有机合成在创新药物研发中的应用与进展汇总

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1、DOI： 10.6023/CJOC201408007综述与进展rl 2015 Chinese Chemical Society & SIOC, CAShttp:/sioc-33771994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, ki.nelREVIEWChinese Journal of Organic Chemistry有机合成在创新药物研发中的应用与进展张霁* 聂附 张英俊(广东东阳光集团药业研究院东莞523871)摘要 论述了现代有机合成化学在一些创新药物尤其是“重磅炸弹

2、”新药，如索非布韦(Sofosbunr)、利伐沙班 (Rivaroxaban)、恩杂鲁胺(Enzahitamide)、卡格列净(Canaghflozm)和托法普尼(Tofacitinib).研发中的应用和进展,突出 显示了催化过程、闭环受分解反应、把催化的交叉偶联、绿色化学和会缩匚艺等合成方法.通过数十个新分子实体药 物发明历程的回顾，诠科了现代有机合成在新药开发中的重要作用.关键词 药物；药物合成；有机合成：合成艺术Application and Progress of Organic Synthesis in theDiscovery of Innovative DrugsZhang, J

3、i+ Nie, Biao Zhang, YingjunHEC Phann Group. HEC R&D Center. Dongguan 523871)Abstract This article reviews the application and progress of modem synthetic methods to deliver sevetal mnovativu drugs, especially the blockbusters. such as sofbsbux ir. nx aroxaban, enzalutamide. canagliflozin and tofocit

4、inib. Some of the modern synthetic methods, for example catalytic processes, application of ring-closing metathesis, palladium catalyzed cross-coupling, green chemistry and telescoping of processes, are lughlighted The exciting journey from discovering these new molecular entities, especially those

5、which are first-m-class with the synthesis of a dozen of apptoved drugs. is described as case studies to fxilly illustrate the important role of modem organic synthesis for successfill dnig discovery and development.Keywords drugs; drug synthesis; organic synthesis; art in drug synthesis从胜利的三重.唱(A T

6、numphant Tno)到欢庆的叫重尼(Ponatimb), Ganetespib. TH-302和 威 罗 菲 尼套(The Quartet of Celebration)中国科学院上海有机(7eniurafeiiib).化学研究所走出的四位化学家和四个创新药物：普纳替* E-mail: zhangiRevnx ed Augubt 6, 2014. xexied Sepleiubex 24, 2014, published uulxue Nu eiubei 3. 2014.Project supported by the Guangdong Innovative and Entrepren

7、eunal Research Team Program (No 201301Y0105381261).广东省引迸创新创业网队计划(No 201301Y0105381261)资助项目.Chin. J. Org. Chern. 2015, 35, 337-361Chinese Journal of Organic ChemistryREVIEWChin. J. Org. Chem. 2015, 35. 337-361 2015 Chinese Ciieniical Society & SIOC, CAShttp:/sioc-34771994-2015 China Academic Journal

8、Electronic Publishing House. All rights reserved, Pd(PPh3)4, Cui. EtOAc, Et3N, r.t.53% for 2 steps图式1普纳件尼的合成Scheme 1 Synthesis of ponatimb2013年10月14日荚国化学会出版的化学与工程新 闻(CAw 20:1 dr isolated99% ee after recrystallization115 Zn,AcOH,出0 (2) TFA, toluene, 80% (2 steps)PSI-6130 25% overall yield116图式14索非布韦的

9、合成Scheme 14 Synthesis of sofbsbuvir图式15 PSL6130对映选择性合成Scheme 15 Enantioselecti*e synthusis of PSI-6130Chin. J. Org. Chem. 2015, 35. 337-361 2015 Chinese Chemical Society & SIOC, CAShttp:/sioc-347Chinese Journal of Organic ChemistryREVIEW5 风湿性关节炎Tofacitinib和癌症新药 Ruxolitinib倍索替尼)：源于JAK新靶点的2 个新药托法普尼(To

10、facitinib, 117. CP-690550)是辉瑞制药公 司研发的一种新型口服JAK (Janus kinase)通路抑制剂. 与当前多数其他类风湿性关节炎治疗药物主要作用于细 胞外靶点不同的是，托法替尼以细胞内信号转导通路为 靶点，作用于细胞因子网络的核心部分-托法普尼对 JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5-100倍.托法 普尼是用于类风湿性关节炎治疗的首创药物.从辉瑞制药公司公布的托法普尼的合成路线 (Scheme 16)来看，其关键和精美之处是用取代哦咤成 盐和NaBHL作用下120转化为四取代的烯燃121.利用 有效的手性金属催化剂和LDPTT进行拆解，得到了极 为关

11、键的手性化合物122!值得一提的是，最后一步引 入氧代乙酰基.辉瑞制药公司工艺研发人员首创了温和 条件下DBU催化的直接氨解虱乙酸酯网(Scheme 17), 该方法简单有效、避免/脐乙酸的活化和高温反应.骨髓纤维化是一种疾病，导致制造血细胞器官如肝 和脾付髓被瘢痕组织替代.被称为JAK1和JAK2 (Janus 相关激商)的抑制酶涉及调节血液和免疫学功能，JAK 1 和2调节障碍伴随书髓纤维化.美国FDA于2011年11 月批准Ruxolitinib(鲁索普尼)上市一这是特异性治疗处 髓纤维化骨髓病患者的第一个药物】.在合成 Ruxolitinib的反应中，科研小组成功利用有机催化的 Aza

12、-Michael 反应制备了 Ruxolitinib网，产率高达 84%, 函值为93%.美中不足的是手性催化剂134的结构较为 复杂，且催化剂用量较高(Scheme 18).Chin. J. Org. Chem. 2015, 35. 337-361 2015 Chinese Ciieniical Society & SIOC, CAShttp:/sioc-35371994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, NC。日 O126Tofacitinib (117) DBU (0

13、.5 equiv.)%BuOH, 40 C Citric add90%图式16托法普尼的合成Scheme 16 Synthesis of tofacitinibR3OH Proposed catalytic cycle图式17采用DBU进行酰胺化的催化成环Scheme 17 Catalytic cycle for amidation using DBU127128:R = SEM129: R = POM134 (5-10 mol%)4N6-C6H4c6H. CHCI3 or PhCI3 up to 84% yield and 93% ee134图式18鲁索科尼(Ruxohtmib)的合成Sch

14、eme 18 Synthesis of iuxolituubTedizolid(140)2014 FDA ApprovedDuP-105(142)DuP-721 (143)6抗菌的利奈理胺(Linezolid)、TedizoHd以及 抗血栓的利伐沙班(Rivaroxaban):源于嗯哩烷酮的三个新药手性唠陛烷酮.尤其是芳基取代的Evans手性助剂 (又称手性辅基)在不对称合成领域应用广泛叫但这种 常见手性化合物近20年来却成为了新药设计的药效基 团、在此基础上人们成功开发新型抗留、抗伽检新 药Rivaroxaban (141) 2008 EMA Approved利奈喋胺是嗯喋烷酮类(Oxazo

15、hdinones)抗菌药一对 甲氧西林耐药金葡菌和凝固防阴性葡萄球菌具良好的 抗菌作用. 1978年的杜邦公司专利首次报道嗨陛烷酮的 抗菌作用.开发的该类两个化合物Dup-721 (143)和 Dup-105 (144)进入临床实验，但是都由于毒性问题而放 弃.Upjohn的药物化学家们在此基础上继续研发,开展 一系列SAR构效关系的研究均 终于在2000年研发出 了理怛的药物分子-利奈哇胺(Scheme 19).它是近几卜 年来首个非天然来源的新型抗菌小分子药物.解决J细 菌耐药性问题.直得一提的是,34二氟代硝基某144中的4位氟取 代基非常活泼,极易被吗啡咻选择性地氨解，在利奈建 胺的合

16、成中，手性的嗨哇烷酮149是由氯代丙二醇和取 代的氨基甲酸酯147缩合而得的(Scheme 19).2003年Barbachyn等均在总结利奈哇胺的构效关系 研究时指出：手性嗨吐烷酮结构是化合物抗菌活性所必 须的药效基，而C(5)上的乙酰氨甲基对抗菌活性非常重139, linezolid (PNU-100766)图式19利奈喋胺的合成Scheme 19 Synthesis of linezolid要.不环上引入氟原子改善了药物在水中的溶解度.而 叫咻环取代嘛喙杂环则提高化合物的安全性.应该说 选择利奈理胺作为临床药物是综介考虑药物毒性、抗菌 活性、药物动力学和药代、水溶性以及其它相关性质的 结

17、果，有关利奈陛胺构效关系(SAR)如图4所示叼.供电子的N原子可提苯环上的F原子可提高化合物的活性C(5)上的乙酸氨甲茶对 抗菌活性非常市要图4嗨陛烷酮类药物构效关系Figure 4 Stmcmre-actixity rehtionships of oxazolidmones在经历/近14年的沉寂之后,2014年美国FDA批 准了另一个含嗯嗖烷能的抗菌新药，Tedizolid(特地喋 胺)(图5)冏.从结构的演化和改进来看【网，有三点非常 值得强调.一是在原有A环、B环、C环和C(5)支链的 基础上，药物化学家加上了含四哩或三哩的D环和支 链；二是在C(5)关链上第一次引入磷酸酯前药；三是该

18、药的原创是韩国的Dong-A制药(后授权给美国的Tnus 制药)，希望有一天许多新药的原创也来自中国.Tedizolid phosphate (torezolid phosphate. TR-701, DA-7218)140, Tedizolid (TR-700, torezolid, DA-7157) Trius/Dong-ARib-XAZD5847 (AZD2563)AstraZenecaSutezohd (PNU-100480, PF-02341272)Pfizer/Pharmacia & Upjohn O139. Linezolid (PNU-100766)Pfizer/Pharmac

19、ia & UpjohnD-ring or C-nng B-ring A-ring C-5side chainside chain图5利奈畔胺和其它嗨陛烷阳类药物发展历程(19782014)Figure 5 The cliromcle of invention of linezolid and other oxa- zohdinones拜耳制药(Bayer)药物化学家另辟蹊径将唠哩烷酮 化学结构引入抗血栓治疗领域15。】成功开发新为利 伐沙班.其中唠哇烷酮的合成应用了便宜易得的手性环 氧化物153,通过氨解开环和CDI作用下的成环作用.高产率地制备r关键中间体155 (Scheme 20),当然

20、最佳 方法仍然是使用环氧氯丙烷为手性源.利奈喋胺中唠晚 烷渤139的合成则与上述方法有些不同(Scheme 21),它 采用手性的氯代氨基丙醇160为原料，避免了采用氯代 丙二醇(148)构造嗯哩烷商的缺陷、即消除将羟基转 变为氨基的三步反应(Scheme 19),反应更趋合理.Rivaroxaban (141)图式20利伐沙班的合成Scheme 20 Synthesis of rivaroxaban图式21利东陛股匚上的改善Scheme 21 The process nnpevemunt of linezolid7 Simeprevir (TMC435)和临床三期的 NS3/ 4A蛋白酶抑制

21、剂及NS5A/5B病毒抑制剂：HCV 病毒“魔高一尺”，药物化学家“道高一丈”丙型肝炎是一种复杂的疾病，基因1型丙型肝炎尤 其难以治愈.长期发展演化为对肝脏造成严重的损害, 包括肝硬化和肝癌.丙型肝炎病毒(Hepatitis C Vims, HCV) NS3/4A丝氨酸蛋白能和NS5A/5B RNA依赖的 RNA聚合酶是病毒蛋白前体加工成熟和夏制过程中I- 分重要的两个酶.是抗HCV治疗的理想靶点L近年 来，关于HCV NS3/4A蛋白的和NS5A/5B RNA聚合的 抑制剂的研究是抗HCV研究最为热门的方向第一代NS3/4A抑制剂药物是Vertex公司的特拉匹 韦(Telaprevir. 1

22、61)和 Merck 公司的波普瑞韦(Boceprevir, 162).两者都是含有环并肮氨酸力架的多肽类蛋白的抑 制剂区刈，其化学结构相对复杂.特拉匹韦和波普瑞韦 是直接作用抗病毒新药,但是存在明显不足，首先是服 用不便，并且剂量大，其次是存在明显副作用-为此开 发第二代NS3/4A药物应运而生.从第二代NS3/4A抑制剂药物的结构来看，其复杂 程度和合成挑战更加突出.研发人员在保留肮氨酸书架 的同时，引入了极为关键的(1R25).氨基2乙烯基环 丙基段酸的胃架，几个研发小组还加入了大环内曲胺的 单元和药效基，巧妙避开r专利问题.图6是第二代 NS3/4A抑制剂药物.Simeprevir (

23、169. TMC435)是一种 NS3/4A 蛋白能抑 制剂，由杨森制药和Medivir AB制药联合开发(Eq. 4), 用于基因1型慢性丙型肝炎患者代偿性肝脏疾病的治 疗,活性和选择性大大提高,只需口服一次.Smieprevir 被认为通过阻断使HCV在宿主细胞内生存和复制的蛋 白陶而发挥作用.有机化学综述与进展3 52 http:/sioc- 2015 Chinese Chemical Society & SIOC, CASC Chin. J. Org. Chern. 2015, 35, 337- 36171994-2015 China Academic Journal Electron

24、ic Publishing House. All rights reserved, 163, ABT-450/r (Abbottnanta)165, Vedroprevir (Gilead)169. Simeprevir(Janssen & Medivir)170. Sovaprevir (Achillion)图6 一些代表性的临床2、3期NS3/4A蛋白醉抑制剂药物Figure 6 HCV NS3/4A inhibitors in late-stage clinical development169, SimeprevirCritical Raw MaterialsChinese Journ

25、al of Organic ChemistryREVIEWORHN环戊烯肺氨酸尿素OEt171NHRNHR肺仄酸荻联甲胶梅图7生物电子等排取代研究的创新Figure 7 Innovative research for bioisosteiic rqslacementTsOH-H2O Ts0(2) prep. SFC0肺气酸酰胺H2N CO2Et药物合成的艺术也体现在设计上的创新, Rosenquist等在研制Simqjre ir的过程中，通过对生 物电子等排体取代认真研究，创造性地引入了三取代的 环戊二城基核心基元，打破r必含肮氨酸结构的通式 (图 7).SimepTevir先导化合物的优化策

26、略从五个方面进 行：(1)肺氨酸尿素系列的更换;Q)药效团P2取代基的引 入和修饰;(3)环大小的控制；(4)多肽结构的减化和优化; (5)P1酸生物电子等排变换(图8).大环优化环的大小(1416mb)插入杂原子图8结构优化的五个方面Figure 8 Lead oprinuzanon strategy在不对称合成关键片段(1R25)-1-氨基-2-乙烯基环 丙基梭酸的竹架的过程中，默沙东制药(Merck)的工艺 化学家巧妙使用/无需过渡金属催化的手性相转移催 化下的绿色工艺，应用r以甘氨酸席夫减和二溪丁烯为 原料的合成方法以,一步到位构筑r含有环丙烷基和 乙烯基的手性a氨基酸酯衍生物174这也是默沙东制 药(Merck)的匚艺化学家自在20世纪80年代中期第一次 将手性相转移技术引入药物令成以后的另一个成功案 例(Scheme 22严.(1) asymmetric)、丫cydopropanation L(1R.2S)- ( 99% ee)55% isolated yield174Ph1