原发性癌的系统性化疗

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1、解放军第八一医院全军肿瘤中心解放军第八一医院全军肿瘤中心钱钱 军军 秦叔逵秦叔逵2008830原发性肝癌的系统性化疗原发性肝癌的系统性化疗原原 发发 性性 肝肝 癌癌Primary Liver Cancer , PLC全球：发病率第五位、死亡率第三位全球：发病率第五位、死亡率第三位 每年死亡近每年死亡近100万人万人 我国：发病率第三位、死亡率第二位我国：发病率第三位、死亡率第二位 发病人数占全球总数的发病人数占全球总数的43.7% 死亡人数占全球总数的死亡人数占全球总数的45%PLC 的的 特特 点点起病隐匿起病隐匿侵袭生长迅速侵袭生长迅速治疗后易复发治疗后易复发保守治疗效果差保守治疗效果差

2、病死率高病死率高 被公认为被公认为常见而又难治的常见而又难治的恶性肿瘤恶性肿瘤 UICC 肝癌肝癌TNM分期第分期第版（版（2002年）年）早期肝癌早期肝癌大肝癌大肝癌（进展期肝癌）（进展期肝癌）PLC 治治 疗疗 的的 基基 本本 原原 则则根治性切除根治性切除仍是提高长期生存率的最仍是提高长期生存率的最有效手段有效手段单一的方法难以达到最好的效果，需进单一的方法难以达到最好的效果，需进行行综合治疗综合治疗MA Avila, Oncogene (2006),25:3866 Ongoing system therapy in PLC原发性肝癌的系统性治疗原发性肝癌的系统性治疗系统性化疗系统性化

3、疗生物治疗生物治疗分子靶向治疗分子靶向治疗中医药治疗中医药治疗影影 响响 疗疗 效效 的的 因因 素（一）素（一）存在原发性耐药存在原发性耐药多药耐药基因的高表达多药耐药基因的高表达P-糖蛋白糖蛋白谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶拓扑异构酶拓扑异构酶II热休克蛋白热休克蛋白P53突变突变凋亡相关基因凋亡相关基因bcl-2、bcl-xL等异常表达等异常表达影影 响响 疗疗 效效 的的 因因 素（二）素（二）存在肝脏疾病的基础存在肝脏疾病的基础病毒性肝炎和病毒性肝炎和/ /或或酒精性肝硬化的基础酒精性肝硬化的基础肝功能损害肝功能损害药物的代谢存在障碍药物的代谢存在障碍肝硬化肝硬化腹水、胆红素升高

4、、门脉高压腹水、胆红素升高、门脉高压影响药物的吸收影响药物的吸收疗效差疗效差PLC 的的 系系 统统 性性 治治 疗疗80%80%以上的以上的PLCPLC在确诊时已不能手术治疗，甚至是在确诊时已不能手术治疗，甚至是经血管介入等治疗均存在限制经血管介入等治疗均存在限制一些新型作用机制药物相继成功应用于临床一些新型作用机制药物相继成功应用于临床手术治疗已取得了显著成绩，转移复发已成为进手术治疗已取得了显著成绩，转移复发已成为进一步延长原发性肝癌患者长期生存的主要障碍一步延长原发性肝癌患者长期生存的主要障碍系统性治疗仍是临床常用的治疗手段，符合中系统性治疗仍是临床常用的治疗手段，符合中晚期肿瘤的生物

5、学特性，占有重要地位。晚期肿瘤的生物学特性，占有重要地位。系统性治疗是主要指通过口服或静脉途径给药系统性治疗是主要指通过口服或静脉途径给药的治疗方式。的治疗方式。 系统性化疗系统性化疗 vsvs 支持治疗支持治疗作者作者肿瘤肿瘤药物及剂量药物及剂量结果结果副作用副作用LaiLai19881988不能手术不能手术 的的HCCHCC阿霉素（阿霉素（ADMADM）单药单药60mg/m60mg/m2 2MSTMST：10.6w10.6w；8.3%8.3%缩小超过缩小超过25%25%；PR3.3%PR3.3%25%25%的患者的患者死于化疗并死于化疗并发症发症不能手术不能手术 的的HCCHCC支持治疗支

6、持治疗MSTMST：7.5w7.5wIshiIshikawakawa20012001晚期晚期HCCHCC优福定优福定MSTMST：12.112.1月；月；1 1年生存率年生存率55.3%55.3%；2 2年生存率年生存率36.9%36.9%晚期晚期HCCHCC对症治疗对症治疗MSTMST：6.26.2月；月；1 1年生存率年生存率5.5%5.5%系统性化疗的适应症系统性化疗的适应症合并有肝外转移的晚期患者；合并有肝外转移的晚期患者；虽表现为局部病变，但不适合手术治疗和经虽表现为局部病变，但不适合手术治疗和经动脉介入栓塞化疗者；动脉介入栓塞化疗者；合并门静脉主干癌栓者。合并门静脉主干癌栓者。肝移

7、植术围手术期化疗肝移植术围手术期化疗? ?辅助化疗、新辅助化疗辅助化疗、新辅助化疗不推荐不推荐单单 药药 化化 疗疗单药化疗回顾单药化疗回顾作为临床常见恶性肿瘤，大多数化疗药物都曾试作为临床常见恶性肿瘤，大多数化疗药物都曾试用于用于HCC，但成效甚微，一般单药有效率，但成效甚微，一般单药有效率33月，月，27.3%27.3%血清甲胎蛋白（血清甲胎蛋白（AFPAFP）值较基）值较基线下降线下降50%50%Yen2004不能手术或转移不能手术或转移复发的复发的HCCHCC奥沙利铂（奥沙利铂（L-OHPL-OHP）100mg/m2100mg/m2，d1d1、1515，q4w q4w PR1PR1例，

8、疗效维持例，疗效维持9 9个月，个月，6 6例例SDSD，中位中位TTP2.7TTP2.7月，中位生存月，中位生存1010月月铂类药物的评价铂类药物的评价铂类属广谱有效的抗癌药物，单药应用治疗铂类属广谱有效的抗癌药物，单药应用治疗PLCPLC有一定的疗效；有一定的疗效；奥沙利铂（奥沙利铂（L-OHPL-OHP）是第三代铂类，已在部）是第三代铂类，已在部分消化道肿瘤中显示较分消化道肿瘤中显示较PDDPDD有更好的疗效，有更好的疗效，且毒副反应较少。且毒副反应较少。 单单 药药 化化 疗疗蒽环类抗肿瘤药蒽环类抗肿瘤药 氟脲嘧啶类氟脲嘧啶类铂类铂类 喜树碱类喜树碱类 吉西他滨吉西他滨 其它其它喜喜

9、树树 碱碱 类类作者作者肿瘤肿瘤药物及剂量药物及剂量结果结果ReillyReilly20012001晚期晚期PLCPLC伊立替康伊立替康125mg/m2125mg/m2，每周一次，连用每周一次，连用4 4周，休周，休2 2周为一周期周为一周期1 1例例PRPR，疗效持续，疗效持续7 7月，月，RRRR为为7%7%YehudaYehuda20022002不能手术不能手术或转移复发的或转移复发的HCCHCC依喜替康依喜替康（exatecan） 0.5mg/m0.5mg/m2 2，连续连续5 5天，天，q3wq3wPR2PR2例，例，MRMR（微效）（微效）6 6例，例，SD14SD14例，例，中位

10、中位TTP 3.3TTP 3.3月，月，MST 7.4MST 7.4月月王华庆王华庆2008HCC9-9-硝基喜树碱胶囊硝基喜树碱胶囊 完全缓解完全缓解(个案个案)喜喜 树树 碱碱 类类 药药 物物属拓扑异构酶属拓扑异构酶I I抑制剂。抑制剂。 我国从我国从7070年代开始对羟基喜树碱进行了大量药年代开始对羟基喜树碱进行了大量药理及临床研究，初步经验对肝癌等实体肿瘤有理及临床研究，初步经验对肝癌等实体肿瘤有一定疗效。一定疗效。对拓扑异构酶对拓扑异构酶I I抑制剂的研究早于抑制剂的研究早于国外，但由于历史原因和既往临床研究不够规国外，但由于历史原因和既往临床研究不够规范，尚难对其临床价值作出确切

11、评价。范，尚难对其临床价值作出确切评价。 单单 药药 化化 疗疗蒽环类抗肿瘤药蒽环类抗肿瘤药 氟脲嘧啶类氟脲嘧啶类铂类铂类 喜树碱类喜树碱类 吉西他滨吉西他滨 其它其它吉西他滨吉西他滨抑制抑制DNADNA合成的抗代谢类药物，已在多种实体肿瘤合成的抗代谢类药物，已在多种实体肿瘤中显示有效中显示有效台湾学者台湾学者YangYang在在20002000年报道的年报道的IIII期临床研究吉西期临床研究吉西他滨每周他滨每周1250mg/m1250mg/m2 2，连用，连用3 3周休周休1 1周，共治疗周，共治疗2828例例患者。患者。 结果：结果：5 5例例PRPR，RR17.8%RR17.8%，7 7

12、例例SDSD，1616例例PDPD， 中位中位TTP 12TTP 12周，周，MST 18.7MST 18.7周，周， 剂量限制性毒性是血小板下降。剂量限制性毒性是血小板下降。单单 药药 化化 疗疗蒽环类抗肿瘤药蒽环类抗肿瘤药 氟脲嘧啶类氟脲嘧啶类铂类铂类 喜树碱类喜树碱类 吉西他滨吉西他滨 其他其他作者作者Strumberg 1998Chao1998Posey2005 Cheng1996秦叔逵，秦叔逵，钱军，等钱军，等2001肿瘤肿瘤不能切除的不能切除的HCC不能切除的不能切除的HCC不能切除的不能切除的HCC晚期晚期HCC中晚期中晚期PLC药物及剂量药物及剂量紫杉醇单药紫杉醇单药 70mg

13、/ m2，每，每周一次，下一周较前剂量递周一次，下一周较前剂量递增增10mg/ m2，连用，连用6周，周，50天为一周期天为一周期紫杉醇单药紫杉醇单药175mg/ m2，每，每3周重复周重复T138067足叶乙甙足叶乙甙50mg/m2，三苯氧，三苯氧胺胺40mg，均为，均为1/日，连用日，连用3周，休周，休2周为一周期，周为一周期，亚砷酸注射液亚砷酸注射液结果结果PR1例，例，SD9例例未见未见CR或或PR，SD5例例RR9%，SD13例，例，19%的患的患者者AFP较治疗前基线下降较治疗前基线下降50%以上以上8例（例（24.2%）PR，MST8月月有效率有效率10.7%，中位缓解时间中位缓

14、解时间5月月评价评价无效无效与对照药物与对照药物ADM相比，平均生存期相比，平均生存期均为均为6月，统计学月，统计学上无差异上无差异对含三苯氧胺的方对含三苯氧胺的方案需重新评价案需重新评价丝裂霉素丝裂霉素评价评价血管刺激性强，对局部也有刺激作用，切不可漏于血管刺激性强，对局部也有刺激作用，切不可漏于血管外血管外主要在肝脏内生物转化，加重肝脏负担主要在肝脏内生物转化，加重肝脏负担对肾脏、肺亦有明显毒性；延迟性和长时间的骨髓对肾脏、肺亦有明显毒性；延迟性和长时间的骨髓抑制，程度严重抑制，程度严重化疗指数低；与化疗指数低；与ADMADM联合，可以增加心脏毒性联合，可以增加心脏毒性目前已经较少应用目前

15、已经较少应用诺拉曲塞诺拉曲塞诺拉曲塞诺拉曲塞(Nolatrexed dihydrochloride/ (Nolatrexed dihydrochloride/ Thymitaq)Thymitaq)属胸苷酸合成酶抑制剂，后者在属胸苷酸合成酶抑制剂，后者在DNADNA的的复制和细胞生长中起关键作用。复制和细胞生长中起关键作用。早期的早期的IIII期临床研究中单药有效率为期临床研究中单药有效率为8%8%，疾控率，疾控率达达41%41%，中位生存期较阿霉素组延长，中位生存期较阿霉素组延长34%34%。该药虽然客观有效率不高，但对稳定病灶，延长该药虽然客观有效率不高，但对稳定病灶，延长生存有一定疗效，值

16、得关注。生存有一定疗效，值得关注。 诺拉曲特诺拉曲特EximiasEximias制药公司将肝癌列为诺拉曲特的首制药公司将肝癌列为诺拉曲特的首要欲获适应症，且诺拉曲特用于治疗不能要欲获适应症，且诺拉曲特用于治疗不能切除肝癌也已在切除肝癌也已在20022002年年5 5月获得了月获得了FDAFDA的的“快通道审批快通道审批”资格。资格。另外，另外，20012001年年1111月，诺拉曲特用于肝癌治月，诺拉曲特用于肝癌治疗适应症还曾获得了疗适应症还曾获得了FDAFDA授予的授予的“孤稀药物孤稀药物”待遇。待遇。诺拉曲特诺拉曲特III期试验期试验然而，然而，EximiasEximias制药公司于制药公

17、司于20052005年年8 8月月4 4日宣日宣布：诺拉曲特治疗肝癌的随机、双盲的全布：诺拉曲特治疗肝癌的随机、双盲的全球多中心球多中心期临床研究，期临床研究，20052005年年4 4月已完成月已完成入组，但是没有达到其主要研究终点，即入组，但是没有达到其主要研究终点，即未获得满意的结果；未获得满意的结果；同时，公司表明将对试验结果做进一步的同时，公司表明将对试验结果做进一步的分析，以了解对于患者的生存益处和确定分析，以了解对于患者的生存益处和确定未来的研究方向。未来的研究方向。单药化疗回顾单药化疗回顾蒽环类抗肿瘤药：蒽环类抗肿瘤药：ADM、E-ADM、脂质体、脂质体ADM、去、去甲氧柔红霉

18、素、甲氧柔红霉素、Mx； 氟脲嘧啶类：氟脲嘧啶类：5-Fu、UFT、卡莫氟、去氧氟脲苷、卡、卡莫氟、去氧氟脲苷、卡培他滨；培他滨；铂类：铂类：PDD、L-OHP； 喜树碱类：喜树碱类：CPT-11、exatecan 、羟基喜树碱、羟基喜树碱 吉西他滨吉西他滨 其它：其它：Taxol、T138067、VP-16、As2O3、Thymitaq联联 合合 化化 疗疗联合化疗的客观疗效应优于单药化疗。联合化疗被联合化疗的客观疗效应优于单药化疗。联合化疗被推荐于一般情况良好，肝功能处于代偿期患者推荐于一般情况良好，肝功能处于代偿期患者传统方案多以蒽环类药物、顺铂和传统方案多以蒽环类药物、顺铂和/或氟脲嘧

19、啶为或氟脲嘧啶为基础，客观疗效较单药有了明显的提高，一般介于基础，客观疗效较单药有了明显的提高，一般介于15%35%，中位生存期，中位生存期6月，缺点是毒副反应相月，缺点是毒副反应相对较大对较大新一代的方案多含有奥沙利铂、吉西他滨或卡培他新一代的方案多含有奥沙利铂、吉西他滨或卡培他滨，疗效与传统方案相似或略高，患者耐受性良好滨，疗效与传统方案相似或略高，患者耐受性良好以蒽环类、氟脲嘧啶以蒽环类、氟脲嘧啶和和/ /或或PDD为基础的联合方案为基础的联合方案方案方案作者作者药物及剂量药物及剂量结果结果副作用和评价副作用和评价APAP方案方案LeeLee2004 2004 ADM 60mg/mADM

20、 60mg/m2 2 d1 d1，PDDPDD 60mg/m 60mg/m2 2 d1 d1，q4wq4wCR1CR1例，例，PR6PR6例，例，SD6SD6例，例，PD24PD24例，例，RR18.9%RR18.9%，中位，中位TTP 6.6TTP 6.6月，月，MST 7.3MST 7.3月，月，32.4%AFP32.4%AFP较较治疗前基线下降超过治疗前基线下降超过50%50%中性粒细胞下降中性粒细胞下降（14.3%14.3%）、血小板）、血小板下降下降(11.9%(11.9%）和腹）和腹泻泻(9.5%)(9.5%)LD-FPLD-FP方案方案TaniokaTanioka20032003

21、5-Fu 170mg/m5-Fu 170mg/m2 2.d civ .d civ 连连续续7 7周，周，PDD 3mg/mPDD 3mg/m2 2.d .d 连续连续5 5周，休周，休1 1周为一周期周为一周期PR18PR18例例(47.4%)(47.4%)，SD10SD10例，例，PD9PD9例，中位例，中位TTP211TTP211天天患者耐受性良好，患者耐受性良好，仅仅1 1例患者未能完成例患者未能完成疗程疗程EEEE方案方案LeeLee20072007E-ADM 40mg/mE-ADM 40mg/m2 2 d1 d1，VP-16 VP-16 120mg/m120mg/m2 2 d1 d1

22、、3 3、5 5，每，每3 3周周重复重复 3535例中取得例中取得2 2例例PRPR，9 9例例SDSD，DCR32%DCR32%，无进展生存时间，无进展生存时间（PFSPFS）2.12.1月，月，MSTMST为为6.46.4月月 有一定疗效，耐受有一定疗效，耐受性好性好 FPFP方案方案JungJung200820085-Fu 750mg/m5-Fu 750mg/m2 2 12h d1-5 12h d1-5，PDD 20mg/mPDD 20mg/m2 2 d1-4 d1-4，q4wq4w1717例中例中RR17.6%RR17.6%，SD23.5%SD23.5%，TTP 14.3TTP 14

23、.3月，月，MST13.7MST13.7月，月，1 1年生存率年生存率51.9%51.9%ASCO2008:15636NP方案方案Fiore2008600mg/m600mg/m2 2奈莫柔比星奈莫柔比星+60mg/m+60mg/m2 2顺铂顺铂 PR5/16，SD7/16ASCO2008:2572以蒽环类、氟脲嘧啶以蒽环类、氟脲嘧啶和和/ /或或PDD为基础的联合方案为基础的联合方案方案方案作者作者药物及剂量药物及剂量结果结果副作用和评价副作用和评价ECFECF方案方案BoucherBoucher20022002E-ADM 60mg/mE-ADM 60mg/m2 2 d2 d2，PDDPDD5

24、0mg/m50mg/m2 2 d2 d2， 5-Fu 5-Fu 200mg/m200mg/m2 2.d civ d1-21.d civ d1-21，q3wq3w，3 3周期后休周期后休3W3WRR14.3%RR14.3%，TTP 5.9TTP 5.9月，月，MST MST 1010月，半年、月，半年、1 1年和年和2 2年生存年生存率分别率分别90.2%90.2%、70.3%70.3%和和24.6%24.6%；有有1 1例取得病理学例取得病理学CRCRFMPFMP方案方案IkedaIkeda200520055-Fu 450mg/m5-Fu 450mg/m2 2.d civ .d civ d1-

25、5d1-5，Mx 6mg/mMx 6mg/m2 2 d1 d1，PDD 80mg/mPDD 80mg/m2 2 d1 d1，q4wq4w1414例（例（27.5%27.5%）PRPR，2727例例(52.9%)SD(52.9%)SD，MST11.6MST11.6月，月，TTP4.0TTP4.0月，月，1 1年生存率年生存率44.3%44.3%作者认为有效，毒作者认为有效，毒副反应可以接受副反应可以接受EAPFLEAPFL方案方案LeeLee2004 2004 ADM 60mg/mADM 60mg/m2 2 d1 d1，PDDPDD 60mg/m 60mg/m2 2 d1 d1，q4wq4wCR

26、1CR1例，例，PR6PR6例，例，SD6SD6例，例，PD24PD24例，例，RR18.9%RR18.9%，中位，中位TTP 6.6TTP 6.6月，月，MST 7.3MST 7.3月，月，32.4%AFP32.4%AFP较较治疗前基线下降超过治疗前基线下降超过50%50%中性粒细胞下降中性粒细胞下降（14.3%14.3%）、血小板）、血小板下降下降(11.9%(11.9%）和腹）和腹泻泻(9.5%)(9.5%)PIAFPIAF方案方案LeungLeung20022002P D D 2 0 m g / mP D D 2 0 m g / m2 2d 1 - 4d 1 - 4 ，ADM40mg/

27、 ADM40mg/ m m2 2d1d1，5-Fu400mg/m5-Fu400mg/m2 2 d1-4d1-4，-INF 5MU/m-INF 5MU/m2 2 d1-4 d1-4，q4wq4wCR2CR2例，例，PR22PR22例，例，RRRR为为16.1%16.1%，MST30.9MST30.9周，周，1 1年、年、2 2年生存率分别为年生存率分别为33%33%、19%19%1616例获得手术切除例获得手术切除以卡培他滨或以卡培他滨或GEM为基础的联合方案为基础的联合方案方案方案作者作者肿瘤肿瘤药物及剂量药物及剂量结果结果评价评价APAP方案方案+ +卡培他滨卡培他滨Shin2005转移性转

28、移性HCCHCCADM 50mg/mADM 50mg/m2 2 d1 d1，PDD PDD 60mg/m60mg/m2 2 d1 d1，卡培他滨，卡培他滨2000mg/m2000mg/m2 2 d1-14 d1-14，q3wq3wRR26%RR26%，TTP3.7TTP3.7月，月，MST11.6MST11.6月，月，33%33%的患者的患者AFPAFP较治疗前基较治疗前基线下降超过线下降超过50%50%疗效较疗效较APAP方方案有所增案有所增加，毒性反加，毒性反应可以耐受应可以耐受GAGA方案方案Yang20022003晚期晚期HCCHCCGEM1250mg/m2 d1GEM1250mg/m

29、2 d1、8 8，ADM 30mg/m2 d1ADM 30mg/m2 d1，q3wq3wPR4PR4例，例，MR6MR6例，例，SD9SD9例，例，PD15PD15例，例，RR 11.8%RR 11.8%、中位、中位TTP 2.5TTP 2.5月、月、MST4.6MST4.6月和月和AFPAFP下降下降50%50%者者16%16%GPGP方案疗效方案疗效较佳，且毒较佳，且毒性反应较小性反应较小GPGP方案方案晚期晚期HCCHCCGEM 1250mg/mGEM 1250mg/m2 2 d1 d1、8 8，PDD 35mg/mPDD 35mg/m2 2 d1 d1、8 8，q3wq3wCR1CR1

30、例，例，PR9PR9例，例，MR8MR8例，例，SD8SD8例，例，PD17PD17例，例，RR 21.3%RR 21.3%、中位、中位TTP 3.2TTP 3.2月、月、MST 6.4MST 6.4月和月和AFPAFP下下降降50%50%者者32%32%GAGA方案方案ASCO20074585不能局不能局部治疗部治疗GEM 1000mg/mGEM 1000mg/m2 2 d1 d1、8 8，ADM(PLD) 30mg/mADM(PLD) 30mg/m2 2d1d1，q4wq4w3434例可评价例可评价, CR2, CR2例，例，PR6PR6例，例，SD12SD12例，例，PD14PD14例，

31、例，RR 23.5%RR 23.5%、中位中位TTP 6.2TTP 6.2月、月、MST 8.8MST 8.8月月小小 结结对于大多数不适合局部治疗的对于大多数不适合局部治疗的PLCPLC患者，系统化患者，系统化疗仍不失为一种积极的治疗方法。疗仍不失为一种积极的治疗方法。一些新药的临床使用和规范性临床研究使得原发一些新药的临床使用和规范性临床研究使得原发性肝癌不适合系统化疗的传统观念不断被质疑。性肝癌不适合系统化疗的传统观念不断被质疑。铂类、喜树碱类、氟脲嘧啶类和抗代谢药吉西他铂类、喜树碱类、氟脲嘧啶类和抗代谢药吉西他滨是近年系统性化疗主要药物，滨是近年系统性化疗主要药物，在控制病情发展，在控

32、制病情发展，延长患者生存方面已取得单中心的肯定结论，延长患者生存方面已取得单中心的肯定结论，急急需进行随机对照的大宗病例多中心临床研究。需进行随机对照的大宗病例多中心临床研究。国内已上市铂类的比较顺铂顺铂卡铂卡铂奈达铂奈达铂奥沙利铂奥沙利铂络铂络铂批准上市批准上市 的抗瘤谱的抗瘤谱广泛应用于广泛应用于多种实体瘤多种实体瘤及淋巴瘤及淋巴瘤抗瘤谱与顺抗瘤谱与顺铂基本一致铂基本一致肺癌、鼻咽肺癌、鼻咽癌、食管癌、癌、食管癌、卵巢癌、卵巢癌、大肠癌大肠癌乳腺癌、小细乳腺癌、小细胞肺癌、慢粒、胞肺癌、慢粒、食管癌食管癌主要毒主要毒 副反应副反应胃肠道毒性胃肠道毒性及耳、肾、及耳、肾、肝毒性明显肝毒性明显

33、骨髓抑制，骨髓抑制，主要为白细主要为白细胞下降胞下降主要为血小主要为血小板下降、胃板下降、胃肠道及耳、肠道及耳、肾毒性明显肾毒性明显低于顺铂低于顺铂主要为周主要为周围神经毒围神经毒性性主要为血小板主要为血小板下降，胃肠道下降，胃肠道反应中等反应中等 用量用量（mg/mmg/m2 2）80-10080-100AUC4-6AUC4-6300-400300-40080-10080-10085-13085-13050507721细胞株细胞株HEPG2细胞株细胞株H22肝癌移植瘤肝癌移植瘤阳性对照顺铂阴性对照NS洛铂奥沙利铂探索奥沙利铂探索奥沙利铂+ +5FU/LV在在HCC中应用中应用的理由的理由铂类

34、和氟脲嘧啶类药物是铂类和氟脲嘧啶类药物是HCC全身治疗中常用的药物全身治疗中常用的药物体外研究提示奥沙利铂有抗肝癌的作用体外研究提示奥沙利铂有抗肝癌的作用l诱导诱导HepG2肝癌细胞凋亡肝癌细胞凋亡Chinese Journal of Hepatology 2004;12:374375l抑制抑制HepG2和和Hep3B肝癌细胞增殖肝癌细胞增殖Clarke et al. ASCO Annual Meeting 2005, Abs. 4270l抑制肝癌细胞株与结直肠癌细胞株所需的药物浓度类似（抑制肝癌细胞株与结直肠癌细胞株所需的药物浓度类似（IC50分别为分别为: 1.02.5 M 和和 1.5

35、M )奥沙利铂奥沙利铂 + 5FU/LV (FOLFOX4方案方案)是消化道肿瘤常用是消化道肿瘤常用的化疗方案，在大量结直肠癌等消化道肿瘤的研究和临的化疗方案，在大量结直肠癌等消化道肿瘤的研究和临床应用中积累了充分的安全性数据，证实其耐受性良好。床应用中积累了充分的安全性数据，证实其耐受性良好。奥沙利铂奥沙利铂5-FU用于用于HCC的欧洲的欧洲II期期研究提示该方案具有一定疗效研究提示该方案具有一定疗效31例转移性或无法手术切除的例转移性或无法手术切除的HCC患者患者给予如下治疗给予如下治疗: l奥沙利铂奥沙利铂 100 mg/m2 on day 1 l5-FU 200 mg/m2 on Da

36、ys 114l每每2周重复一次，直到肿瘤进展或出现周重复一次，直到肿瘤进展或出现3-4度毒性度毒性部分缓解部分缓解: 29%肿瘤稳定肿瘤稳定: 26%中位至肿瘤进展时间中位至肿瘤进展时间: 4.5个月个月Frustaci et al. ASCO Annual Meeting 2003;Abs:1346以以L-OHP为主的联合方案为主的联合方案方案方案FOLFOX-4FOLFOX-4方案方案L-OHPL-OHP联联合低剂量合低剂量5-Fu5-FuXELOXXELOX方案方案GEMOXGEMOX方案方案作者作者秦叔逵秦叔逵,等等 2005Frustaci 2003Boige2005Taieb200

37、4 肿瘤肿瘤晚期晚期HCCHCC晚期晚期HCCHCC晚期晚期HCC晚期晚期HCCHCC药物及剂量药物及剂量L-OHP 85mg/mL-OHP 85mg/m2 2 d1 d1，CF200mg/m2 d1CF200mg/m2 d1、2 2，5-Fu 5-Fu 400mg/m2 iv d1400mg/m2 iv d1、2 2，600mg/m2 civ d1600mg/m2 civ d1、2 2，q2wq2wL-OHP 100mg/m2 d1L-OHP 100mg/m2 d1，5-Fu 5-Fu 200mg/m2.d civ d1-14200mg/m2.d civ d1-14，q2wq2wL-OHP

38、130mg/mL-OHP 130mg/m2 2 d1 d1，卡培他，卡培他滨滨2000mg/m2000mg/m2 2 d1-14 d1-14，q2wq2wGEM 1000mg/mGEM 1000mg/m2 2 d1 d1，L-OHP L-OHP 100mg/m100mg/m2 2 d2 d2，q2wq2w结果结果取得取得RRRR为为12.5%12.5%，中位，中位TTP2.4TTP2.4月，疾病控制率月，疾病控制率（DCRDCR）62.5%62.5%9 9例例PRPR，8 8例例SDSD，1313例例PDPD，1 1例失访，例失访，RR29%RR29%，中位缓解，中位缓解时间时间4.54.5月

39、月4 4例例PRPR，2424例例SDSD，DCR80%DCR80%4 4例例PRPR，1414例例SDSD，DCR69%DCR69%评价评价所谓的强强所谓的强强联合方案，联合方案，DCRDCR率较率较高，值得进高，值得进一步研究一步研究中国中国HCC II期研究：化疗方案期研究：化疗方案FOLFOX4 (LV5FU2 + 奥沙利铂奥沙利铂 85 mg/m2) 中国进行的中国进行的HCC II期研究期研究奥沙利铂奥沙利铂+5FU/LV(FOLFOX4)方案治疗进展期方案治疗进展期HCC入组27例患者，例患者，25例可评价疗效 RR:20.0%疾病控制率疾病控制率 (CR+PR+SD): 55.

40、6% AFP 反应率反应率 (持续降低持续降低 50%): 28 % mTTP: 2 个月个月6个月生存率个月生存率: 80.8%; 12个月生存率个月生存率: 37.5% 中国中国HCC II期研究中期研究中度毒性反应发生率度毒性反应发生率与使用相同方案的其他临床研究相对比与使用相同方案的其他临床研究相对比毒性毒性*HCC II期研究期研究(n=25)MOSAIC研究研究* (n=1108)白细胞减少白细胞减少6(24%)NA中性粒细胞减少中性粒细胞减少8(32%)41.1%发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少1(4%)1.8%血小板减少血小板减少3(12%)1.7%肝功能损害肝功能损害

41、4(16%)NA贫血贫血1(4%)0.8%腹泻腹泻2(8%)10.8%*: 根据根据 NCI CTC 2.0评价评价研究中仅有研究中仅有1例例SAE报告，为发热性中性粒细胞减少伴腹泻，对症治疗后完全恢复报告，为发热性中性粒细胞减少伴腹泻，对症治疗后完全恢复III初步的初步的研究研究结果显示结果显示FOLFOX4FOLFOX4方案对方案对HCCHCC患者具有令患者具有令人鼓舞的疗效人鼓舞的疗效国内外研究具有一致性国内外研究具有一致性临床上迫切需要进行随机对照的临床上迫切需要进行随机对照的III期临床研究以进期临床研究以进一步评价该方案在一步评价该方案在HCCHCC患者中应用的价值患者中应用的价值

42、III期研究方案期研究方案ROXA+5FU/LV q2w (FOLFOX4) (A组组)ADM 50mg/m2 q3w (B组组)A组组 (FOLFOX4)OXA 85mg/m2 iv h0-h2 d1LV 200mg/m2 iv ho-h2 d1,25FU 400mg/m2 iv 推注推注 而后而后 600mg/m2 持续静脉点滴持续静脉点滴 22 小时小时 d1,2每每2周重复一次周重复一次B组组 ADM 50 mg/m2 iv d1每每3周重复一次周重复一次 持续治疗到肿瘤进展或患者不能耐受为止持续治疗到肿瘤进展或患者不能耐受为止 Targeted Therapies: A New Ge

43、nerationof Cancer Treatments抗血管形成治疗抗血管形成治疗Avastin2005年年Schwartz 在在ASCO会议报告的结果令人会议报告的结果令人振奋，振奋，使用贝伐单抗使用贝伐单抗5mg/kg或或10mg/kg，每两周重复，每两周重复，单药治疗单药治疗13例患者例患者11例受益，包括例受益，包括2例例PR，9例例SD，目前正在继续扩大病例观察。，目前正在继续扩大病例观察。一般认为贝伐单抗单用时抗肿瘤疗效较弱，联合一般认为贝伐单抗单用时抗肿瘤疗效较弱，联合细胞毒性药物化疗可起协同作用，目前正在开展细胞毒性药物化疗可起协同作用，目前正在开展单药及联合治疗的深入研究，

44、值得关注。单药及联合治疗的深入研究，值得关注。Schwartz JD, et al. Bevacizumab in hepatocellular carcinoma (HCC) in patients without metastasis and without invasion of the portal vein。Proc Am Soc Clin Oncol, 2005, 4122. 贝伐单抗贝伐单抗+化疗化疗vSun W (Univ of Penn Cancer Ctr). ASCO,2007:4574-Bevacizumab 5mg/kg d1, Oxaliplatin 130mg/m

45、2 d1, Capecitabine 825mg/m2 bid d1-14-30/27, 3 PR, 21 SD, PFS 5.4m vHusk C. ASCO,2008:4603-X 825mg/m2 bid d1-14, A 7.5mg/kg d1, q3w-45pts, 4 PR,19 SD, DCR 52%, -Pts with CLIP score 50%者50%vONeil BH. ASCO,2008:4604-Oxaliplatin 130mg/m2 d1, Capecitabine 850mg/m2 bid d1-14, Ctx 400mg/m2 d1 followed by

46、250mg/m2 weekly.-20pts, 2 PR, 13 SD, mTTP 4.3m-High rate of SD!索拉非尼索拉非尼+ +化疗化疗Shen Y. Phase II study of sorafenib plus tegafur/uracil (UFT) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).UFT 125mg/m2 bid, S 400mg/m2 bid, continuously24pts, 3(12.5%)PR, 11(45.8%)SD, mPFS 3.7m沙利度胺沙利度胺+ +化疗化疗沙

47、利度胺沙利度胺可能使可能使HCC患者病情稳定，延长生存，患者病情稳定，延长生存，在联合治疗中的地位有待进一步研究。在联合治疗中的地位有待进一步研究。Jeong: 联合沙利度胺（400mg，1/晚）和卡培他滨（750mg/m2，2/日，d1-14）治疗HCC，19例中取得1例CR，4例PR，4例SD持续3月以上，疗效可喜，同时患者耐受性良好ASCO,2006,4142UFT 125mg/m2 bid, Thlidomide 100mg/m2 bid, continuously21pts, 2(9.5%)PR, 4(19%)SD, mPFS 1.8m, mOS 5.4mHsu C (Taiwan)

48、. ASCO,2008:15598MTT+化疗化疗 (Ongoing Trials)CombinationBevacizumab +capecitabineBevacizumab +erlotinibBevacizumab +erlotinibBevacizumab +oxaliplatin +gemcitabineBortezomib +doxorubicinPhaseIIIIIIIIIIn10021403040Inclusion criteriaAdvanced/metastatic liver cancerUnresectable HCCUnresectable HCCUnresecta

49、ble HCCUnresectable HCCStatusIn progressRecruitingRecruitingIn progressRecruitingEndpointsPFS rate at 27 weeksPFS rate at 27 weeks, tumor response ratePFS rate at 16 weeks, response rate, OSTTP, tumor response, safetyObjective response rate, OS, TTP, safetySources: Trial Trove, ClinicalTrials.gov (N

50、CI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack MTT+化疗化疗 (Ongoing Trials)CombinationBevacizumab +dexamethasone +floxuridineSorafenib +doxorubicinThalidomide +UFURSorafenib +UFURPhaseIIIIIIIIn55964150Inclusion criteriaUnresectable HCCAdvanced HCCAdvanced HCCUnrese

51、ctable and/or metastatic HCCStatusInitiatedNo longer recruitingRecruitingRecruitingEndpointsTumor response, safetyTTP, SafetyTumor response, PFS, 6-month PFS rate, OSPFS, 6-month PFS rate, tumor response rate, OSSources: Trial Trove, ClinicalTrials.gov (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Esp

52、icom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack; UFUR = Tegafur/uracil中医治疗中医治疗亚临床肝癌亚临床肝癌AFP升高，而肝内未见占位性病变升高，而肝内未见占位性病变肝硬化明显，肝功能严重损害或全身情况差，血肝硬化明显，肝功能严重损害或全身情况差，血象较低或不适合手术、放射、化疗治疗的各型、象较低或不适合手术、放射、化疗治疗的各型、各期患者各期患者手术、放疗、介入及化疗等综合治疗的一部分手术、放疗、介入及化疗等综合治疗的一部分药物：康莱特、榄香烯乳、华蟾素、苦参注射液、药物：康莱特、榄香烯乳、华蟾素、苦参注射液、斑蝥注射液、消癌平注射液、鸦胆

53、子油乳注射液、斑蝥注射液、消癌平注射液、鸦胆子油乳注射液、艾迪注射液、得力生注射液；参莲胶囊、肝复乐、艾迪注射液、得力生注射液；参莲胶囊、肝复乐、槐耳颗粒、软坚口服液槐耳颗粒、软坚口服液中药中药+ +化疗化疗Yen Y. Phase I/II study of capecitabine and PHY906 in hepatocellular carcinoma. ASCO2008:4610Capecitabine750mg Bid, PHY906 800mg Bid34pts, 27pts evaluable, 4(14.8%)MR, 14(51.9%)SD, 9(33.3%)PD, PFS 9.2m, 1y suvival 68%加强规范化治疗加强规范化治疗循证医学循证医学多学科综合治疗多学科综合治疗肿瘤生物学的深入研究肿瘤生物学的深入研究维护科学道德维护科学道德辅助治疗辅助治疗辅助治疗辅助治疗联合治疗联合治疗姑息治疗姑息治疗谢谢 谢谢! !