（IPF）诊治指南上海市肺科医院

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1、2011年IPF循证医学最新诊治指南解读 李惠萍2011年3月美国呼吸危重症杂志全文发表了由美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）共同制定的特发性肺纤维化（IPF）诊治指南【ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Manage

2、ment. Am J Respir Crit Care Med, 2011; 183: 788824】。新指南分析了1996-2010年5月检索的文献，增加了自2000年ATS/ERS共识公布以来累积的资料，为新指南的修订提供了循证医学证据。重点提出了诊断和治疗方面新的建议，取代了2000年发布的ATS/ERS IPF共识。现将该指南主要的观点进行简要的介绍。 一、 关于IPF的定义：新指南特别强调了UIP的影像学特点。 IPF是一种原因不明的，局限于肺部的，慢性，进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式。其病因不明，主要发生于老年人，组织学和/或影像学表现为UIP。二、关于流行病学：新指南强调

3、IPF发病率呈现明显的增长趋势。目前虽仍无大规模的IPF流行病学调查研究，但IPF发病率呈现明显的增长趋势。一项基于美国新墨西哥州伯纳利欧县人口的研究：IPF发病率估计为男性10.7/10万/yr.；女性7.4/10万/yr.。一项英国报道：IPF总的发病率为4.6 /10万/yr., 从1991到2003，IPF发病率估计增长率为每年11%，此增加与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。第三项来自美国一个大的健康计划研究资料， IPF估计发病率6.8-16.3 /10万。另有研究估计IPF发病率占总人口的2-29/10万。不同研究数据之间如此之大差别的原因可能与以往缺乏统一的IPF界定、各项研

4、究的设计以及人群的不同有关。最近一项来自美国大样本健康计划资料的分析，估计IPF发病率在14.0 - 42.7/10万之间。IPF发病率难以确定与地理、国家、文化或种族等多种因素的影响有关。三、关于IPF的高危因素：新指南提出多数IPF患者因缺乏胃-食道返流症状而易被忽略。1.吸烟：每年超过20包危险性明显增加；2.环境暴露：包括金属粉尘，木屑、务农、养鸟、护发剂、石粉接触、牲畜接触、植物和动物粉尘接触等。3.微生物因素：包括病毒感染，其中以EB病毒和肝炎病毒研究报道较多。其他还有巨细胞病毒，人类疱疹病毒等。4.胃-食道返流：多数IPF患者临床缺乏胃-食道返流症状，因此容易被忽略。 四、关于遗

5、传因素：新指南强调目前尚无相关的遗传学检测可用于区分家族性或散发性IPF；遗传因素和环境因素之间的相互作用需要投入更多地研究。 1.家族性IPF：占所有患者的比例 5%。他们发病可能较早，基因型不同与患者的地理分布可能有关。芬兰的一组病例研究提示，在染色体4q31上发现一个功能不明的ELMOD2基因,分析可能是家族性IPF的易感基因。有研究提示IPF与染色体14连锁。多个研究强烈提示SP-C基因突变与家族性IIP有关，但未发现与散发病例的关联性。罕见的编码SP-A2蛋白的基因突变与家族性肺纤维化和肺癌相关。近期若干报道证明人类端粒酶逆转录酶(hTERT)或人类端粒酶RNA发生的遗传变异与家族性

6、肺纤维化有关（15%），但也发生于某些散发病例（3%），这些遗传学的变化引起端粒变短，最终导致细胞凋亡（包括肺泡上皮细胞）。 2. 散发性IPF: 至今没有任何遗传因素被一致认为与散发性IPF有关。有报道发现散发性病例有多种编码细胞因子的基因多态性发生变化，包括，IL-1 a，TNF- a，淋巴毒素 a，IL-4, IL-6, IL-8, IL-10和IL-12，a1-抗胰蛋白酶和血管紧张素转化酶，TGF- b1,凝血因子，SP-A和B，免疫调节因子（补体受体-1,NOD2/CARD15），MMP-1等。其中许多与IPF的进展相关，但这些发现在后续的研究中均未得到证实。HLA-I和II类抗原等

7、位基因单一表型在IPF患者中呈偏态分布，有种族差异。墨西哥最近的资料提示了MHC-I与IPF相关。 五、关于诊断的主要观点：UIP 以往专指IPF患者病理组织学的特征性变化，新指南首次提出根据UIP的HRCT特点可作为独立的IPF诊断手段，从而使新的诊断标准大大简化。许多研究证实HRCT诊断UIP准确性可达到90% - 100%，因此新指南提出具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检，从而废除了2000 ATS/ERS 共识中提出的主要和次要诊断标准。 1.IPF 诊断条件：a. 排除其他间质性肺疾病(ILD) (例如，家庭或职业环境暴露相关ILD, 结缔组织疾病相关ILD，和药物毒性相关I

8、LD)。 b. 高分辨率CT（HRCT）表现为 UIP者，不建议行外科肺活检（附件1）。c. 不典型者（可能、疑似诊断者）需接受肺活检（附件2）。2. IPF诊断的正确性随着肺科临床专家、影像学专家和有ILD诊断经验的病理学专家进行多学科讨论后逐渐增加(附件3)。 3.年轻的患者，尤其是女性，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能尚未出现，这些患者（50岁以下）应高度怀疑结缔组织病。4.IPF患者大多数不需要进行TBLB和 BAL检查，少数不典型的患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病，对UIP的诊断帮助不大。5.即便患者缺乏相关临床表现，也应常

9、规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。6.关于多学科专家讨论（multidisciplinaryDiscussion，MDD）：许多机构不可能做到正规的MDD，但至少应进行口头交流。六、关于治疗对于IPF，至今尚无肯定有效的药物治疗。新指南将大多数治疗措施改为不同强度的推荐意见（下表）： 强弱备注 推荐长期氧疗 肺移植 肺康复训练（适用于多数IPF患者，但少数患者并不适用）大多数急性加重的IPF患者，应使用皮质激素，但少数患者不适用 无症状的食道反流，大多数应该治疗，少数可不予治疗 不推荐糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素+免疫抑制剂、干扰

10、素（IFN）-1b、波生坦、依那西普 糖皮质激素N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮、机械通气（上述措施少数患者可尝试使用）大多数IPF患者合并的肺高压不应治疗，少数人可治疗七、关于IPF的自然病程：IPF是一种致死性疾病，有些回顾性研究提示IPF从诊断到死亡的中位生存期2-3年。新指南强调其自然病程变异很大，且无法预测。1.近期临床研究资料提示IPF自然病程有几种情况： 1) 大多数IPF患者肺功能在数年内逐渐恶化；2) 少数患者维持稳定或快速下降； 3) 部分患者虽以往稳定，但可能经历急性呼吸功能恶化。 2.病情进展表现为：呼吸道症状增加、肺功能结果恶化、HR

11、CT上纤维化进展、急性呼吸衰竭或死亡。3.IPF 患者可能合并隐匿的或明显的合并症，包括：肺高压、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖和肺气肿。这些情况对IPF患者的影响尚不清楚。 4.关于急性加重（AE-IPF）：近期观察显示大约每年有5-10%的患者发生急性加重。这些加重可能继发于肺炎、肺栓塞，气胸，或心脏衰竭。只有当无法确定导致急性呼吸衰竭的原因时，才能考虑AE-IPF的诊断。目前尚不清楚AE-IPF是否IPF患者病程中固有病理生理过程。用基因表达的方法检测，未能提示IPF急性加重患者存在感染的病因。急性加重的诊断标准：1) 一月内发生无法解释的呼吸困难加重；2）低氧血症加重或气体交换功

12、能严重受损；3）新出现的肺泡浸润影；4）无法用感染、肺栓塞、气胸或心脏衰竭解释。AE-IPF可以出现在病程的任何时间，偶然也可能是IPF的首发表现。有报道胸部手术和BAL可导致急性加重。AE-IPF组织学表现为弥漫性肺泡损伤（DAD），少数表现为机化性肺炎（远离纤维化最重的区域）。5.关于死亡率：死亡率随年龄增加。新指南提出有证据显示过去20年间死亡率明显增加。在美国，应用严格的IPF定义后，死亡率从1992年到2003有明显的增加。2003年男性为 61.2/10万，女性为54.5/10万，冬季更高。在日本，死亡率估计男性为33/10万，女性为24/ 10万。死亡率高于某些癌症。最常见的死亡

13、原因是肺部疾病的进展 (60% )，其他原因包括：冠状动脉疾病，肺栓塞和肺癌。6.关于疾病分期和预后：疾病分期主要根据休息时肺功能和或影像学异常的程度进行划分。方法有多种：1)分为“轻、中、重度”；2)分为 “早期”、“进展期或终末期”。影响预后的因素包括：呼吸困难的程度、肺功能变化（FVC、DLCO 和P(A-a)O2的下降可以更好的预测生存期）、HRCT上纤维化和蜂窝肺程度、综合评分系统肺功能和影像学指标(CPI)、六分钟行走实验(6MWT，氧饱和度低于88%死亡危险增加)、组织病理变化（大量的成纤维细胞灶与肺功能下降有关）、肺高压（平均肺动脉压超过25 mm Hg死亡风险增加，可能存在I

14、PF-PH表型的患者）、合并肺气肿（可能存在此种表型）、血清和BALF生物学标记物（KL-6、SP-A和D；CCL18、MMP和纤维细胞）。 八、未来研究方向：1. 应更加关注自然病史、生物学标记物、病情监测等问题的研究。 2. 通过基因筛查有可能发现某种特异性标志物，有助于IPF不同表型的诊断，不断修订IPF的定义和诊断标准。3. 需要展开设计严谨、前瞻性、对照的高质量大宗病例新药临床研究。生存率并不是唯一的观察指标，应选择其他有意义的临床指标用于IPF疾病分期并作为新药临床研究的治疗目标，如疾病的严重程度，是否合并肺气肿和肺高压等。4. 更加关注潜在的预防措施，如食道返流的治疗。5. IP

15、F的成功治疗需要不同作用机理药物的联合治疗，包括抗纤维化。总之，未来的研究需要基础医学和临床科学家的继续合作，共同研究IPF的病因，积极进行遗传学，预防和再生医学研究，包括干细胞移植和基因治疗。早期发现临床前期的病例，改善生存质量，延长生存期，实现治愈IPF的最终目标。附件1. 根据HRCT表现进行IPF诊断分级第一级：典型UIP (符合以下四项) 1）病灶以胸膜下，基底部为主2）异常网状影 3）蜂窝肺伴或不伴牵张性支气管扩张 4）缺少第三级中任何一项（不符合UIP条件） 第二级：UIP 可能 （符合以下三项)1）病灶以胸膜下，基底部为主2）异常网状影 3）缺少第三级中任何一项（不符合UIP条

16、件）第三级：不符合UIP (具备以下七项中任何一项)1) 病灶以中上肺为主 2) 病灶以支气管周围为主 3) 广泛的毛玻璃影（程度超过网状影） 4) 多量的小结节（两侧分布，上肺占优势） 5) 囊状病变（两侧多发，远离蜂窝肺区域） 6) 弥漫性马赛克征/气体陷闭（两侧分布，3叶以上或更多肺叶受累） 7) 支气管肺段/叶实变 附件2. 病理诊断标准分级分为典型UIP、可能UIP、疑似UIP和非UIP 4个等级。 第一级：“典型UIP”:满足以下4条：1. 明显结构破坏和纤维化,伴或不伴胸膜下蜂窝样改变；2. 肺实质呈现斑片状纤维化；3. 出现成纤维细胞灶；4. 缺乏不支持UIP诊断特征（非UIP

17、） 第二级：“可能UIP”:满足以下条件中的3条：1. 明显结构破坏和纤维化，伴或不伴胸膜下蜂窝样改变；2. 缺少斑片受累或成纤维细胞灶，但不能二者均无；3. 缺乏不支持UIP诊断的特征（非UIP）4. 或仅有蜂窝肺改变第三级：“疑似UIP”:满足以下3条： 1. 斑片或弥漫肺实质纤维化，伴或不伴肺间质炎症；2. 缺乏典型UIP的其他标准；3. 缺乏不支持UIP诊断的依据（非UIP）。第四级：“非UIP”:满足以下任1条：1. 透明膜形成；2. 机化性肺炎；3. 肉芽肿；4. 远离蜂窝区有明显炎性细胞浸润；5. 显著的气道中心性病变；6. 支持其他诊断的特征 附件3. HRCT和病理分级资料相结合的IPF诊断（需要多学科讨论决定）HRCT病理分级最后诊断UIP典型UIP可能UIP疑似UIP不典型纤维化是非UIP否UIP可能典型UIP可能UIP是疑似UIP不典型纤维化可能非UIP否不符合UIP典型UIP可能可能UIP疑似UIP不典型纤维化非UIP否UIP 的鉴别诊断并不多，主要需要与结缔组织并，慢性过敏性肺炎（EAA）和职业相关的肺纤维化鉴别，尤其是石棉肺。 作者信息：李惠萍：作者单位：同济大学附属上海市肺科医院呼吸科地址：上海市政民路507号，200433联系电话：13817389991传真：021-65111298Email:lihuiping19588