妊娠与甲状腺疾病

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1、1妊娠与甲状腺疾病武汉大学医学院附属湖北省人民医院内分泌科 文重远教授2 内内 容容妊娠与甲状腺功能减退症妊娠与甲状腺功能亢进症3概 述 4血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盘型、型脱碘酶活性增加肾脏对碘清除率增加妊娠期母体TH产生和代谢的变化5TBG对妊娠期TH水平的影响 TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰，维持到产后数周 TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍 血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍 Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.6HCG对妊娠期TH水平的影响Harada, A.,

2、 J Clin Endocrirol Metab,1979.7妊娠期甲状腺功能相关指标的变化建立妊娠期特异的血清甲状腺功能评价指标的正常参考范围，特别是在妊娠早期意义更大Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.8血清TSH在诊断中的应用目前尚没有妊娠期特异的TSH参考范围正常人TSH参考范围0.3-5.0mIU/L妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30-50%部分学者提出2.5mIU/L作为妊娠早期母体血清TSH正常范围的上限Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.Hollowell JG, Thyroid, 2005,15:72-76

3、.9血清TT4/FT4在诊断中的应用目前尚没有妊娠期特异的TT4/FT4参考范围FT4波动较大，受检测方法影响TT4浓度增加稳定，约为非妊娠时的1.5倍国际上推荐应用TT4评估妊娠期甲状腺功能Demers LM, Clin Endocrinol (Oxf), 2003,58:138-140.Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.10妊娠与甲状腺功能减退症11诊 断 妊娠伴甲减 妊娠前确诊甲减 妊娠期初诊甲减妊娠期甲减的诊断 临床甲减： TSH升高，TT4/FT4降低 亚临床甲减：TSH升高，TT4/FT4正常 低T4血症： TSH正常，TT4/FT4降低 ATA：T

4、SH正常（0.3-2.5mIU/L） TT4低于100nmol/L（7.8g/dL） 12母体甲减对妊娠和胎儿的影响发生率（发生率（%）正常对照正常对照临床甲减临床甲减妊高症妊高症3.811.6自然流产自然流产3.38.0早产早产3.49.3围产期死亡围产期死亡0.98.1低体重儿低体重儿6.822临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一Stephen H. Thyroid 2005, 15(1):60-71.13母体甲减对后代智力的影响James Haddow et al N Engl J Med 1999; 341:549-55例数例数TSH

5、(mU/l)TT4(ug/dl)FT4(ng/dl)TPOAb(%) 病例病例6213.20.3*7.40.1*0.710.1*77*对照对照1241.40.210.60.10.970.0714P值值0.0010.0010.0010.001妊娠17周妇女回顾性甲状腺功能分析14母体甲减对后代智力的影响韦氏儿童智力量表测定7-9岁儿童的智商124名对照组孕妇的后代智商分值10748名未治疗甲减孕妇的后代智商分值10014名已治疗甲减孕妇的后代智商分值111妊娠17周的妇女未治疗的甲减会对后代神经发育产生不良影响；如果对妊娠合并甲减者给予L-T4治疗，儿童智力将不被影响James Haddow e

6、t al N Engl J Med 1999; 341:549-5515母体甲减对后代智力的影响 在妊娠12周时母体低T4血症（血清FT4低下, TSH 正常（0.15-2.0mIU/L)），其后代在1岁、2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照1岁 智力发育 运动能力2岁 智力发育 运动能力 病例病例 95 91 98 92 对照对照 105 99 106 102 P值值 0.004 0.02 0.02 0.005Pop，et al. Clinical endocrinology, 2003, 282.16治 疗 L-T4为首选替代治疗药物L-T4治疗参考范围 有学者建议TSH 0.3-

7、2.5 mIU/L作为补充L-T4的参考范围剂量选择妊娠前确诊甲减，调整L-T4剂量，TSH正常再怀孕妊娠期间，L-T4剂量较非妊娠时增加30%-50%妊娠期间诊断甲减，即刻治疗依据妊娠特异的TSH正常范围，调整L-T4剂量 Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 17甲功的监测 如果调整L-T4剂量，每2-4周测定TSH、TT4/FT4 达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内） TSH达标以后，每6-8周监测一次亚临床甲减妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 治 疗 18筛 查对妊娠妇女做TSH常规筛查

8、意见不一主张者： AACE 鉴于甲减和轻度甲减对后代的危害 反对者：ATA 鉴于目前缺乏大规模前瞻性研究结果Consensus Statement #2 ATA Statement Thyroid,2005,15: 77-79. Ladenson, PW. ATA guidelines Arch Intern Med, 2000,160:1573-1575.19预 防 一致的观点：对甲减的高危人群做妊娠前的筛查 甲减的高危人群包括 有甲状腺疾病个人史和家族史者 有甲状腺肿和甲状腺手术切除和131I治疗史者 既往发现血清TSH增高或甲状腺自身抗体阳性者 有其他自身免疫性疾病个人史和家族史者 Co

9、nsensus Statement #2 ATA Statement Thyroid,2005,15: 77-79. Ladenson, PW. ATA guidelines Arch Intern Med, 2000,160:1573-1575.20妊娠与甲状腺功能亢进症妊娠与甲状腺功能亢进症21病 因 妊娠一过性甲状腺毒症（gestational transient thyrotoxicosis, GTT），与hCG浓度增高有关，是妊娠早期甲亢常见的原因，发生率2-3%妊娠Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关，是非hCG相关性甲亢的主要原因22妊娠一过性甲状腺毒症临床特点 常在妊娠前三

10、个月发生 是一种hCG相关性甲亢, hCG增高的水平与病情的 程度相关 无自身免疫性甲状腺疾病史 TRAb及TPOAb阴性 甲状腺功能的改变多为暂时性 妊娠剧吐一过性甲亢（THHG）：伴剧烈恶心、呕 吐，体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症Kimura M,et al. Clin Endocrinol.1993 23诊断与鉴别诊断 疑诊甲亢：体重不随妊娠月数而相应增加， 或四肢近端肌肉消瘦， 或休息时心率在100次/分以上确诊甲亢：TSH0.3mIU/L，FT3 / TT3或FT4/TT4升高鉴别甲亢原因： GTT：一过性，一般不需治疗 妊娠Graves病：诊断参考甲亢章24妊娠期甲亢的危害

11、母体：妊高症、先兆子痫、心力衰竭 甲状腺危象、流产、胎盘早剥胎儿：宫内生长停滞、早产儿、死胎 先天畸形、新生儿死亡 足月小样儿：是正常妊娠妇女的9倍 新生儿甲亢：GD孕妇中患病率1-2 Millar LK. Obstet Gynecol,1994, 84:946 949.Momotani N. J Clin Endocrinol Metab, 1997,82:3633-3636. 25342例甲亢患者妊娠结果 ATD治疗组 手术治疗组 未治疗组总样本数 265 43 34死 胎 13（5%） 3（7%） 8（24%）早 产 29（11%） 4（9%） 18（53%）发育异常 3（1%） 1（2

12、%）甲状腺危象 5（2%） 1（2%） 7（21%）未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发生率较治疗组增加经ATD和手术治疗的甲亢上述妊娠的不良反应发生率降低 Davis LE. Am J Obstet Gynecol,1989,160:63-70. 26我国甲亢患者妊娠结果调查北京协和医院对1983-2003年住院患有甲亢的100例妊娠妇女及她们的101名新生儿进行回顾性分析，发现妊娠合并甲亢的妇女，其新生儿发生先天畸形的危险性增加妊娠早期服用MMI者，新生儿发生先天畸形的危险是服用PTU者的19.3倍，是未用ATD治疗者的42.9倍 连小兰连小兰, ,白耀白耀, ,等。中华妇产科杂志等。中华

13、妇产科杂志 20052005，4040（8 8）：）：511-515511-515。 27妊娠期甲亢的治疗妊娠期甲亢的治疗 抗甲状腺药物治疗 首选 手术治疗 合适时机 放射性131碘治疗 禁忌28手术适应证及时机 手术适应证 对抗甲药过敏 抗甲药治疗效果不佳，不能规律服药 甲状腺肿显著，需要大剂量ATD 心理负担重，过度担心药物副作用 手术时机：妊娠4-6个月较合适29妊娠期ATD的选择 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑甲巯咪唑 胎儿胎儿/ /母体药物浓度比母体药物浓度比 0.27-0.35 0.72-1.0 胎盘通过率胎盘通过率 低低 较高较高先天畸形发生率先天畸形发生率 3% 2.7% 胚胎

14、发育不良胚胎发育不良 先天性皮肤缺损先天性皮肤缺损 气管气管- -食管瘘食管瘘 面部畸形等面部畸形等 药物选择药物选择 优先优先 第二线药物第二线药物 30治疗目标 尽小ATD剂量 尽快控制症状 尽早甲功正常 保证母亲和胎儿无并发症发生 监测指标：血清FT4 在正常值的上限 TSH水平不能作为ATD治疗早期的监测指标31妊娠期ATD的应用剂量 最大剂量PTU 100mg，q8h或MMI 20mg/天 治疗初期每2周查甲功，以后延长至2-4周一次 临床症状和甲状腺功能改善，应当及时减少ATD的剂量 当患者依赖最小剂量的ATD（PTU 50mg/天或MMI 5mg/天）维持甲功正常数周后，可以停药

15、 32ATD与其他药物的联合使用 ATD与LT4联合使用 合并L-T4后，ATD控制甲亢的剂量需要增加， 所以妊娠期甲亢禁止合并使用L-T4 受体阻断剂的应用 普奈洛尔（心得安）与自发性流产有关， 发生率为24.4%, 正常人5.5%；可能引起胎儿 宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、 低血压等并发症，故应慎重使用 33ATD与哺乳 丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 乳汁/母体摄入量比 0.025% 0.1-1.17% 乳汁透过率 低 较高药物选择 优先 第二线药物 Kampmann JP. Lancet. 1980. 1: 736-38哺乳期使用PTU 150mg/天或MMI 10mg/天对婴儿的脑发育没有明显的影响，应当监测婴儿的甲状腺功能哺乳完毕后服ATD，间隔3-4小时再行下一次哺乳34甲亢患者妊娠的时机甲亢未控制，不建议怀孕确诊甲亢的患者，如在ATD治疗中，甲功正常范围，停用ATD后或减少ATD的剂量，可以怀孕妊娠期诊断甲亢，根据患者的意愿，如选择继续妊娠，首选ATD治疗甲亢放射碘治疗后的6个月内应当避免怀孕。目前尚无证据表明放射性碘治疗后妊娠会对胎儿和后代产生不良影响 35谢谢 谢谢