单基因高血压

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1、单基因高血压单基因高血压 顽固性高血压顽固性高血压 继发性高血压继发性高血压 单基因高血压单基因高血压 Secondaryhypertensionincludesthemonogenicformsofhypertensionandotherdiseasesthatleadtohypertension,suchaschronickidneydiseaseandrenalarterystenosis. 估计单基因高血压占高血压的估计单基因高血压占高血压的10% ；顽固性高血压；顽固性高血压20% -25% 是原醛，其中基因突变至少占是原醛，其中基因突变至少占5%; 嗜铬细胞瘤占高血压的嗜铬细胞瘤占

2、高血压的0.1% -1% 13,14;其中其中35%是基是基因突变所致。因突变所致。 significantrenalarterystenosisisfoundin16%ofhypertensivepatientsundergoingcardiaccatheterization15;and42%ofhypertensivepatientshavesomeevidenceofchronickidneydisease.16309 例例16-30岁（平均岁（平均24.05.2岁）青年难治性高血岁）青年难治性高血压住院（压住院（2002-2008年）患者病因分析年）患者病因分析 青年顽固性高血压有青年

3、顽固性高血压有40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。能找到原因，解除病因，免得终生服药。 比率比率 原发性高血压原发性高血压 185例例 59.9% 继发性高血压占继发性高血压占 124例例 40.1% 肾动脉性高血压肾动脉性高血压 88例例 28.5% 主动脉缩窄主动脉缩窄 13例例 4.2% 原醛原醛 9例例 2.9% 肾实质高血压肾实质高血压 5例例 1.6% Liddle 综合征综合征 3例例 1.0% 其他原因其他原因 3例例 1.0% 未分类未分类 3例例 1.0% 其他原因：其他原因：1例白大衣高血压，例白大衣高血压，1例柯兴氏，例柯兴氏，1例肾素瘤例肾素瘤吴燕，惠汝太等，未

4、发表资料，吴燕，惠汝太等，未发表资料，2010高血压危害高血压危害 Thehighprevalenceofhypertension(27%oftheadultpopulation)andthehighattributablecardiovascularrisk( 2010年全球死亡年全球死亡5280万，万，1/4与高血压有与高血压有关关 presentsaclearjustificationforgenomicstudies,whereunravelingthegeneticarchitectureofthetraitcanleadtonewtreatmentsandnewdiseasemod

5、elsresultinginamajorbeneficialimpactonpublichealth. 肾脏与肾上腺肾脏与肾上腺肾上腺皮质、髓质肾上腺皮质、髓质已经报告的继发性已经报告的继发性高血压多与肾脏、高血压多与肾脏、肾上腺有关肾上腺有关与盐代谢有关的与盐代谢有关的致病基因致病基因25个个分泌盐皮质类固醇分泌盐皮质类固醇醛固酮醛固酮分泌糖皮质类固醇分泌糖皮质类固醇肾上腺性激素肾上腺性激素肾上腺髓质嗜铬细胞肾上腺髓质嗜铬细胞分泌肾上腺素和去分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，甲肾上腺素，儿茶酚胺激素儿茶酚胺激素。继发性继发性高血压高血压发病年龄发病年龄 血浆肾血浆肾素活性素活性醛固酮醛固酮K遗传方

6、式遗传方式致病基因致病基因糖皮质激素可糖皮质激素可以抑制的醛固以抑制的醛固酮增多症酮增多症（GRA）2030 常染色体显常染色体显性性CYP11B2嵌合嵌合CYP11B1基因；基因；治疗：地塞米松治疗：地塞米松Liddle氏综合氏综合征征30 常染色体显常染色体显性性SCNN1B,SCNN1G 治疗：阿米洛利治疗：阿米洛利氨苯蝶啶氨苯蝶啶AME-拟盐皮拟盐皮质类固醇增多质类固醇增多症症儿童或成人儿童或成人 常染色体阴常染色体阴性性11HSD-2，甘草。，甘草。治疗：螺内酯，补治疗：螺内酯，补钾、限钠，激素纠钾、限钠，激素纠低钾低钾盐皮质激素受体盐皮质激素受体突变突变 20或或30 常染色体显常

7、染色体显性性MR，6%妊娠高血妊娠高血压，压，螺内酯加重高螺内酯加重高血压，终止妊娠血压，终止妊娠Gordon 综合征，综合征，家族性高钾性高家族性高钾性高血压或血压或型假性型假性低醛固酮低醛固酮20或或30，高，高血钾、高血氯、血钾、高血氯、低肾素性高血低肾素性高血压压 /-常染色体显常染色体显性性WNK1、WNK4 噻嗪类利尿剂非常噻嗪类利尿剂非常有效有效先天性肾上腺先天性肾上腺皮质增生皮质增生儿童或青春期儿童或青春期 /-/-常染色体阴常染色体阴性性CYP11B1CYP17 临床表型：皮质临床表型：皮质- -临床临床+ +生化生化+ +影像，基因诊断线索影像，基因诊断线索7/37汪一波汪

8、一波, , 惠汝太等惠汝太等 Clinical Endocrinology 2007Clinical Endocrinology 2007患者患者2222岁，男性，岁，男性，1313岁查体发现高血压，岁查体发现高血压，20062006年来阜外医院就年来阜外医院就诊诊, , 血压血压: : 160/120mmHg 160/120mmHg，四个降压药无效。，四个降压药无效。化验化验: : 血钾：血钾：3.05mEq/L, 3.05mEq/L, 2424小时尿钾：小时尿钾：37mmol37mmol（高醛固酮时，血钾（高醛固酮时，血钾3.530mEq30mEq）双肾上腺增强双肾上腺增强CTCT：正常；

9、：正常；双肾超声、双肾超声、CTCT扫描：无异常；扫描：无异常；PRAPRA：立位：立位 0.03ngAI/ml/0.03ngAI/ml/小时，小时， 血醛固酮：血醛固酮：78.5 pg/ml78.5 pg/ml（参考（参考63.063.0239.6pg/ml239.6pg/ml）2424小时尿醛固酮：小时尿醛固酮：0.42ug0.42ug（参考（参考1.01.08.0ug8.0ug）治疗反应：治疗反应：安体舒通安体舒通160mg/160mg/天；两周，血压血钾无反应。天；两周，血压血钾无反应。临床特点：临床特点：1.1.少年高血压（少年高血压（9595有继发原因）有继发原因）2.2.降压药反

10、应不好降压药反应不好3.3.低血钾低血钾4.4.血尿醛固酮正常血尿醛固酮正常5.5.安体舒通治疗无效。安体舒通治疗无效。拟诊：拟诊：非原醛低血钾高血压非原醛低血钾高血压： （1 1） Liddle Liddle 氏综合征：安体舒通无效氏综合征：安体舒通无效 X(2) X(2) 妊娠加重的高血压（妊娠加重的高血压（MRMR突变）：安体突变）：安体 舒通恶化舒通恶化 X X（3 3）AMEAME（11-HSD-211-HSD-2）：安体舒通有）：安体舒通有 效，限制钠入量效，限制钠入量1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/

11、d: Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型； 降压药作用点降压药作用点。 TALLH: Henle TALLH: Henle 氏襻厚升支；氏襻厚升支；DCTDCT：远端集合管；：远端集合管；CTCT：集合管（：集合管（MRMR受体）；受体）；ROMK2ROMK2：肾外髓钾通道；：肾外髓钾通道；NKCC2NKCC2：钠钾氯交换通道；：钠钾氯交换通道；CLCCLCKBKB：氯通道复合因子肾：氯通道复合因子肾B B；NCCTNCCT：钠氯共转运体：钠氯共转运体。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d

12、: Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型； 降压药作用点降压药作用点移码突变移码突变, 在在585位引入一个新的终位引入一个新的终止密码子，止密码子， 导致导致PY模体（模体（PY motif）缺失缺失65个氨基酸个氨基酸汪一波汪一波惠汝太等惠汝太等 Clin Endocrinol 2007Clin Endocrinol 2007病因治疗：钠通道阻滞剂：病因治疗：钠通道阻滞剂：氨苯蝶啶，两周后血压维持在氨苯蝶啶，两周后血压维持在130-120/80-70mmHg130-120/80-70mmHg，血钾达，血钾达 4.0mEq/L4.0mEq/L以上。以上。 阿米洛利：阿

13、米洛利：5mg-10mg qd 5mg-10mg qd 维持维持病因治疗：钠通道阻滞剂病因治疗：钠通道阻滞剂60个致高血压基因个致高血压基因Liddle 站顽固性高血压站顽固性高血压的的0.3%嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤-顽固性高血压，阵发性高血压顽固性高血压，阵发性高血压患病率患病率 发病率发病率：1/30万万个个出生出生且活着的婴儿且活着的婴儿，2-6/100万人万人/年；年；患病率：患病率：高血压患者当中，高血压患者当中，0.1%-0.6%（1%） 中国有中国有35万万-350万嗜铬细胞瘤患者（万嗜铬细胞瘤患者（0.1%-1%的所有高血的所有高血压患者）压患者） this probably a

14、ccounts for only 50% of persons harboring PHEO, when it is considered that about half the patients with PHEO have only paroxysmal hypertension or are normotensive 尸体解剖尸体解剖:患病率高患病率高预后预后 嗜铬细胞瘤：早期。正确诊断，手术治疗，嗜铬细胞瘤：早期。正确诊断，手术治疗，90%可以治愈。可以治愈。 如果不治疗如果不治疗, 儿茶酚胺过多诱发的恶性高血压，心衰，心儿茶酚胺过多诱发的恶性高血压，心衰，心肌梗死，脑中风，室性心律失

15、常或转移肌梗死，脑中风，室性心律失常或转移-而致命！而致命！ Medical prognosis in pheochromocytoma is related to the number of metastases and their locations. If metastases are found only in bones, the prognosis is much more favourable. If dissemination to the liver, lungs, or other organs is also present, then the chance of cur

16、e is minimal, and more than 50% of patients die within 5 years of diagnosis 3. 基因突变基因突变副神经节瘤副神经节瘤PGL 患病率：美国估计在患病率：美国估计在1:6500与与1:2500(4). 尸体解剖发现尸体解剖发现(1:2000）提示，很多肿瘤，生前没有做出明确诊断）提示，很多肿瘤，生前没有做出明确诊断(5). 发病率发病率;2-10/100万人万人/年年 (6). 高血压患者当中高血压患者当中, sPGL/PCCs 0.10.6%, 肾上腺意外瘤中肾上腺意外瘤中 大约大约5% (7).4）ChenH,Sip

17、pelRS,ODorisioMS,VinikAI,LloydRV&PacakK.TheNorthAmericanNeuroendocrineTumorSocietyconsensusguidelineforthediagnosisandmanagementofneuroendocrinetumors:pheochromocytoma,paraganglioma,andmedullarythyroidcancer.Pancreas201039775783.(doi:10.1097/MPA.0b013e3181ebb4f0)5）McNeilAR,BlokBH,KoelmeyerTD,Bur

18、keMP&HiltonJM.PhaeochromocytomasdiscoveredduringcoronialautopsiesinSydney,MelbourneandAuckland.AustralianandNewZealandJournalofMedicine200030648652.6）BeardCM,ShepsSG,KurlandLT,CarneyJA&LieJT.OccurrenceofpheochromocytomainRochester,Minnesota,1950through1979.MayoClinicProceedings198358802804.7

19、）LendersJW,EisenhoferG,MannelliM&PacakK.Phaeochromocytoma.Lancet2005366665675诊断诊断1）临床怀疑）临床怀疑2) 生化诊断生化诊断3) 解剖定位，解剖定位，4）功能显像）功能显像5）基因诊断：胚系，体细胞突变）基因诊断：胚系，体细胞突变一，临床诊断线索一，临床诊断线索 嗜铬细胞瘤临床表现嗜铬细胞瘤临床表现：高度异质性，多数表现不特异，类似其他临床情况。最常见：头疼，高血压，心动过速，出汗，苍白，焦虑，惊恐发作6. 嗜铬细胞瘤三联征嗜铬细胞瘤三联征：心悸心悸, 头疼头疼, 大汗，特异性大汗，特异性90%多多。7.

20、 阵发性高血压：常见,持续高血压，血压正常，突然出现阵发性高血压。伴有其他阵发症状(持续34倍倍), 拟诊；进一步做影拟诊；进一步做影 像检查像检查 如果边缘性升高：是交感兴奋所致的假阳性，申请可乐宁如果边缘性升高：是交感兴奋所致的假阳性，申请可乐宁抑制试验抑制试验 1, 7.NMN（变去甲）（变去甲）MN对照对照（g/24h）人数人数324324324324平均值平均值标准标准差差294294267267152152114114最小值最小值4 41 1最大值最大值13741374715715患者患者（g/24h）人数人数7 77 7平均值平均值标准标准差差437643762591259114

21、26142619561956最小值最小值225522554949最大值最大值9113911359345934NMN（变去甲）（变去甲）MN对照对照（g/24h）人数人数324324324324平均值平均值标准标准差差294294267267152152114114最小值最小值4 41 1最大值最大值13741374715715患者患者（g/24h）患者人数患者人数7 77 7平均值平均值标准标准差差43764376259125911426142619561956最小值最小值225522554949最大值最大值9113911359345934阜外经验：变肾上腺素、变去甲肾上腺素诊阜外经验：变肾上

22、腺素、变去甲肾上腺素诊断，避免嗜铬细胞瘤漏诊、误诊断，避免嗜铬细胞瘤漏诊、误诊（2005.12 2005.12 2009.2 2009.2）8/58三，解剖显像三，解剖显像CT，MRI河南病例CT：腹主动脉右侧（右肾下极以下水平）占位 参考值参考值血血NENE 7.64 ng/ml 0.1-0.5ng/ml 7.64 ng/ml 0.1-0.5ng/ml尿尿NENE 1212 ug/24h 1212 ug/24h 15-18ug/24h 15-18ug/24h尿尿NMNNMN 2282ug/24h 2282ug/24h 0-1464ug/24 0-1464ug/249/58左侧恶性嗜铬细胞瘤左

23、侧恶性嗜铬细胞瘤(CT) Abdominalcomputedtomography(CT)revealedaheterogeneousleftadrenalmass 6 cm indiameter,accompaniedbyhemorrhaging(Figure1).表型：必须明确临床诊断：嗜铬细胞瘤表型：必须明确临床诊断：嗜铬细胞瘤1.1.嗜铬细胞瘤分泌嗜铬细胞瘤分泌3737种升压物质；种升压物质；2.Meta-NE2.Meta-NE，Meta-EMeta-E：基本上不受药物影响，发作与否均高：基本上不受药物影响，发作与否均高3.243.24小时尿儿茶酚胺小时尿儿茶酚胺, , 尿尿VMAVMA

24、淘汰淘汰4.4.定位：定位：131131碘碘- -间碘苄胍，间碘苄胍，18-F-18-F-多巴胺多巴胺-PET-PET，奥区肽，奥区肽-PET-PET5.5.激发试验，抑制试验一般不再做了。激发试验，抑制试验一般不再做了。检查顺序：先生化：功能确定；再影像：定位检查顺序：先生化：功能确定；再影像：定位 CTCT（B B超，超，MRIMRI） 123I/131I-MIBG123I/131I-MIBG 下腔静脉插管分段抽血测定血浆下腔静脉插管分段抽血测定血浆CACA水平水平 正电子发射示踪正电子发射示踪X X线体层扫描（线体层扫描（PETPET）6/58 尽管在尽管在5050多年前就已证明，血浆儿

25、茶酚胺代谢产物多年前就已证明，血浆儿茶酚胺代谢产物“变肾上腺素与变去变肾上腺素与变去甲肾上腺素甲肾上腺素”在肿瘤细胞内生成后释入循环中的，但人们一直认为由循在肿瘤细胞内生成后释入循环中的，但人们一直认为由循环中的去甲肾上腺素与肾上腺素环中的去甲肾上腺素与肾上腺素( (嗜铬细胞瘤细胞释放嗜铬细胞瘤细胞释放) )转化而来。因此，转化而来。因此，对这些代谢产物在嗜铬细胞瘤的诊断中的重要价值没有引起足够的重视对这些代谢产物在嗜铬细胞瘤的诊断中的重要价值没有引起足够的重视Endocr Patho.2003.14(3):193-212 Ann NY Acad.Sci.2002,Endocr Patho.2

26、003.14(3):193-212 Ann NY Acad.Sci.2002, 970:29-40 970:29-40。嗜铬细胞瘤：生化诊断的误区嗜铬细胞瘤：生化诊断的误区嗜铬细胞瘤：嗜铬细胞瘤：阵发性高血压阵发性高血压 150 VHL生生殖突变。殖突变。 These mutations are missense, 缺失缺失,无意无意,或或frameshift mutations and are distributed throughout the coding sequence 57, 58. Although genetic testing studies have been able t

27、o identify mutations in virtually every VHL-affected family, diagnosis is still challenging in up to 20% of affected kindreds in which a de novo mutation occurs 58, 59. VHL-相关的嗜相关的嗜铬细胞瘤主要铬细胞瘤主要分泌去甲肾上分泌去甲肾上腺素（由于苯腺素（由于苯乙胺乙胺N-甲基转甲基转移酶移酶PNMT），），患者血浆与尿患者血浆与尿仅仅变去甲肾仅仅变去甲肾上腺水平增高上腺水平增高49. 嗜铬细胞嗜铬细胞瘤多为瘤多为2侧性，侧

28、性，一般预后良好一般预后良好51, 52.基因型与表型关联研究基因型与表型关联研究 VHL-1型家族常携带型家族常携带VHL 缺失缺失 或无义突变；而或无义突变；而发生嗜铬细发生嗜铬细胞瘤的胞瘤的VHL-2型家族几乎都是型家族几乎都是VHL 错义突变（错义突变（missense）57, 58, 60. 预防性手术切除预防性手术切除 The American Thyroid Association (ATA) 按基因突按基因突变进行危险分层变进行危险分层(A to D) ； 临床推荐无症状的恶临床推荐无症状的恶性基因突变携带者，预防性甲状腺手术（要考虑性基因突变携带者，预防性甲状腺手术（要考虑突

29、变导致的危险的水平突变导致的危险的水平depend on the attributed risk level 67危险分层，帮助决定是否预防性手术危险分层，帮助决定是否预防性手术 修订版的修订版的ATA （美国甲状腺协会）（美国甲状腺协会）指南建议将指南建议将D级级（A,B,C,D恶性程度分级）突变更新为恶性程度分级）突变更新为“最高危最高危”(highest risk)级别，将级别，将C级突变更新为级突变更新为“高危高危”(high risk)级别，将级别，将A及及B级突变合并更新为级突变合并更新为“中危中危”(moderate risk)。 最高危：最高危：MEN2B及及M918T密码子突

30、变患者，密码子突变患者， 高危：高危：C634密码子突变患者，密码子突变患者， 中危：中危：除除M918T及及C634密码子突变以外的其他密码子突变以外的其他RET基因突基因突 变患者。变患者。 ATA （美国甲状腺协会）（美国甲状腺协会）推荐嗜铬细胞瘤监测推荐嗜铬细胞瘤监测(血浆或血浆或24小小时尿变肾上腺素时尿变肾上腺素fractionated metanephrines) ； RET突变携带者合并突变携带者合并MEN 2B ； RET密码子密码子634 与与630突变，突变，从从8岁开始监测；岁开始监测； 其他其他MEN 2A RET 突变者，从突变者，从20岁开始筛查。岁开始筛查。 R

31、ET 突变仅仅表现家族性髓样甲状腺癌，从突变仅仅表现家族性髓样甲状腺癌，从20岁开始，定岁开始，定期监测。期监测。 67美国临床癌症学会（美国临床癌症学会（ASCO） 美国临床癌症学会（美国临床癌症学会（ASCO）：）：all patients with a risk of at least 10% of carrying a genetic mutation should be offered genetic testing 149. 在临床实际情况下，所有遗传性副神经节瘤在临床实际情况下，所有遗传性副神经节瘤/嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤综合征患者均应考虑基因检查，因为至少综合征患者均应考虑基因检

32、查，因为至少35%携带生殖突携带生殖突变；特别是变；特别是多发多发，复发复发以早发患者以早发患者(年龄年龄 150 VHL生殖生殖突变。突变。 VHL基因突变类型：基因突变类型：错义错义, 缺失缺失,无义无义, 或移码突变，分布在或移码突变，分布在整个编码区整个编码区 57, 58。 即使即使VHL受累家族，诊断受累家族，诊断仍然存在仍然存在挑战性，挑战性，因为因为大约大约20%受累家族是新的突变（受累家族是新的突变（de novo，没有家族史，没有家族史） 58, 59错义突变错义突变：编码某种氨基酸的密码子经碱基替换以后,变成编码另一种氨基酸的密码子,从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变

33、。无义突变无义突变（提早终止密码子）：（提早终止密码子）：编码某一氨基酸地三联体密码经碱基替换后,变成不编码任何氨基酸地终止密码UAA、UAG或UGA。但由于终止密码出现在一条mRNA的中间部位，就使翻译时多肽链的终止，形成一条不完整的多肽链。移码突变移码突变：在正常地DNA分子中,碱基缺失或增加非3的倍数,造成这位置之后的一系列编码发生移位错误的改变，这种现象称移码突变。DNA模板链的碱基序列为:TACCATTAGGATCCCATT；如果在DNA模板链转录起始位点后第3与第4个碱基之间插入一个C，那么DNA模板链的碱基序列变为:TACCCATTAGGATCCCATT 复发：散发嗜铬细胞瘤完全

34、手术切除，疗效极好；复发与复发：散发嗜铬细胞瘤完全手术切除，疗效极好；复发与恶变机会很低恶变机会很低。18,19 如果嗜铬细胞瘤遗传检查阴性，术后复发的可能性非常小。如果嗜铬细胞瘤遗传检查阴性，术后复发的可能性非常小。11 SDHB 生殖突变生殖突变, 恶性程度高恶性程度高, 多发嗜铬细胞瘤复发率高，强烈推荐终生随访。多发嗜铬细胞瘤复发率高，强烈推荐终生随访。 以综合征形式的遗传型副神经节瘤，要是啊差相以综合征形式的遗传型副神经节瘤，要是啊差相关的其他肿瘤。关的其他肿瘤。随访随访 手术后一般每年随访手术后一般每年随访1次，至少随访次，至少随访10年；年； 肾上腺外肿瘤或家族性嗜铬细胞瘤（生殖细

35、胞突变）：肾上腺外肿瘤或家族性嗜铬细胞瘤（生殖细胞突变）：遗传性肾上腺外副神经节瘤复发率1/3；终生随访。终生随访。 SDH突变患者终生肿瘤风险突变患者终生肿瘤风险 70%多多（higherthan70%withvariableclinicalmanifestationsdependingonthemutatedgene）。20因此，因此，SDH突变的患者：综合随访计划：仔突变的患者：综合随访计划：仔细病史与体检，每年测量血压，化验尿儿茶酚胺；每细病史与体检，每年测量血压，化验尿儿茶酚胺；每2年年CT及或及或MRI), starting in the second decade of life (first decade in SDHB mutation carriers)。腹腔镜手术室腹腔镜手术室术后复发：基因检查，如基因突变所致，复发机会大创口贴胶布，1-3天愈合