蛋白质异常与疾病

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1、第二讲第二讲 从基因组学到蛋白质组学从基因组学到蛋白质组学 日本九州大学博士，重庆医科大学二级教授、博士生导师，日本九州大学博士，重庆医科大学二级教授、博士生导师，华中科技大学兼职博导，国务院政府特殊津贴获得者，省部级华中科技大学兼职博导，国务院政府特殊津贴获得者，省部级有突出贡献的中青年专家，教育部首批有突出贡献的中青年专家，教育部首批“高等学校骨干教师计高等学校骨干教师计划划”项目获得者，国家自然科学基金项目同行评审专家，中国项目获得者，国家自然科学基金项目同行评审专家，中国细胞生物学会理事，中华医学会医学细胞生物学分会委员，重细胞生物学会理事，中华医学会医学细胞生物学分会委员，重庆市生物

2、化学与分子生物学会副理事长，重庆市首届学术技术庆市生物化学与分子生物学会副理事长，重庆市首届学术技术带头人，重庆市生物化学与分子生物学重点学科带头人，重庆带头人，重庆市生物化学与分子生物学重点学科带头人，重庆市首批教授级科技咨询专家市首批教授级科技咨询专家, ,GeneGeneCancer Cancer Biol.Ther.Biol.Ther.MolecularMolecular and Cellular Endocrinology and Cellular Endocrinology中国生物化学中国生物化学与分子生物学学报与分子生物学学报医学分子生物学医学分子生物学等杂志审稿专家。等杂志审稿

3、专家。 主要从事分子生物学、细胞生物学和遗传学的教学与主要从事分子生物学、细胞生物学和遗传学的教学与研究工作，主持和承担国家自然科学基金及国家和省研究工作，主持和承担国家自然科学基金及国家和省部级重点科研项目部级重点科研项目4040余项，获省部级一等奖二项、二余项，获省部级一等奖二项、二等奖一项，三等奖一项，获国家发明专利三项，先后等奖一项，三等奖一项，获国家发明专利三项，先后在在 Cancer Cancer Biol.TherBiol.Ther. .、Food ChemistryFood Chemistry、Genes Genes CellsCells、GeneGene、Mol.Cell M

4、ol.Cell EndocrinolEndocrinol. .和和中国科学中国科学等国内外著名杂志发表论文等国内外著名杂志发表论文150150余篇，主编和参编教材、余篇，主编和参编教材、专著多部，已指导博士和硕士研究生专著多部，已指导博士和硕士研究生4040余名，现指导余名，现指导在读博士后在读博士后1 1名、博士名、博士8 8名名(1(1名印度博士留学生名印度博士留学生) )、硕士、硕士1212名。名。主要研究方向：主要研究方向：1.1.肿瘤的细胞与分子生物学；肿瘤的细胞与分子生物学； 2.2.功能基因组学与蛋白质组学；功能基因组学与蛋白质组学； 3.3.基因工程药物与基因治疗。基因工程药物

5、与基因治疗。 l联系电话：联系电话：023-68485958023-68485958（O O）l电子信箱：电子信箱： 教授的最高境界：教授的最高境界： 中国有句古话中国有句古话 授人以鱼不如授人以渔授人以鱼不如授人以渔 ！ 传授给人既有知识，不如传授给人既有知识，不如 传授给人学习知识的方法。传授给人学习知识的方法。一一条主线：条主线：遗传信息的传递遗传信息的传递信息流信息流二二个阶段：个阶段：遗传信息的表达遗传信息的表达转录和翻译转录和翻译三三个层面：个层面：DNA RNA DNA RNA 蛋白质蛋白质人类目前面临的现状与形势人类目前面临的现状与形势 一个沉重的话题一个沉重的话题地球怎么了地

6、球怎么了 ？地震地震暴雨暴雨干旱干旱泥石流泥石流禽流感禽流感猪链球菌猪链球菌甲流感甲流感超级细菌超级细菌蜱虫蜱虫布尼亚病毒布尼亚病毒 有史以来，人类就在为认识自身进行着不有史以来，人类就在为认识自身进行着不懈的努力。但真正有懈的努力。但真正有系统地系统地“解码生命解码生命”还还是从是从19901990年年人类基因组计划启动人类基因组计划启动后才开始。后才开始。而把而把研究基因组研究基因组、“解码生命解码生命”的工作的工作推向推向深入深入和和推向高潮推向高潮的还是在本世纪随着的还是在本世纪随着“后基后基因组计划因组计划”的启动而拉开了序幕的启动而拉开了序幕 “ 从基因组学到蛋白质组学从基因组学到

7、蛋白质组学 ” 跨越世纪的生命科学主旋律跨越世纪的生命科学主旋律一、一、时间：时间：跨越两个世纪，甚至更长，更跨越两个世纪，甚至更长，更 久远久远二、学科：二、学科：涉及面广，学科交叉，需要多方涉及面广，学科交叉，需要多方 面的专门知识和专门人才的共同面的专门知识和专门人才的共同 参与，联合攻关；参与，联合攻关；三、目标：三、目标：解决生命的奥秘、生命的本质：解决生命的奥秘、生命的本质：1.1.为什么生物的性状能遗传？为什么生物的性状能遗传？ 2. 2.人到底有多少个人到底有多少个基因？基因？ 3. 3.为什么每一个细胞的基因都是一样的，为什么每一个细胞的基因都是一样的，而在不同细胞的表现却不

8、相同？而在不同细胞的表现却不相同？ 4. 4.基因表达的基因表达的时空性？时空性？ 5. 5. 疾病发生的机理？疾病发生的机理？6.6.基因诊断与基因诊断与基因治疗基因治疗 为人类所面临的急待解决的几大难题为人类所面临的急待解决的几大难题人人口、食品、能源、资源、环境口、食品、能源、资源、环境和和健康健康等带来了等带来了希望。希望。 （1 1）18591859年年 C.DarwinC.Darwin 在在On the Origin of On the Origin of SpeciesSpecies这一名著中，提出了物种进化的这一名著中，提出了物种进化的自然选自然选择学说择学说达尔文进化论达尔文

9、进化论。一、基因组学的历史沿革一、基因组学的历史沿革（一）（一）19001900年代以前年代以前 前遗传学时代前遗传学时代l 生物的来源生物的来源进化进化l 生物的性状生物的性状遗传遗传l 进化的动力进化的动力选择选择（2 2）18651865年年G.MendelG.Mendel 发表豌豆杂交实验结果，发表豌豆杂交实验结果，提出了遗传学的两大遗传规律提出了遗传学的两大遗传规律分离规律分离规律和和独立分配（自由组合）规律独立分配（自由组合）规律，并认为是，并认为是生物体生物体内的内的遗传因子遗传因子或或遗传颗粒遗传颗粒控制生物性状控制生物性状。但他。但他的结论直到的结论直到19001900年才被

10、（年才被（De De VrisVris、TschermakTschermak、CorrensCorrens）得到认可和重视得到认可和重视（被称为（被称为孟德尔规律再发现孟德尔规律再发现或或重新发现重新发现）。）。 P: P: 显性隐性显性隐性 F F1 1: : 显性显性 F F2 2: : 显性显性 : : 隐性隐性 一对性状一对性状 3 : 1 3 : 1两对性状两对性状 9 9 ：3 3 ：3 3 ：1 11.1.分离规律的实质：分离规律的实质： 决定一对性状的决定一对性状的一一对基因对基因位于一对染色位于一对染色体上，这对基因随着体上，这对基因随着染色体的染色体的分离分离而分离。而分离

11、。2.独立分配规律的实质： 决定两对形状的决定两对形状的两两对基因对基因位于两对染色位于两对染色体上，它们随着染色体上，它们随着染色体的分离而分离，随体的分离而分离，随着染色体的组合而组着染色体的组合而组合，这种组合是合，这种组合是随机随机的的自由自由组合。组合。（二）（二）1900190019501950年代年代 经典遗传学时代经典遗传学时代（标志标志：19001900年年 孟德尔遗传规律再发现孟德尔遗传规律再发现 标志着遗传学的诞生）标志着遗传学的诞生） 人们开始把控制生物遗传性状的遗传单人们开始把控制生物遗传性状的遗传单位称为位称为基因基因(gene)(gene)。生命科学的研究基本生命

12、科学的研究基本上都是围绕着上都是围绕着基因基因来进行。来进行。l 1839 1839年年 细胞学说的提出；细胞学说的提出；l 1869 1869年年 发现发现DNADNA；随后，随后，RNARNA也被发现；也被发现；l 1879 1879年年 染色体的发现，并认为染色体最可能是染色体的发现，并认为染色体最可能是DNA DNA 、 RNA RNA和蛋白质的一种；和蛋白质的一种；l 1910 1910年年 发现了遗传学的第三大遗传规律发现了遗传学的第三大遗传规律连锁遗传规律连锁遗传规律（决定两对性状的两对基因位于同一对染色体上，就会发生连锁遗传现象）（决定两对性状的两对基因位于同一对染色体上，就会

13、发生连锁遗传现象） 证明基因的确存在于染色体上，并呈线状排列。证明基因的确存在于染色体上，并呈线状排列。l 1902 1902年年 染色体学说染色体学说的产生的产生, ,合理解释了合理解释了MendelMendel的实验结果的实验结果; ;l 1944 1944年年 证实了证实了DNADNA是携带遗传信息、构成染色体的生物大是携带遗传信息、构成染色体的生物大 分子；分子；肺炎双球菌的转化实验肺炎双球菌的转化实验(Griffith, 1928;Avery,1944)遗遗传传物物质质是是DNA遗遗传传物物质质是是R RN NA A噬菌体侵染细菌实验噬菌体侵染细菌实验遗遗传传物物质质是是DNA烟草花

14、叶病毒侵染实验烟草花叶病毒侵染实验l首先首先是对是对基因结构基因结构的研究。的研究。 总之总之，自从人们认识到，自从人们认识到“基因决定生物基因决定生物性状性状”，“基因的本质就是基因的本质就是核酸核酸主要主要是是DNADNA”之后，就之后，就从来没有停止对基因的研从来没有停止对基因的研究究。（三）（三）1950195019901990年代年代 分子遗传学时代分子遗传学时代 （前基因组学时代）（前基因组学时代）（标志（标志：WatsonWatson & & CrickCrick 的的DNADNA双螺旋结双螺旋结构构的发现的发现 NatureNature1953.4.251953

15、.4.25，标志，标志着着分子遗传学时代分子遗传学时代的开始）的开始）l 19531953年年，J. Watson F. CrickJ. Watson F. Crick借助于几个借助于几个实验室的研究成就，根据实验室的研究成就，根据DNADNA的的X X射衍射图谱，射衍射图谱，提出了提出了DNADNA双螺旋结构模型双螺旋结构模型，用分子结构的特，用分子结构的特征解释了生命现象的最基本问题征解释了生命现象的最基本问题基因复基因复制的机制制的机制，从而真正开始从分子水平上研究，从而真正开始从分子水平上研究生命活动。生命活动。生物学研究也从此进入了分子生生物学研究也从此进入了分子生物学时代物学时代。

16、l（由于他们的杰出贡献，（由于他们的杰出贡献， WatsonWatson、CrickCrick以以及及WilkinsWilkins于于19621962年获得了诺贝尔生理及医学年获得了诺贝尔生理及医学奖。）奖。） （实际上还有一位（实际上还有一位科学家科学家( (Franklin)Franklin)在这个过程中做出了突出贡献，但诺贝尔奖在这个过程中做出了突出贡献，但诺贝尔奖不颁奖给去世（已在几年前死于癌症，年仅不颁奖给去世（已在几年前死于癌症，年仅3737岁）的人，所以，他的名字不太为人知岁）的人，所以，他的名字不太为人知晓。）晓。）James Dewey WatsonJames Dewey W

17、atson（19281928） Francis Harry Compton CrickFrancis Harry Compton Crick（1916191620042004） l 1953195319701970年年，随着，随着DNADNA双螺旋结构的发现和确定双螺旋结构的发现和确定, ,带来了分子生物学的迅猛发展，也就是分子生物学理带来了分子生物学的迅猛发展，也就是分子生物学理论和技术体系逐步形成的时期。论和技术体系逐步形成的时期。 mRNAmRNA、DNADNA聚合酶、聚合酶、RNARNA聚合酶的发现；聚合酶的发现；DNADNA半保留复制机理、操纵子学半保留复制机理、操纵子学说等的提出；

18、遗传密码的发现，其通用性的证明；说等的提出；遗传密码的发现，其通用性的证明； 6464个密码子破译；中心法则：个密码子破译；中心法则：“DNARNADNARNA蛋蛋白质白质”的建立的建立, ,标志标志着分子生物学学科着分子生物学学科理论体系理论体系形成形成；重组重组DNADNA技术的建立技术的建立，使得分子生物学的，使得分子生物学的技术体系技术体系初步形成初步形成，或者说，生命科学进入了，或者说，生命科学进入了前基因组学时代前基因组学时代。上个世纪上个世纪7070年代以后年代以后, ,分子生物学飞速发展，分子生物学飞速发展，理论体系和技术体系理论体系和技术体系不断完善不断完善。l 1. 1.逆

19、转录酶的发现，修正和完善了逆转录酶的发现，修正和完善了中心法则中心法则： ？DNA RNA 蛋白质蛋白质（20世纪世纪80年代）年代） 疯牛病和人类克雅病（疯牛病和人类克雅病（Creutsfeldt-Creutsfeldt-disease,CJDdisease,CJD）为代表的可传染性为代表的可传染性海绵状脑病海绵状脑病( (transmissible transmissible spongispongi-form-form encephalopathiesencephalopathies, ,TSETSE) )为一类为一类致死性神经系统疾病致死性神经系统疾病。其。其感染因子感染因子是一是一种

20、与正常细胞膜蛋白（种与正常细胞膜蛋白（PrPCPrPC）一级结构完全相同，一级结构完全相同，但高级结构、理化特性不同的但高级结构、理化特性不同的PrPScPrPSc或或prionprion蛋白蛋白（阮蛋白？）。目前的研究提示，这种不含有核酸（阮蛋白？）。目前的研究提示，这种不含有核酸的的prionprion蛋白似乎具有自身复制的能力，蛋白似乎具有自身复制的能力，也就是说这也就是说这种蛋白本身就储备了生命活动必需的遗传信息。种蛋白本身就储备了生命活动必需的遗传信息。这就提示我们，在自然界中可能还存在着一种全这就提示我们，在自然界中可能还存在着一种全新的微小生命体新的微小生命体 一种一种无核酸的微

21、小生物体无核酸的微小生物体。从而改变人类对整个生物界的认识。即蛋白质不从而改变人类对整个生物界的认识。即蛋白质不仅可体现生物学功能，而且可储存遗传信息。而仅可体现生物学功能，而且可储存遗传信息。而核酸成分可能核酸成分可能在在prionprion复制过程中完全缺如复制过程中完全缺如，这，这将有力地挑战目前的将有力地挑战目前的“生物中心法则生物中心法则”。PrPPrP蛋蛋白高级结构的改变不仅可造成蛋白质功能的变化，白高级结构的改变不仅可造成蛋白质功能的变化，在某种意义上还是在某种意义上还是遗传信息传递遗传信息传递的方式。的方式。 l 1. 1.逆转录酶的发现，修正和完善了逆转录酶的发现，修正和完善

22、了中心法则中心法则： ？l 2. 2.工具酶的发现、重组工具酶的发现、重组DNADNA技术的建立、技术的建立、表表 达外源基因达外源基因成为可能；成为可能；DNA RNA 蛋白质蛋白质l 3.“ 3.“断裂基因断裂基因”的发现的发现, ,揭示了真核生物与原核揭示了真核生物与原核 生物基因结构的差异；生物基因结构的差异；l 4. 4.DNADNA测序测序方法建立，读取遗传信息成为可能；方法建立，读取遗传信息成为可能；l 5. 5.PCRPCR技术技术建立，基因克隆和基因分析有了强建立，基因克隆和基因分析有了强 有力的手段；有力的手段； l 6. 6.基因基因表达与调控表达与调控研究的不断拓宽和深

23、入；研究的不断拓宽和深入；l 7. 7.转基因转基因技术的建立与转基因动植物的成功；技术的建立与转基因动植物的成功；l 8. 8.人类疾病的人类疾病的基因诊断基因诊断(1978(1978年开创年开创) )和和基因治基因治疗疗 (1990 (1990年年9 9月首例腺苷脱氨酶缺陷病患者接受基月首例腺苷脱氨酶缺陷病患者接受基 因治疗并获得疗效因治疗并获得疗效) )； 尽管人类很早就开始了对尽管人类很早就开始了对基因基因的的研究研究，但，但真正有系统地真正有系统地研究基因组研究基因组、解码生命解码生命还是于还是于19901990年人类基因组计划启动后才开始的。年人类基因组计划启动后才开始的。 （四）

24、（四）1990199020002000年代年代 基因组学时代基因组学时代 （标志：标志：人类基因组计划的实施标志着基因人类基因组计划的实施标志着基因 组学时代的开始）组学时代的开始）1.1.人类基因组计划人类基因组计划l人们回顾过去的人们回顾过去的2020世纪一百年中所取得的辉煌世纪一百年中所取得的辉煌成就时，认为最激动人心的伟大创举之一就是成就时，认为最激动人心的伟大创举之一就是和和“曼哈顿原子弹计划曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗人类登月阿波罗人类登月计划计划”一起被誉为一起被誉为2020世纪科学史上世纪科学史上三个里程碑三个里程碑的的“人类基因组计划人类基因组计划”(human genome

25、 (human genome project,HGPproject,HGP) )。这项人类生命科学史上最伟大的工程这项人类生命科学史上最伟大的工程第一次系第一次系统、全面地解读和研究人类遗传物质统、全面地解读和研究人类遗传物质DNADNA，它，它不仅具有重大的理论意义，而且对国计民生特不仅具有重大的理论意义，而且对国计民生特别是生物医学的发展更具有重大的现实意义和别是生物医学的发展更具有重大的现实意义和深远的历史意义。深远的历史意义。l19851985年年5 5月，美国能源部提出月，美国能源部提出“人类基因组计人类基因组计划划”草案；经过一番讨论后于草案；经过一番讨论后于19861986年年3

26、 3月宣布月宣布实施这个草案；实施这个草案；19861986年年3 3月月7 7日，日，Dulbecco R Dulbecco R 在在ScienceScience上发表了一篇有关开展人类基因组上发表了一篇有关开展人类基因组计划的短文计划的短文, ,引起了全世界的强烈反响引起了全世界的强烈反响, ,不仅推不仅推动了美国动了美国, ,也推动了全世界的人类基因组计划也推动了全世界的人类基因组计划的发展；的发展；19881988年年2 2月，美国国家科学研究委员会的专月，美国国家科学研究委员会的专家成立了家成立了“国家人类基因组研究中心国家人类基因组研究中心”， 19901990年年1010月月1

27、1日日美国国会正式批准的美国国会正式批准的“人类人类基因组计划基因组计划”。计划在。计划在1515年内投入年内投入3030亿美亿美元以上的资金进行人类基因组的分析，即元以上的资金进行人类基因组的分析，即对人类对人类3 310109 9个核苷酸进行测序。个核苷酸进行测序。l中国的中国的HGPHGP始于始于19941994年，是在吴旻，强伯勤，年，是在吴旻，强伯勤，陈竺，杨焕明等人的倡导下启动的。陈竺，杨焕明等人的倡导下启动的。19981998年年3 3月由陈竺院士挂帅成立上海中心，月由陈竺院士挂帅成立上海中心，1010月改月改名为中国名为中国南方基因中心南方基因中心。19991999年由强伯勤院

28、年由强伯勤院士挑头在北京先后成立了中国科学院北京人士挑头在北京先后成立了中国科学院北京人类基因组中心和类基因组中心和北方基因组中心北方基因组中心。l（1 1）HGPHGP的内容的内容 人类基因组作图及序列分析，基因的鉴定、人类基因组作图及序列分析，基因的鉴定、基因组研究技术的建立与创新、模式生物基基因组研究技术的建立与创新、模式生物基因组作图和测序、信息系统的建立、储存及因组作图和测序、信息系统的建立、储存及相应软件的开发、相关产业的开发等。相应软件的开发、相关产业的开发等。2.HGP2.HGP的内容、任务与进展的内容、任务与进展 l（2 2）HGPHGP的任务的任务HGPHGP的基本任务可用

29、的基本任务可用4 4张图谱来概括，即遗传张图谱来概括，即遗传图、物理图、转录图（基因图）、序列图。图、物理图、转录图（基因图）、序列图。lA.A.遗传图遗传图(genetic map)(genetic map)：又称连锁图又称连锁图(linkage (linkage map),map),是以具有遗传多态性的遗传标记作为是以具有遗传多态性的遗传标记作为“位标位标”，遗传学距离为遗传学距离为“图距图距”的基因组图。需要应用多态的基因组图。需要应用多态性标志性标志RFLPRFLP、VNTRVNTR（串联重复顺序多态性）、（串联重复顺序多态性）、SNPSNP。l B. B.物理图谱（物理图谱（phys

30、ical mapphysical map）：是以一段已知核苷是以一段已知核苷 酸的酸的DNADNA片段为片段为“位标位标”,”,以以DNADNA实际长度实际长度(Mb(Mb或或Kb)Kb)作作 为图距的基因组图。为图距的基因组图。lC.C.转录图（转录图（transcription map)transcription map)：是以表达是以表达序列标记序列标记(expressed sequence (expressed sequence tags,ESTtags,EST) )作为位标，实际上就是人类作为位标，实际上就是人类“基因图基因图”的的雏雏形形，又称，又称cDNAcDNA图或图或“表达序

31、列图表达序列图”。lD.D.序列图序列图(sequence map)(sequence map)：也就是人类基因组也就是人类基因组 核苷酸序列图，是分子水平上最高层次、最详核苷酸序列图，是分子水平上最高层次、最详 尽的物理图。尽的物理图。遗传图谱遗传图谱物理图物理图谱谱序列图谱序列图谱转录图谱转录图谱这四张图被誉为人类这四张图被誉为人类“分子水平上的的解剖图分子水平上的的解剖图”或或“生命元素周期表生命元素周期表”，可见其重要性。，可见其重要性。人类基因组计划要完成的四张图谱人类基因组计划要完成的四张图谱3. HGP3. HGP的几个阶段性工作的几个阶段性工作l（1 1）在）在20002000

32、年年6 6月完成月完成“工作框架图工作框架图”。l（2 2）在）在20012001年年2 2月月1515日日国际联盟国际联盟在在NatureNature， CeleraCelera公司公司2 2月月1616日在日在ScienceScience几乎同时几乎同时 发表了人类基因组的草图发表了人类基因组的草图, ,人类基因组计划人类基因组计划的的 测序基本完成。测序基本完成。l（3 3）随着工作的开展和私有企业压力的加大，时）随着工作的开展和私有企业压力的加大，时 间表也在不断提前，例如，原定间表也在不断提前，例如，原定20052005年完成年完成 的序列图谱已被两次提前至的序列图谱已被两次提前至2

33、0012001年。年。l插曲：插曲： 人类基因组计划是指人类基因组计划是指同期发表的两个框架序列同期发表的两个框架序列之之一。另外一个框架序列是由一。另外一个框架序列是由CeleraCelera基因组中心完成基因组中心完成的。两个组织在基因组测序的过程中采用了不同的的。两个组织在基因组测序的过程中采用了不同的策略，激发了技术的进步。双方都是成功的策略，激发了技术的进步。双方都是成功的独独立的立的HGPHGP和和CeleraCelera结合结合HGPHGP公开的数据及他们自己的公开的数据及他们自己的测序努力，两个框架序列的获得赋予了关于基因组测序努力，两个框架序列的获得赋予了关于基因组的结论更高

34、的可信度，两个组织提供了一系列可供的结论更高的可信度，两个组织提供了一系列可供序列分析和开发的工具。序列分析和开发的工具。lCelera GenomicsCelera Genomics公司及其工作简介：公司及其工作简介：lCeleraCelera拉丁文意思是拉丁文意思是“迅速的迅速的”。CeleraCelera公司由公司由J. J. Craig VenterCraig Venter于于19981998年在马里兰州的年在马里兰州的RockvilleRockville市创市创立，创立初始就提出了将在立，创立初始就提出了将在三年之内三年之内完成人类基因完成人类基因组测序的雄心勃勃的计划。宣传的口号是

35、组测序的雄心勃勃的计划。宣传的口号是“发现决发现决不等待不等待”，所以，该公司以其，所以，该公司以其高速度高速度而著称。而著称。lCeleraCelera的第一个主要项目就是果蝇的第一个主要项目就是果蝇Drosophila Drosophila melanogastermelanogaster基因组的测序。基因组的测序。l在成功完成果蝇在成功完成果蝇Drosophila Drosophila melanogastermelanogaster基因组基因组的测序之后，的测序之后，CeleraCelera于于19991999年年9 9月正式开始了人类基月正式开始了人类基因组的测序工作。测序历时因组的

36、测序工作。测序历时9 9个月个月。20002000年年6 6月月2626日，日，CeleraCelera和人类基因组计划发表联合声明，庆祝各自和人类基因组计划发表联合声明，庆祝各自独立完成了人类基因组的初步分析结果。独立完成了人类基因组的初步分析结果。20012001年年2 2月月1616日出版的日出版的 ScienceScience 杂志上发表了他们的初步杂志上发表了他们的初步分析结果；同一周，人类基因组计划作为公共的测分析结果；同一周，人类基因组计划作为公共的测序组织也在序组织也在 NatureNature 杂志上报告了他们的工作杂志上报告了他们的工作成果。成果。lCeleraCelera

37、采用全基因组霰弹法来测定人类基因组序列。采用全基因组霰弹法来测定人类基因组序列。CeleraCelera进行的人类基因组测序的迅速进展，依赖于进行的人类基因组测序的迅速进展，依赖于高效率的自动测序仪高效率的自动测序仪ABI Prism 3700ABI Prism 3700。300300台测台测序仪同时昼夜运转，每年的电费就为序仪同时昼夜运转，每年的电费就为一百万一百万美元。美元。l（5 5）迄止）迄止20042004年年5 5月月2626日，已完成了日，已完成了9 9条染色体的测条染色体的测 序和分析；最近完成了第序和分析；最近完成了第9 9号号和和1010号号染色体图染色体图 谱的绘制工作，

38、认为谱的绘制工作，认为癌症癌症、糖尿病和阿耳茨海糖尿病和阿耳茨海 默氏症与这两条染色体有关。）默氏症与这两条染色体有关。） l（6 6）美国科学家研究了）美国科学家研究了7171个人之间个人之间150150多万个微小多万个微小 基因的差异，于基因的差异，于20052005年年2 2月月1818日首次公布人类日首次公布人类 基因差异图谱基因差异图谱，从而向真正，从而向真正个人化医疗个人化医疗迈进了迈进了 一大步。一大步。l（4 4）20032003年年4 4月月（DNADNA双螺旋结构发表双螺旋结构发表5050周年）周年）HGPHGP正式宣告正式宣告 全部完成全部完成, ,各项指标均如期完成。各

39、项指标均如期完成。 l（7 7）19991999年年9 9月，中国积极加入这一研究计划，负月，中国积极加入这一研究计划，负 责测定人类基因组全部序列的责测定人类基因组全部序列的1%1%，也就是，也就是3 3号染色号染色 体上的体上的30003000万个碱基对，中国因此成为参与这一万个碱基对，中国因此成为参与这一 研究计划的唯一发展中国家。截至研究计划的唯一发展中国家。截至20002000年年5 5月月3030 日，中国科学院遗传研究所人类基因组中心已经日，中国科学院遗传研究所人类基因组中心已经 完成了所承担的人类基因组完成了所承担的人类基因组3p3p区域区域“工作框架图工作框架图” 的任务，原

40、申报的三项指标均如期完成。的任务，原申报的三项指标均如期完成。 l（8 8）20012001年（人类基因组计划完成时年（人类基因组计划完成时) )认认 为为, ,人类基因组中约有万到万个蛋白人类基因组中约有万到万个蛋白 编码基因编码基因, ,20042004年年1010月月2121日日, ,认为人类只有认为人类只有 2 2万到万到2.52.5万万个基因个基因, ,比原先预计的比原先预计的1010万个万个 基因数要少得多。基因数要少得多。最新研究显示人类基因数量比原先估计少得多，这是人最新研究显示人类基因数量比原先估计少得多，这是人类与其他种类基因数量的比较类与其他种类基因数量的比较 (2004

41、.10.21(2004.10.21NatureNature) ) 30,00030,000Mouse l英国英国The Daily TelegraphThe Daily Telegraph( (每日电讯报每日电讯报) )悲观地说道：悲观地说道：“产生一个爱因斯坦只需比产生一个爱因斯坦只需比线虫多了约一万二千个基因（线虫多了约一万二千个基因（实际只多实际只多500500-5500-5500），或是比果蝇多了一万七个左），或是比果蝇多了一万七个左右（右（实际只多实际只多6,4006,400-11,400-11,400）的基因。）的基因。”l生物体的生物体的复杂度复杂度为什么并没有与其为什么并没有与

42、其基因数量基因数量之间建立必然的联系呢？其之间建立必然的联系呢？其原因原因可能是可能是: : (1)(1)在于在于RNA切割切割作用可以保证作用可以保证从单个基因产生从单个基因产生 多个蛋白质产物多个蛋白质产物; ; (2) (2)脊椎动物基因比无脊椎动物基因会产生脊椎动物基因比无脊椎动物基因会产生更多更多 的这种切割的这种切割; ; (3) (3)神经系统神经系统发达的程度发达的程度与这种数值是相关的与这种数值是相关的。比如说：线虫比果蝇迟钝，就需要更多的比如说：线虫比果蝇迟钝，就需要更多的特异蛋白质（相应更多的基因数）来对环特异蛋白质（相应更多的基因数）来对环境或天敌做出反应。同样更迟钝的

43、植物，境或天敌做出反应。同样更迟钝的植物，需要不断地进化出新基因来对付不断出现需要不断地进化出新基因来对付不断出现的新敌人和各种天气环境的变化。的新敌人和各种天气环境的变化。l“我们之所以同苍蝇和线虫不同，是由于我们之所以同苍蝇和线虫不同，是由于我们的蛋白质要复杂得多我们的蛋白质要复杂得多。我们额外的基。我们额外的基因并没有翻译出许多新的蛋白质种类。然因并没有翻译出许多新的蛋白质种类。然而，它们用新的方法重构了古老蛋白质的而，它们用新的方法重构了古老蛋白质的一些不同的部位一些不同的部位；使我们成为人类的；使我们成为人类的是那些在生命的不同时期是那些在生命的不同时期控制基因开启和控制基因开启和关

44、闭的复杂内在机制关闭的复杂内在机制。”（五）（五）2001- 2001- 后基因组学时代后基因组学时代（标志：标志：功能基因组学、蛋白质组学的功能基因组学、蛋白质组学的 兴起标志着后基因组学时代的开始）兴起标志着后基因组学时代的开始）二、后基因组学产生的背景二、后基因组学产生的背景六月二十六日，美国总统克林顿在白宫通过卫星和英国首相布莱尔联合宣布，人类有史以来第一个基因组草图已经绘制完成，这是人类历史上“值得载入史册的一天”l 人类基因组计划启动以来，公共媒体不断人类基因组计划启动以来，公共媒体不断向大众勾画着一幅幅美丽的图景，使人们认向大众勾画着一幅幅美丽的图景，使人们认为，一旦科学家把各种

45、生物基因组的全部碱为，一旦科学家把各种生物基因组的全部碱基排列顺序测定清楚，生命的遗传奥秘就会基排列顺序测定清楚，生命的遗传奥秘就会显露无余。显露无余。l 真实的图景远不像普通人想象的那样简单。真实的图景远不像普通人想象的那样简单。l 遗传信息并不直接参与生命活动。一个基因所遗传信息并不直接参与生命活动。一个基因所 含的遗传信息，通过一系列复杂的反应，最终含的遗传信息，通过一系列复杂的反应，最终 导致了相应的蛋白质形成，蛋白质再参与到生导致了相应的蛋白质形成，蛋白质再参与到生 命的各种活动中去。命的各种活动中去。 l 对于复杂生命系统的研究来说，注重整体性分对于复杂生命系统的研究来说，注重整体

46、性分 析的析的“大大”生物学是必不可少的。生物学是必不可少的。 生命科学又开始生命科学又开始向向 “ “大大”生物学进军生物学进军 不管怎么说，人类基因组计划（不管怎么说，人类基因组计划（HGPHGP）被誉为）被誉为2020世纪的世纪的3 3大科技工程之一大科技工程之一. .经过各国科学家十经过各国科学家十几年的的努力，人类基因组计划（几年的的努力，人类基因组计划（HGPHGP）已取得）已取得了巨大成绩了巨大成绩, ,整个计划已提前完成整个计划已提前完成. .所取得的划所取得的划时代研究成果时代研究成果人类基因草图的完成宣告了人类基因草图的完成宣告了一个新的纪元一个新的纪元“后基因组学后基因组

47、学（post-post-genomicsgenomics）时代时代”的到来。的到来。l后基因组学时代要做的工作，就是如何将人后基因组学时代要做的工作，就是如何将人 类基因组计划所获知的人类基因序列转变为类基因组计划所获知的人类基因序列转变为 对人类自身认识的知识？如何对这些基因加对人类自身认识的知识？如何对这些基因加 以利用？以利用？l功能基因组学将成为新世纪最大战略资源功能基因组学将成为新世纪最大战略资源 人类人类 基因资源夺战的重要基因资源夺战的重要“战场战场” ，而，而蛋蛋白质组学则是功能基因组学研究中的核心白质组学则是功能基因组学研究中的核心。l 在过去的在过去的5050多年内，实验生

48、命科学的多年内，实验生命科学的主主 要目标要目标是寻找是寻找特定的特定的基因基因或或蛋白质蛋白质，从，从 而在分子水平上根据而在分子水平上根据个别的个别的基因基因或或蛋白蛋白 质质行为来行为来解释生命活动解释生命活动。l随着科学的发展，人们逐渐认识到，过去得随着科学的发展，人们逐渐认识到，过去得到的图景过于到的图景过于简单简单。生命实际上是一个由。生命实际上是一个由成成千上万种千上万种基因基因、蛋白质蛋白质和和其他化学分子其他化学分子相互相互作用构成的作用构成的复杂系统复杂系统；对于高等生物而言，；对于高等生物而言，除了除了分子层面分子层面的复杂行为外，还有着的复杂行为外，还有着细胞、细胞、组

49、织和器官组织和器官等等不同层面不同层面的复杂活动；生命现的复杂活动；生命现象是这样一种复杂系统的整体行为。象是这样一种复杂系统的整体行为。三、后基因组学的主要三、后基因组学的主要 研究内容与发展趋势研究内容与发展趋势 l纵观近纵观近5050年生命科学，尤其是分子生物学的发年生命科学，尤其是分子生物学的发展历史，我们可以看出展历史，我们可以看出2020世纪是以核酸的研究世纪是以核酸的研究为中心，从而带动了生命科学不断向纵深发展：为中心，从而带动了生命科学不断向纵深发展：5050年代年代的的DNADNA双螺旋结构，双螺旋结构，6060年代年代的操纵子学的操纵子学说，说，7070年代年代的的DNAD

50、NA重组重组, ,8080年代年代的的PCRPCR技术，技术，9090年代年代的的DNADNA测序测序, ,2121世纪世纪的蛋白质组技术、基因的蛋白质组技术、基因（生物）芯片技术、（生物）芯片技术、RNAiRNAi技术等都具有里程碑技术等都具有里程碑的意义。的意义。l 将生命科学带向一个：由宏观到微观再到宏将生命科学带向一个：由宏观到微观再到宏观、由分析到综合的时代。那么，观、由分析到综合的时代。那么，2121世纪生命世纪生命科学发展趋势怎样呢？随着科学发展趋势怎样呢？随着“人类基因组计划人类基因组计划”的实施和完成，人类基因组研究的重点正在由的实施和完成，人类基因组研究的重点正在由“结构结

51、构”向向“功能功能”转移。转移。l 在在2121世纪的生命科学世纪的生命科学后基因组学后基因组学时代，主要时代，主要的的重点研究领域重点研究领域有那些呢？有那些呢？ l下一代移动通信技术下一代移动通信技术l下一代网络体系下一代网络体系l纳米级芯片技术纳米级芯片技术l中文信息处理技术中文信息处理技术l人类功能基因组学人类功能基因组学l医药生物技术医药生物技术l生物信息学生物信息学l蛋白组学蛋白组学l农作物新品种培育技术农作物新品种培育技术l纳米材料与纳米技术纳米材料与纳米技术l（六）表型组学（六）表型组学( (Phenomics) )l（一）功能基因组学（一）功能基因组学（Functional

52、genomics）l（二）转录组学（二）转录组学（Transcriptomics）l（三）蛋白质组学（三）蛋白质组学 （Proteomics) )l（四）代谢组学（四）代谢组学 ( (Metabolomics) )l（五）糖组学（五）糖组学 ( (Glycomics) )l因此，我们认为，因此，我们认为，2121世纪的生命科学主要的世纪的生命科学主要的重重点研究领域点研究领域有：有：l（七）相互作用组学（七）相互作用组学( (Interactomics) ) 以上内容构成了后基因组学的以上内容构成了后基因组学的时代特征时代特征、主要主要研究内容研究内容和和发展趋势发展趋势。 我们有理由相信，后

53、基因组计划将比人类基我们有理由相信，后基因组计划将比人类基因组计划更宏伟，将给人类社会和人们的生活因组计划更宏伟，将给人类社会和人们的生活带来更加深刻的影响。带来更加深刻的影响。l（九）脑研究（九）脑研究(Brain Research(Brain Research；脑计划；脑计划,Brain ,Brain Project ) Project ) （神经、认知、记忆、智力等等）（神经、认知、记忆、智力等等） l（八）生物信息学（八）生物信息学(Bioinformatics)(Bioinformatics) 近十多年来，近十多年来，蛋白质组学蛋白质组学研究迅猛发展，已被研究迅猛发展，已被广泛应用于

54、医学研究的各个领域。它着眼于对蛋广泛应用于医学研究的各个领域。它着眼于对蛋白质整体水平的研究，成为阐明基因组的功能、白质整体水平的研究，成为阐明基因组的功能、揭示生命奥秘的一个揭示生命奥秘的一个新的技术平台新的技术平台。在。在疾病方面疾病方面，探讨探讨蛋白质与疾病之间的关系蛋白质与疾病之间的关系。在。在药学范畴药学范畴内，内，它针对它针对药物靶点药物靶点的识别，的识别，药效药效评价，评价，药物毒理学药物毒理学研究，研究，分子药理模型分子药理模型的构建以及的构建以及抗体抗体的制备等进的制备等进行研究，在药物开发方面已显示出巨大的潜行研究，在药物开发方面已显示出巨大的潜力。力。 在生物体内，基因组

55、是遗传密码的携带者，而在生物体内，基因组是遗传密码的携带者，而真正的功能性分子却是蛋白质。只有通过研究蛋真正的功能性分子却是蛋白质。只有通过研究蛋白质，我们才有可能读懂人类基因组这本白质，我们才有可能读懂人类基因组这本“天天书书”。蛋白质在生物体内的表达具有时空性和复。蛋白质在生物体内的表达具有时空性和复杂性。首先，在特定的发育阶段，不同的细胞内杂性。首先，在特定的发育阶段，不同的细胞内外环境，一个基因可以表达出不同数量、不同种外环境，一个基因可以表达出不同数量、不同种类的蛋白质，从而产生不同的生物学功能。其次，类的蛋白质，从而产生不同的生物学功能。其次，基因编码的蛋白质产物也并非一成不变的，

56、最为基因编码的蛋白质产物也并非一成不变的，最为突出的就是蛋白质的翻译后修饰。突出的就是蛋白质的翻译后修饰。 据统计，蛋白质在翻译后大约有据统计，蛋白质在翻译后大约有200200种的修饰形种的修饰形式，如磷酸化、糖基化、乙酰化、烷基化等，这些式，如磷酸化、糖基化、乙酰化、烷基化等，这些变化不仅改变了蛋白质的空间构象，而且，往往是变化不仅改变了蛋白质的空间构象，而且，往往是蛋白质发挥功能的活性基础。由于单基因病仅占所蛋白质发挥功能的活性基础。由于单基因病仅占所有疾病的有疾病的2%2%左右，大多数疾病都是发生在蛋白质水左右，大多数疾病都是发生在蛋白质水平，因而利用蛋白质组学技术，借助研究蛋白质的平，

57、因而利用蛋白质组学技术，借助研究蛋白质的表达丰度、性质和相互作用，我们就可以进一步探表达丰度、性质和相互作用，我们就可以进一步探索疾病的诊疗方法和药物的开发。索疾病的诊疗方法和药物的开发。 上个世纪上个世纪7070年代以后年代以后, ,分子生物学飞速发展，分子生物学飞速发展，理论体系和技术体系理论体系和技术体系不断完善不断完善。l 逆转录酶的发现，修正和完善了逆转录酶的发现，修正和完善了中心法则中心法则： ？DNA RNA 蛋白质蛋白质（20世纪世纪80年代）年代） 疯牛病和人类克雅病（疯牛病和人类克雅病（Creutsfeldt-Creutsfeldt-disease,CJDdisease,C

58、JD）为代表的可传染性为代表的可传染性海绵状脑病海绵状脑病( (transmissible transmissible spongispongi-form-form encephalopathiesencephalopathies, ,TSETSE) )为一类为一类致死性神经系统疾病致死性神经系统疾病。其。其感染因子感染因子是一是一种与正常细胞膜蛋白（种与正常细胞膜蛋白（PrPCPrPC）一级结构完全相同，一级结构完全相同，但高级结构、理化特性不同的但高级结构、理化特性不同的PrPScPrPSc或或prionprion蛋白蛋白（阮蛋白？）。目前的研究提示，这种不含有核酸（阮蛋白？）。目前的研究

59、提示，这种不含有核酸的的prionprion蛋白似乎具有自身复制的能力，蛋白似乎具有自身复制的能力，也就是说这也就是说这种蛋白本身就储备了生命活动必需的遗传信息。种蛋白本身就储备了生命活动必需的遗传信息。这就提示我们，在自然界中可能还存在着一种全这就提示我们，在自然界中可能还存在着一种全新的微小生命体新的微小生命体 一种一种无核酸的微小生物体无核酸的微小生物体。从而改变人类对整个生物界的认识。即蛋白质不从而改变人类对整个生物界的认识。即蛋白质不仅可体现生物学功能，而且可储存遗传信息。而仅可体现生物学功能，而且可储存遗传信息。而核酸成分可能核酸成分可能在在prionprion复制过程中完全缺如复

60、制过程中完全缺如，这，这将有力地挑战目前的将有力地挑战目前的“生物中心法则生物中心法则”。PrPPrP蛋蛋白高级结构的改变不仅可造成蛋白质功能的变化，白高级结构的改变不仅可造成蛋白质功能的变化，在某种意义上还是在某种意义上还是遗传信息传递遗传信息传递的方式。的方式。 l比较完善的比较完善的中心法则中心法则： ？DNA RNA 蛋白质蛋白质 蛋白质组学蛋白质组学 蛋白质组学是蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象以蛋白质组为研究对象，研究细胞，研究细胞内内所有蛋白质及其动态变化规律所有蛋白质及其动态变化规律的科学。的科学。 蛋白质组与基因组蛋白质组与基因组不同不同：基因组基本上是固定不：基因组基本上是

61、固定不变的，即同一生物不同细胞中基因组基本上是一样的变的，即同一生物不同细胞中基因组基本上是一样的，如人的基因总数大致为，如人的基因总数大致为2 22.52.5万个。单从万个。单从DNADNA序列序列尚不能回答某个基因的表达时间、表达量等；而蛋白尚不能回答某个基因的表达时间、表达量等；而蛋白质组则是质组则是动态的动态的，有，有时空性时空性、可调节性可调节性。所以，基因。所以，基因的表达可在蛋白质组研究中找到答案。的表达可在蛋白质组研究中找到答案。 从提出蛋白质组与蛋白质组学概念的短短几从提出蛋白质组与蛋白质组学概念的短短几年中，已于年中，已于19971997年年构建成功构建成功第一个完整的蛋白

62、第一个完整的蛋白组数据库组数据库酵母蛋白质数据库酵母蛋白质数据库（yeast yeast protein database, YPDprotein database, YPD），），进展速度极快，进展速度极快，新的思路的技术不断涌现，蛋白质组学这门新新的思路的技术不断涌现，蛋白质组学这门新兴学科，在今后的实践中将会不断完善，充实兴学科，在今后的实践中将会不断完善，充实壮大，发展成为后基因组时代的带头学科。壮大，发展成为后基因组时代的带头学科。 最近的一些进展最近的一些进展1.1.ScienceScience(2005.8.25)(2005.8.25)报道，美国和日本科学家发报道，美国和日本科学

63、家发现了一种通过影响胰岛素分泌延长老鼠生命的蛋白质现了一种通过影响胰岛素分泌延长老鼠生命的蛋白质“克洛托克洛托”（克洛托是希腊神话中纺织生命之线的女神控克洛托是希腊神话中纺织生命之线的女神控制着人的寿命制着人的寿命）。）。科学家们培育的突变种系老鼠体内的克科学家们培育的突变种系老鼠体内的克洛托基因导致产生更多的蛋白质，使其寿命比正常的老鼠洛托基因导致产生更多的蛋白质，使其寿命比正常的老鼠长长19%-31%19%-31%。2.2.（法新社汉城（法新社汉城8 8月月2525日电）韩国科学家已经克隆出用于日电）韩国科学家已经克隆出用于生产治疗癌症蛋白的转基因猪（生产治疗癌症蛋白的转基因猪（4 4只母

64、猪）。这四只母猪只母猪）。这四只母猪将产生含有粒细胞将产生含有粒细胞- -巨噬集落刺激因子（巨噬集落刺激因子（GM-CSFGM-CSF）的猪奶的猪奶（GM-CSFGM-CSF是一种刺激白细胞产生的蛋白，可用于治疗白血是一种刺激白细胞产生的蛋白，可用于治疗白血病或贫血症，或对白细胞低的癌症患者进行治疗，现在的病或贫血症，或对白细胞低的癌症患者进行治疗，现在的价格是价格是6060万美元万美元/ /克克，其前景非常诱人）。，其前景非常诱人）。（1 1） 20062006年年1010月月2 2日，瑞典卡罗日，瑞典卡罗琳斯卡医学院宣布，将本年度诺琳斯卡医学院宣布，将本年度诺贝尔生理学医学奖授予两位美国贝

65、尔生理学医学奖授予两位美国科学家（法尔，科学家（法尔，4747岁，麻省理工岁，麻省理工学院；梅洛，学院；梅洛，4646岁，哈佛大学）。岁，哈佛大学）。以表彰他们发现了以表彰他们发现了RNARNA干扰干扰（RNAiRNAi）机制）机制（这可能帮助人类战这可能帮助人类战胜癌症、肝炎等顽症胜癌症、肝炎等顽症） 19981998年发表论文，年发表论文，20062006年就得奖年就得奖（只隔了（只隔了8 8年年）。）。安德鲁安德鲁法尔与克雷格法尔与克雷格梅洛梅洛（2 2）20062006年年1010月月4 4日，瑞典皇家科日，瑞典皇家科学院宣布，美国科学家学院宣布，美国科学家科恩伯格科恩伯格（5959岁

66、，美国斯坦福大学医学院）岁，美国斯坦福大学医学院）独享本年度诺贝尔化学奖。他的独享本年度诺贝尔化学奖。他的贡献是在贡献是在“真核转录的分子基真核转录的分子基础础真核生物体内的细胞如何真核生物体内的细胞如何利用基因内存储的遗传信息生产利用基因内存储的遗传信息生产蛋白质蛋白质”（意义：（意义：人类的多种疾人类的多种疾病如癌症、心脏病等都与这一过病如癌症、心脏病等都与这一过程发生紊乱有关程发生紊乱有关）。）。他的论文是他的论文是20012001年发表。年发表。罗杰罗杰科恩伯格科恩伯格他可以年潜心在自己的领域内钻研，他可以年潜心在自己的领域内钻研，而没有任何压力迫使他快出成果。而没有任何压力迫使他快出成果。（最近（最近1010年，他没有发表过任何一项重年，他没有发表过任何一项重大发现，却的得以继续从事研究活动）大发现，却的得以继续从事研究活动） 8. 8. 基因靶向技术获基因靶向技术获0707年度诺贝尔奖年度诺贝尔奖 英美三人组科学家因英美三人组科学家因“在涉及胚胎干细胞和哺乳在涉及胚胎干细胞和哺乳动物动物DNADNA重组方面的一系列突破性发现重组方面的一系列突破性发现”而获得而获得20072007年度诺贝