Buchwald反应的最新进展课件

《Buchwald反应的最新进展课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《Buchwald反应的最新进展课件（69页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、Buchwald反应的最新进展1Buchwald Coupling ReactionBuchwald反应的最新进展21. Buchwald反应概述反应概述2. Buchwald反应的影响因素反应的影响因素3. 常用常用Buchwald反应条件总结反应条件总结4. Buchwald反应优化原则反应优化原则Todays OutlineBuchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展31. Buchwald 反应概述反应概述1.1 Buchwald反应的定义反应的定义钯催化和碱存在下胺与卤代芳基，烯烃基和杂环芳基的交叉偶钯催化和碱存在下胺与卤代芳基，烯烃基和杂环芳基

2、的交叉偶联反应，产生联反应，产生C-N键，生成胺的键，生成胺的N-芳基化产物。芳基化产物。 其通式如下：其通式如下：Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展4其后，其后，(5b) 中的一个卤原子被胺取代，形成中间体中的一个卤原子被胺取代，形成中间体 (7)，(7) 被强碱被强碱 (8) 去去质子化，生成质子化，生成 (9)。然后。然后 (9) 有两种可能的转化方式，一是发生还原消除生成有两种可能的转化方式，一是发生还原消除生成需要的产物芳胺需要的产物芳胺 (10)，二是发生，二是发生 -氢消除生成副产物芳烃氢消除生成副产物芳烃 (11)和亚胺和亚胺 (

3、12)。两种情况下两种情况下 Pd-L 物种都获得再生，进入下一个催化循环。物种都获得再生，进入下一个催化循环。 1.2 Buchwald反应机理反应机理Buchwald coupling Reaction 首先，首先， Pd(II) 催化剂催化剂 (1)被还被还原为活性的原为活性的 Pd(0) 物种物种 (2)，(2) 脱去一个配体形成脱去一个配体形成 (3)，进入催化循环。芳卤进入催化循环。芳卤 (4)与与 (3) 发生氧化加成成中间体发生氧化加成成中间体 (5)，(5) 与自身二聚物与自身二聚物 (5b) 形成形成平衡。平衡。Buchwald反应的最新进展51.3 Buchwald反应的

4、起源反应的起源耶鲁大学的耶鲁大学的Hartwig在在1994年同时发现了这一反应类型年同时发现了这一反应类型麻省理工学院的麻省理工学院的Buchwald在在1994重新发现了这一反应类型重新发现了这一反应类型Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展62. Buchwald反应的影响因素反应的影响因素2.1 配体配体2.2 钯催化剂钯催化剂2.3 溶剂溶剂2.4 碱碱Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展7Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展82.1 Buchwal

5、d配体配体Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展92.1 Buchwald配体配体 活性较好的配体活性较好的配体1070663-78-3787618-22-81g/Aldrich/￥490 564483-18-75g/SCRC/￥800 564483-19-81g/Aldrich/￥451 857356-94-6 1g/Aldrich/￥30341160861-53-90.25g/Aldrich/￥28001160861-60-8657408-07-61g/Alfa/￥548213697-53-11g/Aldrich/￥533224311-51-71

6、g/Aldrich/￥479Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展102.1 配体配体D. W. Old, J. P. Wolfe and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998,120, 97229723.此配体同时适用此配体同时适用Suzuki和和Ketone Arylation反应反应Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展11J. P. Wolfe and S. L. Buchwald, Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 2413

7、2416.此配体同时适用此配体同时适用Suzuki和和Ketone Arylation反应反应Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展12X. H. Huang, K. W. Anderson, D. Zim, L. Jiang, A. Klapars and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 66536655.Buchwald coupling Reaction 拓展了反应底物的类型拓展了反应底物的类型Buchwald反应的最新进展13X. H. Huang, K. W. Anderson,

8、D. Zim, L. Jiang, A. Klapars and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 66536655.Buchwald coupling Reaction 用水做溶剂，给出了很好的结果，用水做溶剂，给出了很好的结果，说明说明XPhos不是很容易被氧化不是很容易被氧化酰胺和磺酰芳烃反应的首次报道酰胺和磺酰芳烃反应的首次报道Buchwald反应的最新进展14Buchwald coupling ReactionBOHHOROHOSBr+2-ethoxy-ethanolNa2CO3/Pd(PPh3)4ROHOS2-ethoxy-

9、ethanolPd2(dppf)Cl2 /Na2CO3tolueneK3PO4 /PCy3 /Pd2(dba)3tolueneK3PO4 /X-phos /Pd2(dba)3failedfailedFailsuccessBuchwald反应的最新进展15M. D. Charles, P. Schultz and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2005, 7,39653968.Buchwald coupling Reaction 能有效催化卤代杂环芳烃的能有效催化卤代杂环芳烃的C-N偶偶联反应，另外对联反应，另外对2级胺的反应选择级胺的反应选择性很好性很好Buchwal

10、d反应的最新进展16B. P. Fors, D. A. Watson, M. R. Biscoe and S. L. Buchwald, J. Am.Chem. Soc., 2008, 130, 1355213554.Buchwald coupling ReactionPdNH2LCl6: L=BrettPhos 目前最好的配体之一，对目前最好的配体之一，对1级胺的选择性最高级胺的选择性最高。Buchwald反应的最新进展172.2 钯催化剂钯催化剂Buchwald coupling Reaction 活性催化中心都是活性催化中心都是Pd(0)中间态中间态Buchwald反应的最新进展182.

11、2 钯催化剂钯催化剂1 cas 1148148-01-92 cas 1028206-56-5 1g/Aldrich/￥19003 cas 1028206-58-74 cas 1028206-60-1 5 cas 1142811-12-8Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展192.2 钯催化剂钯催化剂J. D. Hicks, A. M. Hyde, A. M. Cuezva and S. L. Buchwald, J. Am.Chem. Soc., 2009, 131, 1672016734.Buchwald coupling Reaction Pd

12、(allyl)Cl2型钯催型钯催化剂反应实例之一化剂反应实例之一Buchwald反应的最新进展202.2 钯催化剂钯催化剂B. P. Fors, P. Krattiger, E. Strieter and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2008, 10, 35053508.Buchwald coupling Reaction Pd(OAc)2在在H2O作用作用下被还原为下被还原为Pd(0)Buchwald反应的最新进展212.3 溶剂溶剂Buchwald coupling Reactionl 甲苯：常用试剂之一，对碘代芳烃反应尤其突出；甲苯：常用试剂之一，对碘代芳烃反

13、应尤其突出；l 1,4-二氧六环：常用试剂之一，由于其自身毒性，有时二氧六环：常用试剂之一，由于其自身毒性，有时会用会用Bu2O代替；代替；l 叔丁醇也会被用到，如果反应需要更高温度，可用叔叔丁醇也会被用到，如果反应需要更高温度，可用叔戊醇代替；戊醇代替；l 反应体系除氧会比较好些，但是对无水条件不是很苛反应体系除氧会比较好些，但是对无水条件不是很苛刻，有时反应会在含水体系中做。刻，有时反应会在含水体系中做。Buchwald反应的最新进展222.4 碱碱Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展232.4 碱碱Buchwald coupling Reac

14、tionBuchwald反应的最新进展243 反应底物反应底物3.1 亲电试剂亲电试剂3.2 亲核试剂：芳香胺类亲核试剂：芳香胺类3.3 亲核试剂：脂肪胺亲核试剂：脂肪胺3.4 亲核试剂：酰胺类亲核试剂：酰胺类3.5 亲核试剂：亲核试剂： NH杂环杂环3.6亲核试剂：二苯甲脒和肼类亲核试剂：二苯甲脒和肼类Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展25Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展263.1 亲电试剂亲电试剂反应活性：反应活性：I Br Cl？J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 1

15、289812899.Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展273.1 亲电试剂亲电试剂反应活性：反应活性：I Br Cl？J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 1289812899.Conclusion:氧化加成：氧化加成：Br or I ClTransmetalation rate: ClBrIBuchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展283.1 亲电试剂亲电试剂碘代物碘代物成为成为C-N偶联反应中较难反应的底物之一偶联反应中较难反应的底物之一i-Pri-Pri-PrMeOPCy2OMe

16、PdNH2LClOi-Pri-PrOPCy2L1L21: L=L14: L=L2J. Am. Chem. Soc.,2009, 131, 57665768 甲苯是碘代物甲苯是碘代物C-N反应较反应较好的溶剂，因为它对好的溶剂，因为它对I负负离子的溶解性最小离子的溶解性最小Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展293.1 亲电试剂亲电试剂 ArOTfTetrahedron Lett., 1997, 38, 63636366 ArOTf较易水解，生产较易水解，生产副产品副产品ArOHBuchwald coupling ReactionBuchwald反应

17、的最新进展303.1 亲电试剂亲电试剂 ArONf Nf: O(CF2)3CF3, 比比OTf水解速度慢水解速度慢J. Org. Chem.,2006, 71, 430433Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展313.1 亲电试剂亲电试剂 J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 66536655 将反应底物从的卤代芳烃拓展到将反应底物从的卤代芳烃拓展到芳香酚类芳香酚类Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展323.1 亲电试剂亲电试剂 ArOMs强碱会使强碱会使ArOMs水解水解J. A

18、M. CHEM. SOC. 2008, 130, 1355213554 ArOMs的原子经济性更好，但是它也的原子经济性更好，但是它也更难发生氧化加成反应更难发生氧化加成反应Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展333.1 亲电试剂亲电试剂 ArOMs H2O的加入很重要，将的加入很重要，将Pd(OAc)2还原成活性还原成活性Pd(0)中间体，中间体，Org. Lett.2008, 10, 3505Org. Lett., 2010, 12,23502353Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展343.1 亲

19、电试剂：亲电试剂： 杂环芳烃杂环芳烃 较难反应的一类底物：氧化加成或者还原消去环节会出问题；杂原子的存在较难反应的一类底物：氧化加成或者还原消去环节会出问题；杂原子的存在会和活性会和活性Pd(0)中间体络合而使催化剂中毒失活。中间体络合而使催化剂中毒失活。Q. L. Shen, S. Shekhar, J. P. Stambuli and J. F. Hartwig, Angew.Chem., Int. Ed., 2005, 44, 13711375Q. Shen, T. Ogata and J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130,6586659

20、6Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展353.1 亲电试剂：亲电试剂： 杂环芳烃杂环芳烃J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展363.1 亲电试剂：亲电试剂： 杂环芳烃杂环芳烃Org. Lett., 2005, 7,39653968Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展373.2 亲核试剂：亲核试剂： 芳香胺类芳香胺类J. AM. CHEM. SOC. 2009, 131, 17423174291

21、L1Buchwald coupling Reaction 胺基和酚基共存情况下，用胺基和酚基共存情况下，用钯化学可以选择性的反应到钯化学可以选择性的反应到胺基上胺基上Buchwald反应的最新进展383.2 亲核试剂：亲核试剂：芳香胺类芳香胺类 要实现酰胺进行反要实现酰胺进行反应，而苯胺不参应，而苯胺不参与反应可以用与反应可以用Cu催化反应进行催化反应进行J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 6653-6655Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展393.2 亲核试剂：亲核试剂：芳香胺类芳香胺类Angew. Chem. Int.

22、Ed. 2006, 45, 6523 6527Buchwald coupling Reaction 对于这种碱性较弱的杂对于这种碱性较弱的杂环胺类也具有较高的催环胺类也具有较高的催化活性化活性Buchwald反应的最新进展403.2 亲核试剂：亲核试剂：芳香胺类芳香胺类Chem. Sci., 2011, 2, 5768Buchwald coupling Reaction BrettPhos对于这类碱性较弱对于这类碱性较弱的芳香杂环胺类也具有较高的芳香杂环胺类也具有较高的催化活性的催化活性Buchwald反应的最新进展413.2 亲核试剂：亲核试剂：芳香胺类芳香胺类Chem. Sci., 201

23、1, 2, 5768Buchwald coupling Reaction RuPhos对于对于2级胺具有较级胺具有较高的催化活性和选择性高的催化活性和选择性Buchwald反应的最新进展423.2 亲核试剂：亲核试剂：芳香胺类芳香胺类Chem. Sci., 2011, 2, 5768Buchwald coupling Reaction 要得到三芳基取代胺可以要得到三芳基取代胺可以用用RuPhos，收率较高，收率较高Buchwald反应的最新进展433.2 亲核试剂：亲核试剂：芳香胺类芳香胺类J. Org. Chem., 2000, 65, 53275333Buchwald coupling R

24、eaction JohnPhos也可以催化也可以催化“一锅煮一锅煮”反应得到三反应得到三芳基取代胺芳基取代胺Buchwald反应的最新进展443.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 1355213554Buchwald coupling Reaction BrettPhos是目前催是目前催化脂肪胺和卤代芳化脂肪胺和卤代芳烃活性最高的催化烃活性最高的催化剂，另外它对剂，另外它对1级胺级胺的反应选择性极高的反应选择性极高Buchwald反应的最新进展453.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类J. AM. CHEM. SOC. 20

25、08, 130, 1355213554 在在2级胺共存的情况下选择性的反应在级胺共存的情况下选择性的反应在1级胺上级胺上Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展463.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类Chem. Sci., 2011, 2, 57 含有质子性官能团可以在不被保护的情况下参含有质子性官能团可以在不被保护的情况下参与反应，与反应，BrettPhos对于对于1级胺的选择性很好级胺的选择性很好Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展473.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类J. AM. C

26、HEM. SOC. 2003, 125, 6653-6655Buchwald coupling Reaction 芳香胺脂肪胺共存情芳香胺脂肪胺共存情况下，使用钯催化剂况下，使用钯催化剂可以选择性的反应在可以选择性的反应在芳香胺上芳香胺上Buchwald反应的最新进展483.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类4 RuPhosChem. Sci., 2011, 2, 57Buchwald coupling Reaction RuPhos对于对于2级胺的选择性很好，催化活级胺的选择性很好，催化活性也很高，性也很高，5员环和员环和6员环的反应活性较好员环的反应活性较好Buchwald反应的最新

27、进展493.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类4 RuPhosChem. Sci., 2011, 2, 57Buchwald coupling Reaction 非环状非环状2级胺容易发生级胺容易发生-H消去反应，消去反应，RuPhos是此类是此类反应的较好配体反应的较好配体Buchwald反应的最新进展503.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类Tetrahedron Letters 50 (2009) 36723674Buchwald coupling Reaction 二甲胺较难反应，二甲胺较难反应，遇到此类反应可以遇到此类反应可以选择选择2和和5Buchwald反应的最新进展

28、513.4 亲核试剂：亲核试剂：酰胺类酰胺类J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 6653-6655Buchwald coupling Reaction 酰胺类的酰胺类的C-N偶联反应一般是选择偶联反应一般是选择Cu催化，在这里，催化，在这里，Buchwald配体也可以实现这一类反应配体也可以实现这一类反应Buchwald反应的最新进展523.4 亲核试剂：亲核试剂：酰胺类酰胺类Tetrahedron 65 (2009) 65766583Buchwald coupling Reaction 配体配体6是目前是目前1级酰级酰胺催化反应活性最胺催化反应活性最高的配体，高的配体，

29、H2O的的加入有效的促使加入有效的促使Pd(0)中间体的生成中间体的生成Buchwald反应的最新进展533.4 亲核试剂：亲核试剂：酰胺类酰胺类Org. Lett., 2010, 12,23502353Buchwald coupling Reaction 配体配体6可以实现可以实现ArOMs的反应，大大的反应，大大拓展了反应底物拓展了反应底物Buchwald反应的最新进展543.4 亲核试剂：亲核试剂：酰胺类酰胺类J. Am.Chem. Soc., 2009, 131, 1672016734.Buchwald coupling Reaction L10能有效的促使能有效的促使2级酰级酰胺的胺

30、的C-N偶联反应，在偶联反应，在此反应中要加入分子筛此反应中要加入分子筛除水，水的存在可能会除水，水的存在可能会导致酰胺水解。导致酰胺水解。Buchwald反应的最新进展553.5 亲核试剂：亲核试剂：NH杂环类杂环类Org. Lett., 2000, 2,14031406Buchwald coupling Reaction 这三个配体适用于吲这三个配体适用于吲哚的哚的C-N偶联反应偶联反应Buchwald反应的最新进展563.5 亲核试剂：亲核试剂：NH杂环类杂环类Buchwald coupling Reaction 后来发现后来发现XPhos对吲对吲哚类化合物也具有较哚类化合物也具有较好的

31、催化活性好的催化活性J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 66536655.Buchwald反应的最新进展573.5 亲核试剂：亲核试剂：NH杂环类杂环类Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6523 6527Buchwald coupling Reaction tBuXPhos对于吲唑对于吲唑和吡唑类的和吡唑类的C-N反应反应具有较好的催化作用具有较好的催化作用Buchwald反应的最新进展583.5 亲核试剂：亲核试剂：NH杂环类杂环类Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6523 6527Buchwald coup

32、ling Reaction L5对于咪唑和苯并对于咪唑和苯并咪唑类化合物具有较咪唑类化合物具有较高的催化活性高的催化活性Buchwald反应的最新进展593.6 亲核试剂：亲核试剂：二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙Tetrahedron Lett., 2009, 50, 15821585Ph2CNH在用之前最好蒸馏一下在用之前最好蒸馏一下PhCN+PhMgCl1. THF2. MeOHPh2CNHBuchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展603.6 亲核试剂：亲核试剂：二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙Org. Lett.,

33、 2005, 7, 11691172.Buchwald coupling Reaction 另外一种合成另外一种合成芳胺的方法芳胺的方法Buchwald反应的最新进展613.6 亲核试剂：亲核试剂：二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙J. Am. Chem. Soc., 1999,121, 1025110263Adv. Synth. Catal., 2005,347, 773782Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展624.1 优化条件的指导优化条件的指导Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展

34、634.1 优化条件的指导优化条件的指导Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展644.2 反应条件汇总反应条件汇总Buchwald coupling ReactionL1-L10 见本见本PPT第第9页，页，1-5钯催化剂见本钯催化剂见本PPT第第18页页Buchwald反应的最新进展654.2 反应条件汇总反应条件汇总Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展664.2 反应条件汇总反应条件汇总Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展67Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展68Buchwald coupling ReactionBuchwald反应的最新进展69Buchwald coupling ReactionThe EndThanks!