免疫抑制剂的毒副作用

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1、 免疫抑制剂都缺乏选择性和特异性，不但抑免疫抑制剂都缺乏选择性和特异性，不但抑制异常的免疫反应，同时也会抑制机体正常的免制异常的免疫反应，同时也会抑制机体正常的免疫能力，故长期应用或使用不当，可导致严重的疫能力，故长期应用或使用不当，可导致严重的不良反应。不良反应。免疫抑制剂共同的毒副作用免疫抑制剂共同的毒副作用一、感一、感 染染 免疫抑制剂降低了受者对感染的抵抗能力免疫抑制剂降低了受者对感染的抵抗能力, , 容易发生和加重感染，且治疗较困难容易发生和加重感染，且治疗较困难, , 成为主观成为主观意愿和非主观意愿免疫抑制病人死亡的主要原因意愿和非主观意愿免疫抑制病人死亡的主要原因 感染的病原体

2、包括细菌、病毒、霉菌等感染的病原体包括细菌、病毒、霉菌等 特别是大剂量激素与其他免疫抑制剂的应用特别是大剂量激素与其他免疫抑制剂的应用, ,常导常导致二重感染致二重感染 患者死亡的原因不是细菌感染患者死亡的原因不是细菌感染, ,而是全身性霉菌感而是全身性霉菌感染染, ,有的甚至临床表现不明显有的甚至临床表现不明显发热的致病原发热的致病原G+细菌52.8%G-细菌42.8%真菌4.4%主要病原与死亡率主要病原与死亡率0 01010202030304040505060607070真菌真菌细菌细菌病毒病毒其它其它感染率感染率死亡率死亡率主要的感染部位主要的感染部位n= 13,592二、肿瘤 人类自身

3、免疫系统的功能之一就是识别人类自身免疫系统的功能之一就是识别和及时清除衰老恶变的自体组织细胞和及时清除衰老恶变的自体组织细胞, , 免免疫抑制剂的长期大量应用必然损害患者免疫抑制剂的长期大量应用必然损害患者免疫监视功能疫监视功能 免疫抑制剂中多数影响细胞代谢和免疫抑制剂中多数影响细胞代谢和DNADNA的复制的复制, ,干扰了干扰了DNADNA合成的过程合成的过程, ,具有致畸和具有致畸和致瘤变作用致瘤变作用 由于免疫力低下，易遭受致瘤病毒感染，由于免疫力低下，易遭受致瘤病毒感染，从而使肿瘤的发生机会大大增加从而使肿瘤的发生机会大大增加 肾移植患者易发生的肿瘤包括：皮肤肾移植患者易发生的肿瘤包括

4、：皮肤癌、淋巴瘤、肾肿瘤、会阴癌、子宫癌等，癌、淋巴瘤、肾肿瘤、会阴癌、子宫癌等，以皮肤癌最多见以皮肤癌最多见 恶性血液病移植后好发的恶性血液病移植后好发的, ,二重肿瘤淋二重肿瘤淋巴瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、皮肤癌、会阴癌、巴瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、皮肤癌、会阴癌、子宫癌等，以淋巴瘤最多见子宫癌等，以淋巴瘤最多见三、骨髓抑制三、骨髓抑制 免疫抑制剂大都有骨髓抑制作用，引免疫抑制剂大都有骨髓抑制作用，引起白细胞减少、粒细胞减少或缺乏、血小起白细胞减少、粒细胞减少或缺乏、血小板计数下降板计数下降, , 导致感染、出血和贫血等，导致感染、出血和贫血等，由于血液学毒性不能耐受长期治疗占由于血液学毒性不能耐受长

5、期治疗占20%20%。 有些药物可增强免疫抑制剂的毒性，有些药物可增强免疫抑制剂的毒性，如别嘌呤醇可加重硫唑嘌呤的骨髓抑制作如别嘌呤醇可加重硫唑嘌呤的骨髓抑制作用，两者合用时应谨慎。用，两者合用时应谨慎。四、肝、肾毒性四、肝、肾毒性 免疫抑制剂用量过大可造成肝、肾损免疫抑制剂用量过大可造成肝、肾损害，当前临床一线药物害，当前临床一线药物CsACsA和和FK506FK506最大的最大的副作用就是肝毒性和肾毒性副作用就是肝毒性和肾毒性 因此应注意以下三点：因此应注意以下三点：定期复查定期复查CsACsA或或FK506FK506等免疫抑制剂的血药等免疫抑制剂的血药浓度，避免过低或过高浓度，避免过低或

6、过高; ;要谨慎使用其它有肝、肾毒性的药物要谨慎使用其它有肝、肾毒性的药物; ;在应用过程中宜定期检测肝、肾功能，并在应用过程中宜定期检测肝、肾功能，并同时给予保护肝、肾功能的治疗措施同时给予保护肝、肾功能的治疗措施 五、消化道副作用五、消化道副作用各种免疫抑制剂对消化道粘膜都有刺激作各种免疫抑制剂对消化道粘膜都有刺激作用；用；轻者可有恶心、呕吐、食欲下降，重者可轻者可有恶心、呕吐、食欲下降，重者可诱发和加重消化道溃疡，甚至出血、穿孔；诱发和加重消化道溃疡，甚至出血、穿孔；例如大剂量激素常引起消化道应激性溃疡例如大剂量激素常引起消化道应激性溃疡, ,胃粘膜糜烂、溃疡和出血等；胃粘膜糜烂、溃疡和

7、出血等； 临床上要注意以下两点：临床上要注意以下两点：有消化道溃疡或出血史者，术前应积极有消化道溃疡或出血史者，术前应积极治疗；治疗；术后服用胃粘膜保护剂，如有剧烈腹痛，术后服用胃粘膜保护剂，如有剧烈腹痛，黑便表现，及时就诊。黑便表现，及时就诊。六、代谢性疾病六、代谢性疾病 多种免疫抑制剂均可以引起一些代谢性疾病，多种免疫抑制剂均可以引起一些代谢性疾病，如糖尿病、高血压、高胆固醇血症和肥胖等；如糖尿病、高血压、高胆固醇血症和肥胖等； 例如例如CsACsA、FK506FK506均可引起体内水钠潴留，导均可引起体内水钠潴留，导致高血压。肾移植患者术后多有不同程度的血压致高血压。肾移植患者术后多有不

8、同程度的血压升高，尤其是术前有高血压史者；升高，尤其是术前有高血压史者； 多种免疫抑制剂如：多种免疫抑制剂如：CsACsA、FK506FK506、强的松等、强的松等均可诱发高血脂。如肾移植术后高脂血症的发生均可诱发高血脂。如肾移植术后高脂血症的发生率为率为16%-18%16%-18%；七、骨质疏松七、骨质疏松大量和长期的皮质激素及其他部分免疫抑大量和长期的皮质激素及其他部分免疫抑制剂的应用，会导致或加重骨质疏松；制剂的应用，会导致或加重骨质疏松； 肝移植手术后大量和长期的应用皮质肝移植手术后大量和长期的应用皮质激素，结果加重骨质疏松，术后激素，结果加重骨质疏松，术后3-63-6个月，个月，骨质

9、密度会明显下降，但术后骨质密度会明显下降，但术后1 1年以后，部年以后，部分骨质密度可以逐渐恢复。分骨质密度可以逐渐恢复。八、神经精神症状八、神经精神症状 部分可有神经毒性，在临床上常见的表现部分可有神经毒性，在临床上常见的表现为躁动、头痛、震颤和感觉异常；为躁动、头痛、震颤和感觉异常；严重时可出现癫痫发作、昏迷、意识模糊、严重时可出现癫痫发作、昏迷、意识模糊、皮质性视觉丧失和四肢麻痹；皮质性视觉丧失和四肢麻痹；有些免疫抑制剂的神经毒性是可逆的，如有些免疫抑制剂的神经毒性是可逆的，如环孢素停用或减量后，这些症状均可以消环孢素停用或减量后，这些症状均可以消失。失。如果病人出现持续性头痛，则应该进

10、行更如果病人出现持续性头痛，则应该进行更详细的神经系统方面的检查，包括头部详细的神经系统方面的检查，包括头部CTCT或或MRIMRI、腰穿、以排除中枢神经系统的真菌、腰穿、以排除中枢神经系统的真菌、病毒和细菌感染，以及淋巴瘤和其他肿瘤。病毒和细菌感染，以及淋巴瘤和其他肿瘤。九、皮肤、粘膜病变九、皮肤、粘膜病变 有些病人可出现皮肤、粘膜的病变，如多有些病人可出现皮肤、粘膜的病变，如多毛症、粘膜破溃、鼻腔溢液、湿疣或牙龈毛症、粘膜破溃、鼻腔溢液、湿疣或牙龈肥大等；肥大等；鼻腔益液和湿疣也是环孢素的一个常见并鼻腔益液和湿疣也是环孢素的一个常见并发症，但无需特殊处理发症，但无需特殊处理; ;但牙龈肥大

11、往往需但牙龈肥大往往需要口腔专科治疗。要口腔专科治疗。一半以上的肝移植病人，由于环孢素和皮一半以上的肝移植病人，由于环孢素和皮质激素的应用，出现多毛症，主要表现在质激素的应用，出现多毛症，主要表现在脸部、手臂、肩膀和背部，一般不需特殊脸部、手臂、肩膀和背部，一般不需特殊治疗。治疗。十、其他十、其他其他还可以出现脱发、血清病、出血性膀胱炎、其他还可以出现脱发、血清病、出血性膀胱炎、性功能损害、畸胎、肾上腺皮质萎缩或功能不全性功能损害、畸胎、肾上腺皮质萎缩或功能不全和类肾上腺皮质功能亢进等。和类肾上腺皮质功能亢进等。临床应用免疫抑制剂时，可通过给予相应的预防临床应用免疫抑制剂时，可通过给予相应的预

12、防措施减轻或消除这些不良作用，如通过使用措施减轻或消除这些不良作用，如通过使用MesnaMesna可以预防可以预防IFOIFO导致的出血性膀胱炎。导致的出血性膀胱炎。临床上常用的几种免疫抑制剂的临床上常用的几种免疫抑制剂的毒副作用毒副作用泼尼松泼尼松(Pred(Pred) ) F糖皮质激素在应用生理剂量替代治疗时无明显副反应，糖皮质激素在应用生理剂量替代治疗时无明显副反应，不良反应多发生在应用药理剂量时，而且与疗程、剂量、不良反应多发生在应用药理剂量时，而且与疗程、剂量、用法及给药途径等有密切关系。用法及给药途径等有密切关系。泼尼松常见不良反应有以下几类：泼尼松常见不良反应有以下几类：F并发感

13、染；并发感染；F水、电解质紊乱；水、电解质紊乱；F代谢内分泌紊乱；代谢内分泌紊乱；F肌肉骨骼障碍；肌肉骨骼障碍；F消化道紊乱；消化道紊乱；F皮肤症状；皮肤症状；F神经精神障碍；神经精神障碍；F糖皮质激素停药综合征。糖皮质激素停药综合征。咪唑立宾（优青糖苷，咪唑立宾（优青糖苷，MizoribineMizoribine) ) 偶有药热、脱毛、恶心、呕吐、消化道出血；偶有药热、脱毛、恶心、呕吐、消化道出血； 肝功能损害；肝功能损害； 血尿素氮上升；血尿素氮上升； 出血性膀胱炎；出血性膀胱炎； 对本品过敏者，白细胞数在对本品过敏者，白细胞数在3 310109 9/L/L以下者，以及妊娠、以下者，以及妊

14、娠、哺乳期妇女禁用；哺乳期妇女禁用； 骨髓抑制者、术后伴有细菌或病毒感染者、有出血倾向骨髓抑制者、术后伴有细菌或病毒感染者、有出血倾向者、肝肾功能不全者均慎用。者、肝肾功能不全者均慎用。硫唑嘌呤硫唑嘌呤(Azp(Azp) ) F骨髓抑制；骨髓抑制；F肝损害；肝损害；F大剂量应用时，出现胃肠道与口腔粘膜等部位溃疡；大剂量应用时，出现胃肠道与口腔粘膜等部位溃疡；F发热、恶心、呕吐、腹泻、厌食、皮疹、药热、脱发、精子缺发热、恶心、呕吐、腹泻、厌食、皮疹、药热、脱发、精子缺乏症和畸胎等；乏症和畸胎等；F偶见肾损害、肌萎缩；偶见肾损害、肌萎缩； F与皮质激素合用时，易患病毒感染；与皮质激素合用时，易患病

15、毒感染；F还可以增加恶性肿瘤发病的倾向。还可以增加恶性肿瘤发病的倾向。环孢素环孢素(CsA(CsA) ) F主要是肝、肾损害；主要是肝、肾损害；F高血压、糖耐量异常；高血压、糖耐量异常；F病毒感染；病毒感染；F神经毒性；神经毒性；F胃肠道症状：厌食、恶心、呕吐等；胃肠道症状：厌食、恶心、呕吐等；F惊厥、多毛症、牙龈增生伴出血、疼痛、四肢感觉异常、惊厥、多毛症、牙龈增生伴出血、疼痛、四肢感觉异常、手震颤、下肢痛性痉挛、高尿酸血症伴血小板减少、微血手震颤、下肢痛性痉挛、高尿酸血症伴血小板减少、微血管病性溶血性贫血、血清碱性磷酸酶升高等；管病性溶血性贫血、血清碱性磷酸酶升高等；F罕见的有过敏反应、胰

16、腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、罕见的有过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、血尿等；血尿等；F严重各种不良反应大多与使用剂量过大有关，防止反应的严重各种不良反应大多与使用剂量过大有关，防止反应的方法是经常监测本品的血药浓度，调节本品的全血浓度，方法是经常监测本品的血药浓度，调节本品的全血浓度，使能维持在临床能起免疫抑制作用而不致有严重不良反应使能维持在临床能起免疫抑制作用而不致有严重不良反应的范围内。的范围内。西罗莫司（雷帕霉素，西罗莫司（雷帕霉素，RapamycinRapamycin) ) 厌食、腹泻及呕吐，严重这出现消化性溃疡；厌食、腹泻及呕吐，严重这出现消化性溃疡； 间质性肺炎；间质

17、性肺炎； 脉管炎；脉管炎； 贫血、血小板减少症；贫血、血小板减少症； 高脂血症；高脂血症； 高血压。高血压。普乐可复普乐可复 (FK506(FK506、他克莫司他克莫司) ) F毒副作用与毒副作用与CSACSA相似；相似；F肾毒性和高血糖；肾毒性和高血糖；F震颤、思维紊乱、低磷血症、失眠、视力障碍、恶心、呕震颤、思维紊乱、低磷血症、失眠、视力障碍、恶心、呕吐等；吐等；F部分病例可出现腹胀、高血脂，肝功异常及白细胞减少等部分病例可出现腹胀、高血脂，肝功异常及白细胞减少等并发症；并发症；F偶见中枢神经系统和感觉异常，消化系统、呼吸系统、心偶见中枢神经系统和感觉异常，消化系统、呼吸系统、心血管系统失

18、调，皮肤异常等。血管系统失调，皮肤异常等。 骁悉骁悉( (吗替麦考酚酯、吗替麦考酚酯、 MMF)MMF) F血液系统损害：贫血、白细胞减少；血液系统损害：贫血、白细胞减少；F胃肠道反应：恶心、呕吐、腹胀、腹泻等；胃肠道反应：恶心、呕吐、腹胀、腹泻等；F感染性并发症：尿路感染、巨细胞病毒感染和疱疹病毒感感染性并发症：尿路感染、巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染，败血症、尿频以及有些类型感染的发生率增加；染，败血症、尿频以及有些类型感染的发生率增加；F偶见高血尿酸、高血钾、肌痛等不良反应；偶见高血尿酸、高血钾、肌痛等不良反应；F胎儿致畸可能；胎儿致畸可能；F增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤的可能。增加淋巴瘤和其

19、他恶性肿瘤的可能。环磷酰胺（环磷酰胺（CTXCTX）F骨髓抑制：白细胞减少最常见，最低值在用药后骨髓抑制：白细胞减少最常见，最低值在用药后1 12 2周，周，多在多在2 23 3周后恢复，对血小板影响较小；周后恢复，对血小板影响较小；F胃肠道反应：包括食欲减退、恶心及呕吐，一般停药胃肠道反应：包括食欲减退、恶心及呕吐，一般停药1 13 3天即可消失；天即可消失；F泌尿道反应：可致出血性膀胱炎，表现为膀胱刺激症状、泌尿道反应：可致出血性膀胱炎，表现为膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿，系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所少尿、血尿及蛋白尿，系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致；中毒性膀胱炎是本药特有的毒性反应，

20、但环磷酰胺致；中毒性膀胱炎是本药特有的毒性反应，但环磷酰胺常规剂量应用时，其发生率较低；常规剂量应用时，其发生率较低；F影响肝肾功能；影响肝肾功能；F剂量过大时可引起心肌病变和肾毒型；剂量过大时可引起心肌病变和肾毒型； F其他反应尚包括头昏、不安、脱发、口腔炎、视力模糊、其他反应尚包括头昏、不安、脱发、口腔炎、视力模糊、中毒性肝炎、过敏性皮炎、皮肤色素沉着、月经紊乱、无中毒性肝炎、过敏性皮炎、皮肤色素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。精子或精子减少及肺纤维化等。雷公藤多甙雷公藤多甙 F胃肠道反应：恶心、厌食；胃肠道反应：恶心、厌食；F白细胞减少、血小板减少等；白细胞减少、血小板减少

21、等；F生殖系统损害：月经紊乱、精子活力降低和数量减少等；生殖系统损害：月经紊乱、精子活力降低和数量减少等；F这些不良作用相对较轻，大多在停药后可能恢复。这些不良作用相对较轻，大多在停药后可能恢复。抗淋巴细胞抗淋巴细胞/ /胸腺球蛋白胸腺球蛋白(ALG/ATG)(ALG/ATG) F肌注可引起局部疼痛、红肿、发热、荨麻疹等，甚至有肌注可引起局部疼痛、红肿、发热、荨麻疹等，甚至有过敏休克；过敏休克；F静注也可有短时高热、发冷，有时伴有关节痛和气短；静注也可有短时高热、发冷，有时伴有关节痛和气短；F静滴可有一过性体温升高与寒颤、低血压、心率增快等，静滴可有一过性体温升高与寒颤、低血压、心率增快等，一

22、般在一般在1 12 2小时内消退。过敏体质禁用，有急性感染者小时内消退。过敏体质禁用，有急性感染者慎用，不宜长期使用；慎用，不宜长期使用；F采用采用ALGALG治疗自身免疫性疾病应特别慎重，因长期应用使治疗自身免疫性疾病应特别慎重，因长期应用使机体的免疫监视功能降低，给癌变细胞的发展以可乘之机，机体的免疫监视功能降低，给癌变细胞的发展以可乘之机，增高肿瘤发病率；增高肿瘤发病率；F可有血清病。可有血清病。OKT3OKT3( (鼠抗人鼠抗人T T淋巴细胞淋巴细胞CD3CD3抗原单克隆抗体抗原单克隆抗体) )F过敏反应、增加病毒感染的发生率过敏反应、增加病毒感染的发生率; ; F首剂用药后经常出现流

23、感症状：头痛、寒战发热、恶心、首剂用药后经常出现流感症状：头痛、寒战发热、恶心、腹泻和呼吸困难，严重的情况下可能出现癫痫，在机体液腹泻和呼吸困难，严重的情况下可能出现癫痫，在机体液过负荷的情况下会引起肺水肿过负荷的情况下会引起肺水肿, ,这种副反应通常与液体超这种副反应通常与液体超负荷有关。负荷有关。 F在用药前在用药前30-60min30-60min给予抗组胺类药物或强的松可以预防这给予抗组胺类药物或强的松可以预防这些副反应的发生。有心脏功能不全的病人不用些副反应的发生。有心脏功能不全的病人不用; ;美罗华（美罗华（RituxanRituxan) ) 过敏反应，如发热、寒战、发抖，皮疹较少见

24、；过敏反应，如发热、寒战、发抖，皮疹较少见； 无明显造血系统和肝肾功能毒性；无明显造血系统和肝肾功能毒性； 全身反应：发热、寒战、衰弱、头痛、腹痛、咽痒；全身反应：发热、寒战、衰弱、头痛、腹痛、咽痒； 血液系统：白细胞减少，血小板减少，中性粒细胞减少；血液系统：白细胞减少，血小板减少，中性粒细胞减少； 心血管系统：低血压；心血管系统：低血压；消化系统：恶心、呕吐；消化系统：恶心、呕吐；血管性水肿；血管性水肿；肌肉和骨骼系统：肌痛；肌肉和骨骼系统：肌痛；神经系统：头晕；神经系统：头晕；呼吸系统：鼻炎，支气管痉挛；呼吸系统：鼻炎，支气管痉挛；皮肤和其他：皮痒，潮红，荨麻疹。皮肤和其他：皮痒，潮红，

25、荨麻疹。抗抗-CD52-CD52抗体抗体(Campath(Campath-1H)-1H)F是一种人源化的单克隆抗是一种人源化的单克隆抗-CD52-CD52抗体；抗体；F它似乎能消除外周单核细胞和淋巴细胞，而不影响造血它似乎能消除外周单核细胞和淋巴细胞，而不影响造血细胞或中性白细胞；细胞或中性白细胞；F病人术前、后接受给定剂量方案的病人术前、后接受给定剂量方案的alemtuzumabalemtuzumab，在移，在移植后追访的植后追访的3535322322天内，病人和移植物的存活率为天内，病人和移植物的存活率为100%100%。7 7例例(50%)(50%)出现轻出现轻 度急性排异，他们都对皮质类度急性排异，他们都对皮质类固醇或固醇或muromonabmuromonab CD3 CD3治疗有应答。没有出现严重不良治疗有应答。没有出现严重不良反应；反应；F研究结果显示研究结果显示alemtuzumabalemtuzumab可能能改善小肠移植等的预可能能改善小肠移植等的预后。后。 谢谢 谢！谢！