皮质激素才有药理学活性。只有游离的糖皮质激素才有药理学活性。4.4.与受体的亲和力最高；与受体的亲和力最高； 糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用是通过糖皮质激素受体介导的。糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用是通过糖皮质激素受体介导的。5.5.血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系。血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系。 6.6.甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加；甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加； 泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时 有效血药浓度下降。有效血药浓度下降

21、。7.7.根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次。根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次。 8.8.盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 10.90.80.70.60.50.40.30.20.10药物清除百分比药物清除百分比% %时间(天)泼尼松龙泼尼松龙甲泼尼龙甲泼尼龙注意事项注意事项以下情况一般不使用糖皮质激素以下情况一般不使用糖皮质激素：活动性消化性溃疡；活动性消化性溃疡；肝硬化和门脉高压

22、引起的消化道大出血；肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血；新近接受胃肠吻合术。新近接受胃肠吻合术。以下情况应严格掌握糖皮质激素使用指征以下情况应严格掌握糖皮质激素使用指征：严重感染（病毒、细菌、真菌和活动性结核等）严重感染（病毒、细菌、真菌和活动性结核等）严重的骨质疏松严重的骨质疏松严重糖尿病严重糖尿病严重高血压严重高血压精神病精神病青光眼青光眼病毒性肝炎病毒性肝炎口服用药口服用药泼尼松泼尼松1mg/kg/d（最大剂量不超过（最大剂量不超过80mg/d）；）；甲泼尼龙甲泼尼龙0.8mg/kg/d；清晨一次顿服，以最大限度减少对清晨一次顿服，以最大限度减少对HPA轴的抑制；轴的抑制；逐步减量，减量

23、时可采取隔日清晨顿服。逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。静脉用药静脉用药严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收；严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收；病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d3天，必要时重复天，必要时重复1-2个疗程。个疗程。 内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8 8点点最高，凌晨最高，凌晨4-54-5点最低，后者刺激下丘脑和垂体分点最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（泌促肾上腺皮质释放激素（CRHCRH）和促肾上腺皮质）和促肾上腺皮质激

24、素（激素（ACTHACTH）；）； 清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRHCRH和和ACTHACTH分泌的影响最小；分泌的影响最小； 糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关。糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关。激素治疗反应的判断激素治疗反应的判断激素敏感激素敏感足量泼尼松足量泼尼松1mg/kg/d1mg/kg/d或甲泼尼龙或甲泼尼龙0.8mg/kg/d0.8mg/kg/d治疗治疗8 8周内连续周内连续3 3天尿蛋白天尿蛋白0.3g/24h0.3g/24h；局灶节段性肾小球硬化对糖皮质激素的治疗反应较慢，判断激素疗效局灶节段性肾小球硬化对糖皮质激素的治疗反应较慢，判断

25、激素疗效时间延长到时间延长到1616周。周。激素抵抗激素抵抗使用足量泼尼松使用足量泼尼松1mg/kg/d1mg/kg/d或甲泼尼龙或甲泼尼龙0.8mg/kg/d0.8mg/kg/d治疗治疗8 8周无效。周无效。激素依赖激素依赖激素治疗有效，激素减量过程中或停药后激素治疗有效，激素减量过程中或停药后2 2周内复发，连续周内复发，连续2 2次以上。次以上。副作用副作用皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延迟、多毛、皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延迟、多毛、Cushing外貌；外貌；消化系统：消化性溃疡、上消化道出血；消化系统：消化性溃疡、上消化道出血；心血管系统：高脂血症、高血压、动脉粥样硬

26、化、血栓形成；心血管系统：高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成；骨骼肌肉系统：骨质疏松、股骨头坏死、骨折，肌萎缩；骨骼肌肉系统：骨质疏松、股骨头坏死、骨折，肌萎缩；中枢神经系统：失眠、欣快感、焦躁；中枢神经系统：失眠、欣快感、焦躁；内分泌系统：类固醇性糖尿病；内分泌系统：类固醇性糖尿病；免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染；免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染；眼：白内障、青光眼；眼：白内障、青光眼；肾上腺：肾上腺皮质功能不全；肾上腺：肾上腺皮质功能不全；临床应用临床应用1.1.肾小球疾病肾小球疾病 原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病( (微小病变肾病、局灶节段性肾小球硬化、

27、微小病变肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎、IgAIgA肾病和系膜增殖性肾肾病和系膜增殖性肾 炎、新月体肾炎）炎、新月体肾炎） 继发性肾小球疾病继发性肾小球疾病( (狼疮肾炎、系统性血管炎、紫癜性肾炎狼疮肾炎、系统性血管炎、紫癜性肾炎) )2.2.肾小管肾小管- -间质疾病间质疾病 小管间质性肾炎小管间质性肾炎 环磷酰胺环磷酰胺 （cyckophosphamide，CTX）环磷酰胺属于环磷酰胺属于氮芥类氮芥类烷化剂；烷化剂；烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物。烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物。烷基缺乏电子易与生物大分子中含有丰富

28、电子的基团共价结合烷化反应。氮芥的研究始于硫芥，氮芥的研究始于硫芥，1859年年Guthrie合成硫芥（芥子气），合成硫芥（芥子气），1917年第一年第一次世界大战德国将芥子气用于战争。次世界大战德国将芥子气用于战争。1929年年Berenblum第一次发现芥子气可抑制小鼠肿瘤生长。第一次发现芥子气可抑制小鼠肿瘤生长。1931年年Adir试用于乳腺癌，但因副作用太大而放弃。试用于乳腺癌，但因副作用太大而放弃。后来有人合成一系列氮芥。后来有人合成一系列氮芥。第二次世界大战一次沉船事故，氮芥使船员白细胞下降。第二次世界大战一次沉船事故，氮芥使船员白细胞下降。一类风湿关节炎美国人在运送过程中因氮芥泄

29、漏而误吸，关节疼痛好转。一类风湿关节炎美国人在运送过程中因氮芥泄漏而误吸，关节疼痛好转。氮芥开始用于肿瘤疾病和自身免疫性疾病。氮芥开始用于肿瘤疾病和自身免疫性疾病。2020世纪世纪6060年代环磷酰胺用于治疗血管炎、类风湿性关节炎年代环磷酰胺用于治疗血管炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，和系统性红斑狼疮，7070年代用于原发性肾病综合征。年代用于原发性肾病综合征。环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义，但其相关的毒环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义，但其相关的毒副作用限制其长期应用。副作用限制其长期应用。* *环磷酰胺经肝微粒体细胞色素环磷酰胺经肝微粒体细胞色素P450P450氧化，氧化，

30、生成活性代谢产物磷酰胺氮芥。生成活性代谢产物磷酰胺氮芥。* *通过与通过与DNADNA交联阻止交联阻止DNADNA链分离，抑制合成新的链分离，抑制合成新的DNADNA； 少数与少数与RNARNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程；交联而破坏细胞的转录与翻译过程； 对细胞周期对细胞周期S S期作用最明显。期作用最明显。* *阻断淋巴母细胞生长发育，阻断阻断淋巴母细胞生长发育，阻断T T、B B淋巴细胞分化，淋巴细胞分化， 抑制细胞和体液免疫。抑制细胞和体液免疫。环磷酰胺4-羟基环磷酰胺 醛磷酰胺磷酰胺氮芥 丙烯醛羟基磷酰胺是环磷酰胺治疗的严重合并症。是环磷酰胺治疗的严重合并症。与代谢产物丙烯醛的膀胱

31、毒性有关，表现为尿路刺激症状、少与代谢产物丙烯醛的膀胱毒性有关，表现为尿路刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿。尿、血尿及蛋白尿。用药前后静脉水化，同时静脉予巯乙磺酸钠（美司钠）以中和用药前后静脉水化，同时静脉予巯乙磺酸钠（美司钠）以中和丙烯醛；多饮水，碱化尿液，丙烯醛；多饮水，碱化尿液，膀胱冲洗膀胱冲洗。累计剂量超过累计剂量超过80g。 治疗期间需每月监测尿常规，停药后需每治疗期间需每月监测尿常规，停药后需每3-6个月监测尿常规以个月监测尿常规以除外非肾小球源性血尿。除外非肾小球源性血尿。出现肉眼血尿或非肾小球源性血尿时应及时行膀胱镜检查。出现肉眼血尿或非肾小球源性血尿时应及时行膀胱镜检查。呈剂量依

32、赖性，多在静脉冲击后呈剂量依赖性，多在静脉冲击后7-147-14天发生，以中性粒细胞抑制为主；天发生，以中性粒细胞抑制为主；用药时应每用药时应每2-42-4周监测血常规，周监测血常规，WBCWBC3.03.010109 9/L/L时应调整剂量；时应调整剂量；易发生病毒和细菌、真菌感染。易发生病毒和细菌、真菌感染。4040岁以上女性累积量岁以上女性累积量5.2g5.2g就可引起停经就可引起停经/ /闭经，闭经，20-2920-29岁需岁需20.4g20.4g。食欲减退、恶心、呕吐、肝酶升高。食欲减退、恶心、呕吐、肝酶升高。脱发、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纤维化。脱发、口腔炎、心肌炎、中毒性肝

33、炎、肺纤维化。2-3mg/kg/d，服用8-12周；适用于激素依赖或反复复发的肾病综合征患者。0.5-1.0g/m0.5-1.0g/m2 2/ /次，次，1/1/月月6-96-9月，总量月，总量12g12g；适用于系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、血管炎及膜性肾病。适用于系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、血管炎及膜性肾病。静脉用药毒副作用小，但维持缓解期复发率高；静脉用药毒副作用小，但维持缓解期复发率高；静脉应用出血性膀胱炎的副作用少于口服，但胃肠道症状较重。静脉应用出血性膀胱炎的副作用少于口服，但胃肠道症状较重。肾功能不全根据肾功能不全根据GFR调整剂量，调整剂量，10-50ml/min时剂量为正常量的

34、时剂量为正常量的75%，10ml/min剂量减半。剂量减半。1.儿童患者，儿童患者，KDIGO推荐推荐CTX或氮芥用于或氮芥用于RF-SSNS（1B）和）和SD-SSNS（2C）；）；2.成人患者，建议采用成人患者，建议采用CTX（2-2.5mg/kg/d）治疗）治疗4-8周（周（2C）；）； 或或 CNI治疗（治疗（2C）（）（CsA 3-5mg/kg/d或或Tac 0.05-0.1mg/kg/d）。）。 IMN前瞻性队列研究：前瞻性队列研究：103例例IMN日本人日本人 ，平均随访期，平均随访期8.5年；年； 环磷酰胺环磷酰胺 （50 mg/d 3个月，个月，25 mg/d 3 个月，累计

35、剂量个月，累计剂量 8.33.9g）泼尼松龙泼尼松龙 （第（第1周周 30 mg/d ，逐渐减量，治疗，逐渐减量，治疗2年）年）90例（占例（占87.4%）尿蛋白）尿蛋白 1g/d ； 78例（占例（占75.7%） 完全缓解。完全缓解。Long-term outcomes of idiopathic membranous nephropathy in Japanese patients treated with low-dose Cyclophosphamide and Prednisolone; Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 30823088. 累计缓

36、解率累计缓解率 IMN缓解之后复发缓解之后复发复发之后再缓解率较高复发之后再缓解率较高本研究中本研究中CTXCTX副作用发生率（副作用发生率（21%21%）较低，仅）较低，仅2 2例患者退出治疗。例患者退出治疗。IMNA randomized, controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused byidiopathic membranousnephropathy. J Am Soc Nephrol. 2007,(6):1899-904. 例数10年CR10年PR1

37、年缓解率10年缓解率缓解复发率10年非透析治疗比例CTX+H4715191530（63.8%）8（23.5%）89%对照组46511512（26.1%）4（25.0%）65%短期隔月交替应用环磷酰胺及激素有效改善对短期隔月交替应用环磷酰胺及激素有效改善对IMNIMN长期缓解率及保护肾功能长期缓解率及保护肾功能前瞻性研究、随机对照试验，平均随访前瞻性研究、随机对照试验，平均随访10年。年。CTX+激素激素：47例，静脉甲泼尼龙例，静脉甲泼尼龙1g/d3d；口服激素；口服激素0.5mg/kg/d, 1、3、5月，口服月，口服CTX 2mg/kg/d 2、4、6月。月。对照组：对照组：46例，例，限

38、限盐、利尿剂、盐、利尿剂、ACEI/ARB。对照组对照组CTX+HCTX+H对照组对照组p=0.016p=0.0006无透析存活可能性无透析存活可能性(%)未达终点的存活可能性未达终点的存活可能性(%)p=0.0007p3.5g/d)予予TAC （ 0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d ）治疗）治疗6-12月，药物浓度（月，药物浓度（5-10ng/ml）TAC可能通过抑制钙调磷酸酶促进足细胞骨架蛋白的升高恢复基底膜完整性可能通过抑制钙调磷酸酶促进足细胞骨架蛋白的升高恢复基底膜完整性IgAN钙钙调调磷磷酸酸酶酶突突触触极极蛋蛋白白他克莫司治疗难治性他克莫司治疗难治性IgANIgAN疗效分析疗效分析正常对照组：正常对照组：钙调磷酸酶在肾小球表达量较弱，突触极蛋白在基底膜表达较多；钙调磷酸酶在肾小球表达量较弱，突触极蛋白在基底膜表达较多； TAC治疗前：治疗前：钙调磷酸酶表达量增高，突触极蛋白表达减少；钙调磷酸酶表达量增高，突触极蛋白表达减少； TAC治疗后：治疗后：钙调磷酸酶表达量明显降低，突触极蛋白表达明显增高。钙调磷酸酶表达量明显降低，突触极蛋白表达明显增高。谢谢！