疼痛pain综述

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1、疼疼痛痛pain综述综述一、疼痛的定义：一、疼痛的定义： 疼痛是机体对伤害性刺激所产生疼痛是机体对伤害性刺激所产生的伤害性感受，常伴有不愉快或厌恶的伤害性感受，常伴有不愉快或厌恶的情绪和自主神经反应。疼痛与痛苦的情绪和自主神经反应。疼痛与痛苦不同，疼痛是机体的感觉，属于感觉不同，疼痛是机体的感觉，属于感觉范畴，而痛苦是情绪体验，属于知觉范畴，而痛苦是情绪体验，属于知觉范畴。疼痛可引起痛苦，而痛苦未必范畴。疼痛可引起痛苦，而痛苦未必全部由疼痛所导致。全部由疼痛所导致。二、机体传递痛觉的神经纤维类型二、机体传递痛觉的神经纤维类型 机体外周神经纤维分为三类：机体外周神经纤维分为三类： 运动神经纤维、

2、运动神经纤维、 感觉神经纤维、感觉神经纤维、 植物植物(或自主或自主)神经纤维（包括交神经纤维（包括交 感与副交感）感与副交感） 感觉神经纤维（由粗到细，由快到慢）有：感觉神经纤维（由粗到细，由快到慢）有：A ：传递来自肌梭和腱器官的本体感觉。：传递来自肌梭和腱器官的本体感觉。 () A：传递来自体表的触：传递来自体表的触-压觉。压觉。() A：皮肤温度觉和痛觉。：皮肤温度觉和痛觉。() C- ： 皮肤痛觉。皮肤痛觉。() 可见，正常生理情况下，与传递痛觉有关可见，正常生理情况下，与传递痛觉有关的纤维是的纤维是A和和C-纤维。纤维。A纤维属有髓神经纤维，传导快痛，发纤维属有髓神经纤维，传导快痛

3、，发生快，是尖锐而定位清楚的刺痛；生快，是尖锐而定位清楚的刺痛；C-纤维属无髓神经纤维，传导慢痛，发纤维属无髓神经纤维，传导慢痛，发生慢，是定位不明确的烧灼痛，痛感强生慢，是定位不明确的烧灼痛，痛感强烈伴自主神经反应（情绪、呼吸与心血烈伴自主神经反应（情绪、呼吸与心血管反应）。管反应）。有髓神经纤维有髓神经纤维无髓神经纤维无髓神经纤维有神经膜包裹有神经膜包裹三、疼痛分类三、疼痛分类: 躯体痛与内脏痛躯体痛与内脏痛 、躯体痛：分为、躯体痛：分为体表痛体表痛与与深部痛深部痛。 体表痛有快痛与慢痛，分别由体表痛有快痛与慢痛，分别由A和和C-纤维传导。纤维传导。 深部痛指发生于躯体深部的骨、关深部痛指

4、发生于躯体深部的骨、关节、骨膜、肌腱、韧带和肌肉等处的疼节、骨膜、肌腱、韧带和肌肉等处的疼痛。一般表现为慢痛，定位不明确，伴痛。一般表现为慢痛，定位不明确，伴自主神经反应。自主神经反应。内脏痛：痛觉是内脏主要感觉内脏痛：痛觉是内脏主要感觉, , 其痛觉感受器的分布比躯体要稀其痛觉感受器的分布比躯体要稀疏的多，所以痛觉定位不准确。疏的多，所以痛觉定位不准确。中空内脏器官对扩张性和牵拉性中空内脏器官对扩张性和牵拉性刺激敏感，而对切割和烧灼刺激刺激敏感，而对切割和烧灼刺激不敏感。不敏感。四、疼痛的发生四、疼痛的发生 机体在遭遇损伤性刺激（引起痛觉的机体在遭遇损伤性刺激（引起痛觉的刺激）时，可产生疼痛

5、。刺激）时，可产生疼痛。 机体在疾病状况下，如炎症、神经损机体在疾病状况下，如炎症、神经损伤、肿瘤、糖尿病等均可引起疼痛。伤、肿瘤、糖尿病等均可引起疼痛。 五、研究疼痛的动物模型五、研究疼痛的动物模型 国内外研究痛觉的动物模型大体分国内外研究痛觉的动物模型大体分为两类，一类为炎症痛模型，另一类为为两类，一类为炎症痛模型，另一类为神经病理性痛模型。神经病理性痛模型。 、炎症痛模型炎症痛模型: 局部注射致炎物质可形成炎症痛模局部注射致炎物质可形成炎症痛模型，最常用的致炎物质有型，最常用的致炎物质有1-5%的福尔马的福尔马林、辣椒素、角叉菜胶、蜂毒或酵母。林、辣椒素、角叉菜胶、蜂毒或酵母。这些致炎物

6、质造成注射局部炎症，引起这些致炎物质造成注射局部炎症，引起对热、机械性刺激的痛觉过敏反应。对热、机械性刺激的痛觉过敏反应。 、神经病理性痛模型、神经病理性痛模型 、神经瘤、神经瘤(neuroma)(neuroma)自残模型：是自残模型：是1970s1970s年代初，年代初，WallWall实验室应用结扎并切实验室应用结扎并切断大鼠坐骨神经的手术而建成的神经病断大鼠坐骨神经的手术而建成的神经病理性痛模型。术后模型动物出现手术侧理性痛模型。术后模型动物出现手术侧肢体自残肢体自残(autotomy)(autotomy)现象，断端神经纤现象，断端神经纤维发芽维发芽, ,生长缠结形成神经瘤，来自神经生长

7、缠结形成神经瘤，来自神经瘤的神经纤维中可记录到大量异位自发瘤的神经纤维中可记录到大量异位自发放电放电（ectopic spontaneous discharge） ，特别是来自特别是来自C C类纤维的放电。类纤维的放电。 神经瘤模型神经瘤模型 、神经压迫损伤模型、神经压迫损伤模型（chronic constriction injury，CCI）: 是是1980s年代年代Bennette & Xie建立的建立的神经病理性痛模型，神经病理性痛模型， CCI模型的特点是模型的特点是用铬制羊肠线轻度结扎坐骨神经，使粗用铬制羊肠线轻度结扎坐骨神经，使粗的有髓鞘纤维选择性损伤，但仍保留大的有髓鞘纤维选择性

8、损伤，但仍保留大部分传递疼痛的部分传递疼痛的C类纤维。该模型动物对类纤维。该模型动物对伤害性刺激表现为痛觉过敏伤害性刺激表现为痛觉过敏（hyperalgesia） ，非伤害性刺激引起触诱发痛非伤害性刺激引起触诱发痛（allodynia） ，也产生自发疼痛也产生自发疼痛（spontaneous pain） 。 CCI 模型模型CCICCI大鼠的热痛觉过敏大鼠的热痛觉过敏行为（行为（n=15n=15） 神经瘤自残模型与神经压迫损伤模型神经瘤自残模型与神经压迫损伤模型(CCI)行为表现的差异行为表现的差异:神经瘤自残模型神经瘤自残模型: 动物出现自残行为动物出现自残行为, 因痛因痛觉感受器与神经元的

9、联系中断觉感受器与神经元的联系中断, 无热痛觉过无热痛觉过敏行为反应。敏行为反应。神经压迫损伤模型神经压迫损伤模型(CCI)：动：动物对热刺激敏物对热刺激敏感，即感，即动动物对热刺激有物对热刺激有痛觉过敏行为表现。痛觉过敏行为表现。 、部分神经损伤的神经病理模型：、部分神经损伤的神经病理模型： 1990s年代出现年代出现, 在神经节附近损在神经节附近损伤部分脊神经或部分坐骨神经，可诱发伤部分脊神经或部分坐骨神经，可诱发动物产生痛觉过敏和动物产生痛觉过敏和痛性感觉异常痛性感觉异常paresthesia，如，如烧灼痛烧灼痛causalgia、蚁、蚁行感、触诱发痛行感、触诱发痛（allodynia）

10、等。）等。六、疼痛的发生机理六、疼痛的发生机理 正常生理状态下正常生理状态下, 感觉神经元对感觉神经元对膜上的离子通道、受体和载体的分布膜上的离子通道、受体和载体的分布位置、数量进行着精细的调节，形成位置、数量进行着精细的调节，形成动作电位的各种离子通道、受体和载动作电位的各种离子通道、受体和载体在神经元胞体合成体在神经元胞体合成, 通过轴浆运输通过轴浆运输至朗飞氏结、结间膜和感觉末梢至朗飞氏结、结间膜和感觉末梢, 在在这些部位执行各自的功能，并通过合这些部位执行各自的功能，并通过合成、重摄取和降解进行着动态调整。成、重摄取和降解进行着动态调整。 神经损伤后，神经纤维发生炎症、神经损伤后，神经

11、纤维发生炎症、脱髓鞘、芽生和神经瘤等病理改变。离脱髓鞘、芽生和神经瘤等病理改变。离子通道、受体和载体的合成、运输和动子通道、受体和载体的合成、运输和动态调整受到影响，其膜插入出现故障，态调整受到影响，其膜插入出现故障，大量的钠、钙、钾通道以及受体和载体大量的钠、钙、钾通道以及受体和载体异位堆集在胞体、神经瘤异位堆集在胞体、神经瘤neuroma、脱、脱髓鞘部位和芽生部位，重塑了膜电特性，髓鞘部位和芽生部位，重塑了膜电特性，导致异位自发放电导致异位自发放电ectopic spontaneous discharge起博点的形成。起博点的形成。离子通道、受体及感受器分子在离子通道、受体及感受器分子在损

12、伤区的积聚损伤区的积聚CCI模型模型异位自发放电起搏点示意异位自发放电起搏点示意1 1、异位自发放电的意义何在？、异位自发放电的意义何在？ 异位自发放电是各种疼痛如异位自发放电是各种疼痛如痛觉过敏、触诱发痛和自发性痛觉过敏、触诱发痛和自发性痛等产生的根源。痛等产生的根源。2、神经损伤后，为什么产生、神经损伤后，为什么产生 异位自发放电？异位自发放电？ 前已述及，神经损伤后前已述及，神经损伤后, 膜上一膜上一些功能蛋白的表达增加些功能蛋白的表达增加, 也有一些功也有一些功能蛋白的表达减少能蛋白的表达减少, 但膜蛋白在神经但膜蛋白在神经损伤处及相应神经元胞体损伤处及相应神经元胞体, 其数量是净其数

13、量是净增加的增加的, 导致膜蛋白在这些位置的密导致膜蛋白在这些位置的密度增加。与异位自发放电密切相关的度增加。与异位自发放电密切相关的通道蛋白也增加。通道蛋白也增加。 神经损伤后膜蛋白数量增加神经损伤后膜蛋白数量增加正常正常损伤后损伤后 那么，究竟哪些通道蛋白的数那么，究竟哪些通道蛋白的数量和分布发生了变化？损伤后是否量和分布发生了变化？损伤后是否有特异的通道蛋白表达？有特异的通道蛋白表达？ 研究表明，在哺乳类初级感觉神经研究表明，在哺乳类初级感觉神经元元, 神经损伤后并没有新的钠离子通道神经损伤后并没有新的钠离子通道亚型出现亚型出现, 只存在原本固有的各种通道只存在原本固有的各种通道亚型的增

14、加或减少。钠离子通道决定动亚型的增加或减少。钠离子通道决定动作电位的去极化相。有八种钠通道亚型作电位的去极化相。有八种钠通道亚型在背根神经节（在背根神经节（DRG）表达）表达, 表达最多表达最多的是的是Nav1.7、Nav1.8和和Nav1.9这这3个个Na+通道亚型。通道亚型。 Nav1.3 ()型通道在大鼠神经元发型通道在大鼠神经元发育过程中动态调整，在胚胎第育过程中动态调整，在胚胎第17天时达天时达到高峰，出生时下调，在成年大鼠的到高峰，出生时下调，在成年大鼠的DRG中呈低水平表达。但在坐骨神经切中呈低水平表达。但在坐骨神经切断术后，断术后，Nav1.3亚型在亚型在DRG中的表达明中的表

15、达明显上调。显上调。 感觉神经元上也存在多种钾通道感觉神经元上也存在多种钾通道亚型亚型, 其中其中Ik为延时外向整流钾通道，为延时外向整流钾通道，决定动作电位复极相构型决定动作电位复极相构型, 参与动参与动作电位的复极化过程。神经元损伤作电位的复极化过程。神经元损伤后后Ik降低，使神经元放电频率增加。降低，使神经元放电频率增加。 有五种电压依赖性的钙离子通道有五种电压依赖性的钙离子通道(T、 L、 N 、P/Q及及R)在背根神经节在背根神经节表达表达, 从慢性压迫性损伤（从慢性压迫性损伤（CCI）模型）模型大鼠分离的大鼠分离的DRG神经元中，大和中等神经元中，大和中等的的DRG神经元的总的神经

16、元的总的Ca2电流下降，电流下降，中等神经元中等神经元T型（低电压激活通道）电型（低电压激活通道）电流消失。这种钙电流的减少使得钙依流消失。这种钙电流的减少使得钙依赖性的钾通道的活动受到抑制，导致赖性的钾通道的活动受到抑制，导致细胞兴奋。细胞兴奋。 在大鼠神经系统中在大鼠神经系统中,膜蛋白存在膜蛋白存在不同程度的糖基化不同程度的糖基化, 糖基化成分占总糖基化成分占总重的重的15-30%, 以唾液酸残基为主要以唾液酸残基为主要成分。唾液酸成分。唾液酸sialic acid又称神经氨又称神经氨酸酸neuraminic acid，带，带负电荷负电荷，以，以N或或O连结的形式结合在许多通道、连结的形式

17、结合在许多通道、受体、载体等膜蛋白上，形成糖蛋受体、载体等膜蛋白上，形成糖蛋白。白。 以电鳗钠通道为例，在重量上以电鳗钠通道为例，在重量上30为为糖，糖基化的主要成分是唾液酸，占糖，糖基化的主要成分是唾液酸，占糖基的糖基的40%。电鳗钠通道上大约有。电鳗钠通道上大约有10个糖基结合位点个糖基结合位点, 每个结合位点上的每个结合位点上的唾液酸超过唾液酸超过10个个, 总计有总计有100-200个个唾液酸唾液酸, 也即每个通道带有超过也即每个通道带有超过100个负电荷。这些唾液酸残基呈念珠状个负电荷。这些唾液酸残基呈念珠状在胞膜外表面向胞外环境延伸约在胞膜外表面向胞外环境延伸约10-30nm 神经

18、损伤后神经损伤后, 膜蛋白积聚在神经损膜蛋白积聚在神经损伤处及相应神经元胞体伤处及相应神经元胞体, 导致膜蛋白在导致膜蛋白在这些位置的密度增加。膜蛋白绝大多这些位置的密度增加。膜蛋白绝大多数是含唾液酸的糖蛋白，因而在膜外数是含唾液酸的糖蛋白，因而在膜外表面形成一负性很强的电子云层。表面形成一负性很强的电子云层。神经损伤后，伴随膜蛋白的积聚，膜神经损伤后，伴随膜蛋白的积聚，膜外带负电荷的唾液酸增加外带负电荷的唾液酸增加唾液酸增加导致的后果唾液酸增加导致的后果? ?1 1、静息膜电位减小。静息膜电位减小。2 2、膜外所带负电荷增加。膜外所带负电荷增加。3 3、使、使阈下膜电位振荡阈下膜电位振荡(s

19、ubthreshold membrane potential oscillation ; SMPO) 发生率增加发生率增加 正常情形下正常情形下, 在神经元膜外侧即在神经元膜外侧即有以唾液酸残基为主的糖基化所形成有以唾液酸残基为主的糖基化所形成的一层负性电子云层。这些负电荷靠的一层负性电子云层。这些负电荷靠近钠通道的电压感受器近钠通道的电压感受器, 使实际跨膜使实际跨膜电位要小于理论上测定的静息膜电位。电位要小于理论上测定的静息膜电位。神经损伤后神经损伤后, 随着膜蛋白的异位堆积随着膜蛋白的异位堆积和数量上的净增加和数量上的净增加, 使膜外侧的糖基使膜外侧的糖基化加重化加重, 唾液酸残基增加唾

20、液酸残基增加, 膜外的负电膜外的负电荷也随之增加，膜电位进一步减小。荷也随之增加，膜电位进一步减小。 利用在体和离体胞内电生理记录技利用在体和离体胞内电生理记录技术术, 记录到损伤背根神经节神经元记录到损伤背根神经节神经元的静息膜电位移向去极化方向的静息膜电位移向去极化方向 神经损伤后，伴随膜蛋白的积聚，膜神经损伤后，伴随膜蛋白的积聚，膜外带负电荷的唾液酸增加，推测其在外带负电荷的唾液酸增加，推测其在电场中的泳动速度应加快电场中的泳动速度应加快 用用CCI大鼠的大鼠的初级感觉神经元进初级感觉神经元进行细胞电泳行细胞电泳cell electrophoresis 实实验验,由于受损伤的神经元带有的

21、唾液由于受损伤的神经元带有的唾液酸残基增加酸残基增加, 在电场中向正极的电泳在电场中向正极的电泳迁移率迁移率electrophoresis mobility 较正常（对照）神经元加快。较正常（对照）神经元加快。 神经元的分离方法神经元的分离方法细胞电泳方法细胞电泳方法神经损伤后，阈下膜电位振荡神经损伤后，阈下膜电位振荡(SMPO)发生率增加，发生率增加，SMPO是异位自发放电的基础。是异位自发放电的基础。唾液酸与阈下膜电位振荡的关系：唾液酸与阈下膜电位振荡的关系： 唾液酸对通道的电压门控发挥着重唾液酸对通道的电压门控发挥着重要的作用，直接影响着动作电位的形成。要的作用，直接影响着动作电位的形成

22、。唾液酸带负电，与带正电的通道电压传唾液酸带负电，与带正电的通道电压传感器感器S4S4相互作用，使相互作用，使S4S4的外向运动更为的外向运动更为容易，通道易于打开。容易，通道易于打开。当唾液酸增多时，这种相互作用加强，当唾液酸增多时，这种相互作用加强，增加了通道的兴奋性。主要表现在激增加了通道的兴奋性。主要表现在激发通道开放发通道开放所需域值降低。所需域值降低。生物膜的厚度约生物膜的厚度约7nm7nm。在通道蛋白上聚。在通道蛋白上聚合的链状唾液酸残基向膜外侧延伸约合的链状唾液酸残基向膜外侧延伸约101030nm30nm，并可伸展、弯曲运动，增，并可伸展、弯曲运动，增加了通道的不稳定性。是触发

23、阈下膜加了通道的不稳定性。是触发阈下膜电位振荡的原因。电位振荡的原因。膜表面电荷理论膜表面电荷理论surface charge theory of Frankenhaeuser and Hodgkin认为，唾液酸的存认为，唾液酸的存在使通道感受的跨膜电位减小。神经损在使通道感受的跨膜电位减小。神经损伤导致唾液酸增多时，使其感受的跨膜伤导致唾液酸增多时，使其感受的跨膜电位进一步减小，与阈电位的差值缩小，电位进一步减小，与阈电位的差值缩小，因而通道易于打开。相反，唾液酸减少因而通道易于打开。相反，唾液酸减少时，通道感受的跨膜电位增大，与阈电时，通道感受的跨膜电位增大，与阈电位的差值加大，使通道难以

24、打开。位的差值加大，使通道难以打开。各型通道的同各型通道的同源结构域图示源结构域图示同一神经元在自发放电停止后呈现不同同一神经元在自发放电停止后呈现不同的的SMPO振荡形式振荡形式膜超极化及去极化对膜超极化及去极化对SMPO及异位自及异位自发放电的影响发放电的影响诱发性诱发性SMPO与诱发动作电位的关系与诱发动作电位的关系神经损伤后神经损伤后膜蛋白积聚膜蛋白积聚膜表膜表面糖基化加重面糖基化加重( (引起唾液酸含量增加，引起唾液酸含量增加，负电荷增多）负电荷增多）使静息膜电位移向使静息膜电位移向去极化方向；同时唾液酸影响电压门去极化方向；同时唾液酸影响电压门控通道的门控特性，易化通道的开控通道的门控特性，易化通道的开放放神经元兴奋性增加神经元兴奋性增加阈下膜阈下膜电位振荡（电位振荡（SMPOSMPO）形成，并在）形成，并在SMPOSMPO基基础上引发异位自发放电础上引发异位自发放电 疼痛疼痛结论结论