乳腺癌治疗研究进展

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1、120102010年乳腺癌治疗研究进展年乳腺癌治疗研究进展2乳腺癌的治疗方法乳腺癌的治疗方法乳腺癌乳腺癌化疗化疗分子靶向分子靶向治疗治疗内分泌治疗3乳腺癌化疗进展乳腺癌化疗进展术后辅助化疗转移性乳腺癌的化疗4FinXX 5年分析：中高危早期乳腺癌年分析：中高危早期乳腺癌中随机、开放的中随机、开放的III 期研究结果期研究结果 Joensuu H, Kellokompu-Lehtinen P-L, Huovinen R, Jukkola-Vuorinen A, Tanner M, Kokko R, Ahlgren J, Auvinen P, Bono P, Lindman H On Behalf

2、 of the FinXX Study Investigators5FinXX 研究研究: 设计设计LN(+)LN(-)and T2cm and PR(-)6中位随访中位随访5年年7中位随访中位随访5年年8中位随访中位随访5年年91011USON 01062：AC序贯序贯T（多西他赛）（多西他赛）卡培他滨辅助治疗高危早期乳腺癌卡培他滨辅助治疗高危早期乳腺癌的随机开放的随机开放III期临床研究期临床研究OShaughnessy J, Paul D, Stokoe C, Pippen J, Blum JL, Krekow L, Holmes FA, Vukelja S, Lindquist D,

3、Sedlacek S, Rivera R, Brooks R, McIntyre K, Pluenneke R, Schwartz J, Jones S, Brownstein C, Gilberg F 12USON 01062：研究设计13141516乳腺癌化疗进展乳腺癌化疗进展术后辅助化疗转移性乳腺癌的化疗17eribulin 对既往治疗过的对既往治疗过的MBC 的的II期临床研究期临床研究SettingnORR, %Median PFS, monthsMedian OS, monthsEribulin1 (anthracycline/taxane-pretreated) 2nd-line

4、 or later10313.62.69.0Eribulin2(anthracycline/taxane- or Xeloda-pretreated)3rd-line or later2699.32.410.41Vahdat, et al. J Clin Oncol 2009; 2Vahdat, et al. ASCO 2008 (Abst 1084)18Study Design19ResultsN= 762 patientsAt least two prior metastatic chemo regimens Eribulin Physician choiceOS 13.1 m 10.6

5、m HR 0.81 p=0.04PFS 3.7 m 2.2.m HR0.87 p=0.14RR 12.2% 4.7%ToxicityMain toxicity associated with this agent FN 3.0% Grade Neuropathy 8.2%20乳腺癌的治疗方法乳腺癌的治疗方法分子靶向分子靶向治疗治疗乳腺癌乳腺癌化疗化疗内分泌治疗21乳腺癌内分泌治疗进展乳腺癌内分泌治疗进展术后辅助内分泌治疗转移性乳腺癌的内分泌治疗22 在绝经后受体阳性乳腺癌中辅助在绝经后受体阳性乳腺癌中辅助 Exemestane 和和 Anastrozole 的的III期随机临床研究期随机临床研

6、究 P. E. GossJ. N. Ingle, J.W. Chapman, M. J. Ellis, G.W. Sledge, G.T. Budd,M. Rabaglio, K. Gelmon, L. Shepherd, K.I. Pritchard.NCICCTG MA.2723NCICCTG MA.27研究设计研究设计primary objective :EFS Secondary objectives:OS、DDFS、CBC、safety 24Percentage# At RiskAnastrozoleExemestaneAnastrozoleExemestane0604020 MA.

7、27 主要研究终点主要研究终点 (EFS)10080时间 (年)# At Risk(Anastrozole)# At Risk(Exemestane)037873789136743655234873461331823190421902230572373465652 中位随访4.1 年分层HR: 1.02 (0.87-1.18) p = 0.8525Exemestane 比比 Anastrozole分层分层事件事件 (%) 事件事件 (%)HR (95% CI)P-valueEFSOSDDFSDSS350 (9.2)208 (5.5)157 (4.1)89 (2.4)343 (9.1)224 (

8、5.9)164 (4.3)98 (2.6)1.02 (0.87, 1.18)0.93 (0.77, 1.13)0.95 (0.76, 1.18)0.93 (0.70, 1.24)0.850.640.460.62MA.27 研究结果研究结果26MA.27: MA.27: 不良反应不良反应- - 各级别各级别 (70% 1/2(70% 1/2级级) ) Exemestane n (%) Anastrozole n (%)P- value 潮热潮热关节炎关节炎/ /关节痛关节痛 肌肉痛肌肉痛阴道出血阴道出血ALTALTASTAST胆红素胆红素痤疮痤疮雄性化雄性化心梗心梗中风中风/ /一过性脑缺血一过

9、性脑缺血/TIA/TIA房颤房颤高甘油三酯高甘油三酯a a高胆固醇高胆固醇骨质疏松骨质疏松任何临床骨折任何临床骨折脆性骨折脆性骨折2051 (55)253 (7)649 (17)40 (1)53 (1)47 (1)59 ( 2)12 (0)36 (1)38 (1)32 (1)72 (2)80 (2) 577 (15)1171 (31)358 (10)136 ( 4)2101 (56)231 ( 6)606 (16)61 (2)23 (1)19 (1)24 (1)3 (0)11 (0)32 (1)38 (1)46 (1)124 (3) 665 (18)1304 (35)354 ( 9)136 (

10、4)3761 (100)3759 (100)0.240.320.190.040.0010.0010.00010.040.00010.550.470.020.002 0.01 0.0010.910.98较好较好27乳腺癌内分泌治疗进展乳腺癌内分泌治疗进展术后辅助内分泌治疗转移性乳腺癌的内分泌治疗28氟维司琼对比阿那曲唑一线治疗氟维司琼对比阿那曲唑一线治疗转移性乳腺癌：转移性乳腺癌： FIRST 研究研究 Robertson JF, Lindemann JP, Llombart-Cussac A, Rolski J, Felti D, Dewar J, Emerson L, Dean A, Ell

11、is MJ29303132依维莫司联合三苯氧胺对比三苯氧胺依维莫司联合三苯氧胺对比三苯氧胺用于用于 HR+, HER2- 既往既往AI治疗的转移性乳腺癌治疗的转移性乳腺癌 II 期随机临床试验期随机临床试验 BachelotT, BourgierC, CropetC, GuastallaJ-P, FerreroJ-M, Leger-FalandryC, SoulieP, EymardJ-C, DebledM, SpaethD, LegouffeE, DelozierT, El KouriC, ChidiacJ TAMRAD:3333PI3K/AKt/mTOR信号传导通路 mTORmTOR （m

12、ammalian target of mammalian target of rapamycinrapamycin）细胞内丝氨酸细胞内丝氨酸/ /苏氨苏氨酸激酶，酸激酶，PI3K/AktPI3K/Akt传导途经中的传导途经中的一员一员 mTORmTOR是细胞内中枢调控器，可感是细胞内中枢调控器，可感知如下细胞因子的变化知如下细胞因子的变化生长因子信号生长因子信号1,21,2 营养和能量信号营养和能量信号1-31-3 mTORmTOR 活化可促进活化可促进细胞生长和增殖细胞生长和增殖3 3血管生成血管生成4 4通过加强的营养物质摄取和利通过加强的营养物质摄取和利用，可加快肿瘤细胞代谢用，可加快肿

13、瘤细胞代谢3,53,5血管生成血管生成mTORAKTAMPKTSC1TSC2PTENLKB1细胞生长细胞生长 & &增殖增殖细胞代谢细胞代谢PI3KRHEBIGF-1REGFR/HER2Nutrients1. Harris and Lawrence. Sci STKE. 2003;(212):re15. 2. Huang et al. Cancer Biol Ther. 2003;2:222-232. 3. Wullschleger et al. Cell. 2006;124:471-484. 4. Humar et al. FASEB J. 2002;16:771-780. 5. Eding

14、er and Thompson. Mol Biol Cell. 2002;13:2276-2288.34抑制血管生成抑制血管生成mTORAKTAMPKTSC1TSC2PTENLKB1细胞生长细胞生长 & &增殖增殖细胞代谢细胞代谢PI3KRHEBIGF-1REGFR/HER2Nutrients多功能抑制剂多功能抑制剂细胞生长和增殖细胞生长和增殖细胞代谢细胞代谢血管生成血管生成每日给药，持续抑制每日给药，持续抑制mTORmTOR目前在多种适应症中进目前在多种适应症中进行行II II 期和期和 III III 期试验，期试验，如乳腺癌如乳腺癌, ,胃癌胃癌, ,肝癌，肝癌，淋巴瘤淋巴瘤, , 神经

15、内分泌肿神经内分泌肿瘤瘤, , 肾癌肾癌 依维莫司依维莫司 Everolimus(RAD001):Everolimus(RAD001):口服口服mTORmTOR 抑制剂抑制剂35PI3K/AKt/mTORPI3K/AKt/mTOR信号传导通路与信号传导通路与内分泌治疗耐药内分泌治疗耐药l ERER通路与通路与PI3KPI3K（磷酸肌（磷酸肌醇醇-3-3-激酶）激酶）/ /AKt/mTORAKt/mTOR信信号传导通路之间的相互作号传导通路之间的相互作用是内分泌治疗耐药的机用是内分泌治疗耐药的机制之一制之一l临床前研究模型中，同临床前研究模型中，同时阻断这两条通路，就可时阻断这两条通路，就可以增

16、强抗肿瘤活性以增强抗肿瘤活性Yue.W.J Steroid Biochem Mol Biol 2007;106;102.-11036TAMRAD 研究研究试验设计试验设计随机随机 II期临床试验期临床试验先前使用过先前使用过AI的转移性乳腺癌患者的转移性乳腺癌患者 A: 三苯氧胺三苯氧胺20 mg/day (TAM) B:三苯氧胺三苯氧胺20 mg/day + RAD001 10 mg/day (TAM + RAD)分层分层: 原发或继发的内分泌耐药原发或继发的内分泌耐药 原发原发: 辅助辅助 AI复发复发; 在在MBC开始开始AI治疗后治疗后6个月内复发个月内复发 继发继发: 开始开始AI治

17、疗治疗6 月后复发或月后复发或 AI初始有效继而进展初始有效继而进展 无换药计划无换药计划 BachelotT, et al. Cancer Res.2010;70(24 Suppl): Abstract S1-6.R主要终点：CBR 次要终点：TTP、OS、ORR、安全性37主要研究终点主要研究终点: CBR CBR = 临床获益率临床获益率; RAD = RAD001; TAM = 三苯氧胺三苯氧胺 BachelotT, et al. Cancer Res.2010;70(24 Suppl): Abstract S1-6.中位中位 (范围范围) 随访时间随访时间:TAM: 22.6 (0.

18、9-29.7) 个月; TAM + RAD: 22.3 (2.6-29.3)个月(29.1-55.9)(46.9-74.1)P=.045(探索分析探索分析)N=57N=5438至疾病进展时间至疾病进展时间-TTP39OS (2010年年10月月)40不同内分泌耐药的不同内分泌耐药的TTP 原发内分泌耐药原发内分泌耐药 (n = 54)TAM: 3.9 月TAM + RAD: 5.4 月HR = 0.74 (0.42-1.3) 继发内分泌耐药继发内分泌耐药 (n = 56)TAM: 5.0 月TAM + RAD: 17.4 月HR = 0.38 (0.21-0.71)HR = 危险比; RAD

19、= RAD001; TAM = 三苯氧胺BachelotT, et al. Cancer Res.2010;70(24 Suppl): Abstract S1-6.41不良反应不良反应发生率发生率, n (%) TAM (n = 57) TAM + RAD (n = 54)等级等级 Any 3/4 Any 3/4常见不良事件常见不良事件 (AE)疲劳疲劳 30 (52.6) 6 (10.5) 40 (74.1) 3 (5.6)口腔炎口腔炎 4 (7.0) 0 28 (51.9) 6 (11.1)皮疹皮疹 3 (5.3) 1 (1.8) 21 (38.9) 3 (5.6)食欲减退食欲减退 10

20、(17.5) 2 (3.5) 24 (44.4) 5 (9.3)腹泻腹泻 5 (8.8) 0 21 (38.9) 1 (1.9)恶心恶心 19 (33.3) 0 18 (33.3) 2 (3.7)呕吐呕吐 7 (12.3) 2 (3.5) 9 (16.7) 0肺炎肺炎 2 (3.5) 2 (3.5) 9 (16.7) 1 (1.9)血栓血栓 4 (7.0) 4 (7.0) 7 (13.0) 3 (5.6)疼痛疼痛 48 (84.2) 11 (19.3) 42 (77.8) 5 (9.3)因不良事件减轻剂量因不良事件减轻剂量 0 15 (28.0)因不良事件出组因不良事件出组 4 (7.0) 3

21、 (5.6)BachelotT, et al. Cancer Res.2010;70(24 Suppl): Abstract S1-6.42乳腺癌进展后激素受体乳腺癌进展后激素受体和和HER2状态变化状态变化Lindstrom L, KarlssonE, WilkingU, Bergh J*43The Karolinska HR and HER2研究方法研究方法receptorThe Karolinska cohort (1997-2007)1051局部或全身复发乳腺癌患者局部或全身复发乳腺癌患者Reported to Stockholm-Gotland Breast Cancer Regis

22、try 459 例患者原发和复发灶例患者原发和复发灶的的ER437例患者原发和复发灶的例患者原发和复发灶的PR118例患者原发和复发灶的例患者原发和复发灶的HER2多部位复发患者多部位复发患者ER信息信息101例患者多个复发部例患者多个复发部ER 74例患者例患者2个复发部位个复发部位ER13例患者例患者3个复发部位个复发部位ER10例患者例患者4个复发部位个复发部位ER2例患者例患者5个复发部位个复发部位ER2例患者例患者6个复发部位个复发部位ERBC = 乳腺癌; ER = 雌激素受体Lindstrom L, et al. Cancer Res.2010;70(24 Suppl): Abs

23、tract S3-5.44原发和复发肿瘤中原发和复发肿瘤中ER, PR 和和 HER2 状态状态45受体的改变对生存的影响受体的改变对生存的影响46乳腺癌的治疗方法乳腺癌的治疗方法分子靶向分子靶向治疗治疗乳腺癌乳腺癌化疗化疗内分泌治疗47PPPPCell Growth, Proliferation, Survival, Metastasis, AngiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3-K乳腺癌的靶向治疗药物乳腺癌的靶向治疗药物LapatinibGefitinibPhase IIRAD001Phase IIIEGFRHER24E-BP1elF-4EProtein Synthe

24、sisNeratinibPhase IIIPertuzumabPhase IIITrastuzumabTDM1 Phase IIIPPPPPTENVEGFRSunitinibPhase IIBevacizumabPhase IIIVEGF48乳腺癌分子靶向治疗进展乳腺癌分子靶向治疗进展 转移性乳腺癌转移性乳腺癌 新辅助治疗新辅助治疗49E21001(n=722)AVADO2(n=736)RIBBON-13(n=1,237)Placebo controlledNoYesYesChemotherapyWeekly paclitaxel3-weekly docetaxelCapecitabineTa

25、xane or anthracyclineBevacizumab dose 10mg/kg q2w7.5 or 15mg/kg q3w15mg/kg q3wPrimary endpointPFSPFS PFS1. Miller, et al. NEJM 2007 2. Miles, et al. ASCO 2008; 3. Robert, et al. ASCO 2009贝伐珠单抗联合化疗贝伐珠单抗联合化疗一线治疗一线治疗LR/MBCLR/MBC临床研究临床研究LR = locally recurrentmBC = metastatic breast cancer; q2w = every 2

26、 weeksq3w = every 3 weeks; PFS = progression-free survival*Stratified and censored for non-protocol therapy before disease progressionThese combinations are not included within the current SmPCp value is exploratory; HR = hazard ratio; IRF = independent review facility 贝伐珠单抗联合化疗显著提高贝伐珠单抗联合化疗显著提高PFS1

27、.00.80.60.40.20PFS estimate0612182430Time (months)9.28.0AVADO3,4HR=0.67* (0.540.83)p=0.00021.00.80.60.40.20PFS estimate061218243036Time (months)8.110.0Placebo + docetaxel (n=241)Bevacizumab 15mg/kg q3w + docetaxel (n=247)Placebo + docetaxel (n=207)Bevacizumab + taxane/ anthracycline (n=415)1.00.80.6

28、0.40.200612182430Time (months)HR=0.64* (0.520.80)p0.0001HR=0.69* (0.560.84)p=0.0002Placebo + capecitabine (n=206)Bevacizumab + capecitabine (n=409)8.65.7RIBBON-1: taxane/anthracycline cohort2HR=0.48* (0.390.61)p0.0001PFS estimate1.00.80.60.40.20PFS estimate061218243036Time (months)Paclitaxel (n=354)

29、Bevacizumab + paclitaxel (n=368)5.811.3E2100 (IRF assessment)1RIBBON-1: capecitabine cohort21. Gray R, et al. JCO 2009. Reprinted with permission 2009 American Society of Clinical Oncology; 2. Robert, et al. ASCO 20093. Miles, et al. SABCS 2009; 4. Avastin SmPC51贝伐珠单抗联合化疗显著提高贝伐珠单抗联合化疗显著提高 ORR ORR*p

30、value is exploratory; in patients with measurable disease at baselinemg/kg q3w; These combinations are not included within the current SmPCORR = overall response rate; Pl = placebo; P = paclitaxel D = docetaxel; T = taxaneBev = bevacizumab; Cap = capecitabine anthr = anthracycline-based therapyE2100

31、 (IRF)1,2AVADO31. Klencke, et al. ASCO 2008; 2. Avastin SmPC3. Miles, et al. SABCS 20094. Robert, et al. ASCO 2009 ORR (%)50%p0.000122%PBev + P (n=243)(n=229)RIBBON-14 100806040200ORR (%)64%p=0.0003*46%PI + DBev 15 + D (n=207)(n=206)100806040200ORR (%)35%p=0.009724%PI +Bev +PI +Bev +capcapT/anthr T/

32、anthr(n=161) (n=325) (n=177) (n=345)10080604020038%51%p=0.005452RIBBON-13E21001AVADO2CapecitabineT/anthrPacBev + pacPlacebo+ docBev*+ docPlacebo + capBev + capPlacebo + T/aBev+ T/aMedian OS, months24.826.531.930.221.229.023.825.2HR0.87p=0.141.03p=0.850.85p=0.271.03p=0.831-year OS rate, %748176847481

33、8381p=0.017p=0.02p=0.076p=0.441. Cameron. EJC Suppl 20082. Miles, et al. SABCS 2009; 3. Robert, et al. ASCO 2009贝伐珠单抗联合化疗贝伐珠单抗联合化疗: : 未延长总生存未延长总生存*15mg/kg q3w; Exploratory p valuesThese combinations are not included within the current SmPC Patients, %E2100: bevacizumab + weekly paclitaxelAVADO: beva

34、cizumab + docetaxelRIBBON-1*: bevacizumab + capecitabineRIBBON-1*: bevacizumab + taxaneRIBBON-1*: bevacizumab + anthracycline-based therapyNRMiles. EJC Suppl 2008Miles, et al. SABCS 2009Robert, et al. ASCO 2009NR = data for ATEs not reported for RIBBON-1 studyGI = gastrointestinal LVEF = left ventri

35、cular ejection fraction; ATE = arterial thromboembolic eventsVTE = venous thromboembolic events; *These combinations are not included within the current SmPCGrade 3 events贝伐珠单抗一线治疗贝伐珠单抗一线治疗MBC临床研究不良反应临床研究不良反应其它抗血管生成剂一线治疗其它抗血管生成剂一线治疗MBC临床研究临床研究AgentPhaseDesignResultsSunitinibIIICap vs sunitinib*1Tria

36、l discontinued for futilityIIIPaclitaxel + sunitinib or bevTrial discontinued for futilityIIIDocetaxel +/ sunitinibDid not meet primary endpoint1. Barrios, et al. SABCS 2009; 2. Mackey, et al. SABCS 2009 3. Martin, et al. ECCO/ESMO 2009; 4. Baselga, et al. SABCS 2009; 5. Gradishar, et al. SABCS 2009

37、Patients must have progressed during or after treatment with bevacizumabMotesanibIIPaclitaxel + placebo or motesanib or bev2,3Did not meet primary endpointSorafenibIICap +/ sorafenib*4Met primary endpointIIPaclitaxel +/ sorafenib5Did not meet primary endpointIICap or gemcitabine +/ sorafenib*Trial o

38、ngoingIIAromatase inhibitor+/ sorafenib*Trial ongoing*Trial performed in mixed first-/second-line population55拉帕替尼 口服的双重酪氨酸激酶抑口服的双重酪氨酸激酶抑制剂，对制剂，对ErbB1ErbB1（EFGREFGR）和和ErbB2ErbB2受体都有特异性受体都有特异性 与胞浆中激酶的与胞浆中激酶的ATPATP结合结合部位发生可逆性结合，从部位发生可逆性结合，从而防止受体磷酸化和受体而防止受体磷酸化和受体激活激活N-3-氯-4-(3-氟苯基)氧基苯基-6-5-(2(甲磺酰基)乙基氨基

39、甲基)-2-呋喃基-4-喹唑啉胺GW5720162NNNHOONHSOOCH3ClFSCH3OHOO拉帕替尼拉帕替尼56ErbB3ErbB4PI3K/AKTRas/MEK/MAPK(STAT)TFCoACoRP增殖游走分化凋亡PPTKTKXTKTKErbB2ErbB2ErbB1/EGFR拉帕替尼拉帕替尼拉帕替尼阻断拉帕替尼阻断ErbBErbB家族的信号传导途径家族的信号传导途径57EGF104535EGF104535：拉帕替尼：拉帕替尼+ +紫杉醇一线治紫杉醇一线治疗疗HER2HER2阳性阳性MBCMBC的的IIIIII期临床研究期临床研究随随机机分分组组N = 444紫杉醇紫杉醇 80 mg

40、/m80 mg/m2 2 IV IV 每周每周1 1次次 + + 拉帕替尼拉帕替尼 1500 mg 1500 mg popo QD QD 紫杉醇紫杉醇80 mg/m80 mg/m2 2 IV IV 每周每周1 1次次 + + 安慰剂安慰剂MBCMBC一线一线FISH+FISH+* * *中心实验室进行中心实验室进行FISHFISH检测检测开放性延长期研究开放性延长期研究拉帕替尼单药治疗拉帕替尼单药治疗终点终点临床受益*OSPFS中国 (302)泰国香港巴西秘鲁分层激素受体(阳性/阴性)和病灶部位(内脏/非内脏)主要研究终点：OS次要研究终点：PFS 、ORR 、CBR、安全性 58疗疗 效效

41、L+P (n=222) P(n=222)OS 27.8m 20.5m HR 0.64 p=0.0005PFS 9.7 m 6.5m HR0.52 p=0.0001ORR 69% 50% OR 2.3 P0.001CBR 75% 56% OR 2.34 P0.00159不良反应 L+P P all Grade 3/4 all Grade 3/4 Diarrhea 77% 20/0 29% 1/1Neutropenia 77% 35/16 47% 15/5The incidence of withdrawal from treatment due to AEs(13% vs 10%) was a

42、similar.60乳腺癌分子靶向治疗进展转移性乳腺癌新辅助治疗61拉帕替尼对比曲妥珠单抗联合蒽环拉帕替尼对比曲妥珠单抗联合蒽环+紫杉的紫杉的新辅助化疗：新辅助化疗：GEPARQUINTO (GBG44) 研研究疗效分析究疗效分析 UntchM, LoiblS, Bischoff J, EidtmannH, Kaufmann M, BlohmerJU, HilfrichJ, StrumbergD, FaschingP, KreienbergR, TeschH, HanuschC, Gerber B, RezaiM, JackischC, HuoberJ, KhnT, NekljudovaV,

43、von MinckwitzG On Behalf of the German Breast Group6263646566Neo-ALTTONeo-ALTTO研究：拉帕替尼、曲妥珠研究：拉帕替尼、曲妥珠单抗或两者联合单抗或两者联合+ +紫杉醇新辅助治疗紫杉醇新辅助治疗HER2HER2阳性原发性乳腺癌的随机开放阳性原发性乳腺癌的随机开放的的IIIIII期临床研究期临床研究Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, Aura C, de Azambuja E, Gomez H, Dinh P, Fauria K, Van Dooren V, Pa

44、oletti P, Goldhirsch A, Chang T-W, Lang I, Untch M, Gelber RD, Piccart-Gebhart M On Behalf of the Neo-ALTTO Study Team6768NSABP guidelines breast AND lymph nodes69707172新辅助帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗：新辅助帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗：一项随机一项随机II 期临床研究疗效及安全期临床研究疗效及安全性分析性分析 (NeoSphere) Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, Roman L, Tseng L-

45、M, Liu M-C, Lluch-Hernandez A, Semiglazov V, Szado T, Ross G73帕妥珠帕妥珠单抗（单抗（PertuzumabPertuzumab ）: : 第一个第一个HER2HER2二聚体形成的抑制剂二聚体形成的抑制剂Hubbard 2005曲妥珠曲妥珠单单抗抗帕妥珠帕妥珠单单抗抗74HER2:HER3 二聚体形成产生对曲妥珠单抗的逃避+Signalling activity+HomodimersHeterodimersHER1:HER1HER2:HER2HER3:HER3HER4:HER4HER1:HER2HER1:HER3HER1:HER4HE

46、R2:HER3HER2:HER4HER3:HER4Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;Sergina et al. Nature 2007帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与HER2的不同区域结合产生协同作用HER2 receptorTrastuzumabPertuzumabSubdomain IV of HER2Dimerisation domain of HER2Juntila et al. Cancer Cell 2009 激活抗体依赖的细胞毒作用激活抗体依赖的细胞毒作用 增强增强ErbB2ErbB2的内化的内化 抑制细胞胞外结构域脱落抑制细胞胞外结构域脱落 抑制血管发

47、生抑制血管发生 激活抗体依赖的细胞毒作用激活抗体依赖的细胞毒作用 防止受体二聚体形成防止受体二聚体形成 是是ErbBErbB介导的信号传导途径的介导的信号传导途径的强效抑制剂强效抑制剂76临床前研究:帕妥珠单抗和曲妥珠单抗具有协同作用Pertuzumab treatment after progression following trastuzumab treatmentMean tumour volume (mm3) SEM6/10 animals cured6005004003002001000 01020304050607080Treatment period (days)Pertuzu

48、mab + trastuzumabinitial combinationVehicle controlPertuzumab (30/15 mg/kg/w ip) Trastuzumab (30/15 mg/kg/w ip)Pertuzumab (30/15 mg/kg/w ip)+ trastuzumab (30/15 mg/kg/w ip)0102030405060708090Treatment period (days)Vehicle controlTrastuzumab (30/15 mg/kg/w ip)Pertuzumab (30/15 mg/kg/w ip) + trastuzum

49、ab (30/15 mg/kg/w ip)Xenograft model KPL-4w, week; ip, intraperitoneally; SEM, standard error of mean0200400600800100012001400Scheuer et al. Cancer Res 2009. Reproduced and adapted with permission from the American Association for Cancer Research 7778798081小结(1)化疗 FinXX研究：T/CEF辅助治疗方案中加入卡培他滨未显著改善RFS或

50、OS，亚组分析显示TX/CEX 改善了乳腺癌特异性的生存率及三阴性乳腺癌的RFS USON 01062研究：研究：AC T辅助治疗方案加入卡辅助治疗方案加入卡培他滨，显著改善培他滨，显著改善OS EMBRACE(E7389)研究：研究：eribulin 对既往多重治对既往多重治疗过的疗过的MBC可以改善生存可以改善生存82小结（2） 内分泌治疗内分泌治疗 MA-27研究：绝经后研究：绝经后HR(+)乳腺癌的辅助内分泌治疗，依西乳腺癌的辅助内分泌治疗，依西美坦与阿那曲唑疗效相似，不良反应有所不同美坦与阿那曲唑疗效相似，不良反应有所不同 TAMRAD研究：研究：对先前对先前AIAI治疗的治疗的MB

51、CMBC，依维莫司联合他莫西，依维莫司联合他莫西芬治疗芬治疗CBRCBR、TTPTTP、OSOS均优于他莫昔芬，均优于他莫昔芬，继发内分泌耐药的患继发内分泌耐药的患者临床获益更高者临床获益更高 氟维司琼氟维司琼500 mg一线治疗一线治疗ER+的的MBC,TTP较阿那曲唑显著较阿那曲唑显著获益获益 乳腺癌进展后激素受体和乳腺癌进展后激素受体和HER2状态变化：在该研究中状态变化：在该研究中, 复复发转移后，发转移后，1/3乳腺癌患者乳腺癌患者HR状态改变，状态改变，1/10患者患者HER2 状状态改变，态改变，ER阳性患者肿瘤进展后转为阴性的死亡风险较稳阳性患者肿瘤进展后转为阴性的死亡风险较稳

52、定者增定者增加加83小结（3）分子靶向治疗分子靶向治疗 贝伐珠单抗联合化疗一线治疗贝伐珠单抗联合化疗一线治疗LR/MBCLR/MBC的三项临床的三项临床研究：显著提高研究：显著提高PFSPFS、ORR,ORR,未改善未改善OS,OS,增加高血压、增加高血压、蛋白尿、胃肠穿孔、出血、血栓风险蛋白尿、胃肠穿孔、出血、血栓风险 EGF104535EGF104535：拉帕替尼联合紫杉醇一线治疗：拉帕替尼联合紫杉醇一线治疗HER2HER2阳阳性性MBCMBC较紫杉醇显著改善较紫杉醇显著改善OSOS、PFSPFS、ORRORR、CBRCBR，增，增加了腹泻、肝功能异常、粒细胞减少的发生率加了腹泻、肝功能异

53、常、粒细胞减少的发生率84小结（4） 在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中 GEPARQUINTO (GBG44)研究：研究：EC-Doc+T组组pCR率显著高于率显著高于EC-Doc+L ，EC-Doc + L的耐受的耐受性低于性低于EC-Doc + T Neo-ALTTO Neo-ALTTO研究研究: :在化疗的基础上，联合靶向治疗在化疗的基础上，联合靶向治疗（L+T)L+T)pCR率优于单一靶向治疗率优于单一靶向治疗 NeoSphere研究：曲妥珠单抗联合化疗中加入帕研究：曲妥珠单抗联合化疗中加入帕妥珠单抗提高了妥珠单抗提高了pCR ，单独靶向治疗（帕妥珠单抗，单独靶向治疗（帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗）疗效肯定且毒性明显减低联合曲妥珠单抗）疗效肯定且毒性明显减低 85Thank you