香豆素的合成及应用发展

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1、衢州学院毕业论文-香豆素的合成及应用发展目 录 第一章 前言3一 引言3第二章 香豆素素母核的合成5一 香豆素素母核的合成51 Perkin法合成香豆素52 Reimer-Tiemann法合成香豆素6二 催化剂在香豆素母核合成中的应用61 微波辅助合成香豆素62 KF,K2CO3,Al2O3催化合成香豆素63 KNO3/Al2O3型催化剂催化合成香豆素74 用钯配合物催化合成香豆素8第三章 香豆素类衍生物的合成9一 3-硝基双香豆素的合成9二 3-取代氨基烷基双香豆素的合成10三 3-羧酸香豆素衍生物的合成11四 3-苯基-7-氨基香豆素衍生物的合成11五 3-乙酰基香豆素衍生物的合成11六

2、3-己基异香豆素的合成12七 7-羟基香豆素衍生物的合成13八 7-羟基-4-甲基香豆素的合成13九 7-磺酰脲香豆素的合成14第四章 香豆素及其衍生物的应用及发展16一 在医药领域的应用及发展16二 在香料方面的应用及发展17三 在染料领域的应用及发展17四 在分析领域的应用及发展18五 在农业领域的应用及发展21第五章 讨论与结果24致 谢25参考文献27附 录29第一章 前言一 、引言香豆素，又称双呋喃环和氧杂萘邻酮，英文名称为coumarin。学名邻羟基肉桂酸内酯。白色结晶。分子量146.15。熔点6870。沸点297299,密度0.935,闪点162。以0.3溶于水，溶于热水、乙醇、

3、乙醚、氯仿。具有类似新鲜干草的香气，味甜辣。性状：游离香豆素：为固体，有晶形，有一定熔点，多具有芳香气味。分子量小的香豆素：有挥发性，能随水蒸气蒸出，并能升华。香豆素苷：多数无香味和挥发性，也不能升华。溶解度：游离香豆素：能溶于沸水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等溶剂，可溶石油醚。香豆素苷类：能溶于水、甲醇、乙醇，而难溶于乙醚、苯等极性小的有机溶剂。 内酯的性质：香豆素分子中具有、-不饱和内酯的结构，具有内酯化合物的通性，故在稀碱液的作用下，香豆素内酯环可被水解开环，生成顺邻羟基桂皮酸盐，该盐不稳定，一经酸化即闭环成为原来的内酯结构，该性质可用于提取分离。但如果与碱液长时间加热，水解产物顺邻羟

4、桂皮酸衍生物则转变为反邻羟基桂皮酸的衍生物，再经酸化也不再发生内酯化闭环反应。故提取时要注意碱的浓度与作用时间。反应式如下：环合反应：香豆素分子中若酚羟基的邻位有不饱和侧链（如异戊烯基）时，常能相互作用环合成含氧的杂环结构，生成呋喃或吡喃香豆素类。 加成反应：香豆素分子中的双键可分为C3-C4间双键、呋喃或吡喃环中双键及侧链双键等不同情况。在控制条件下，一般以侧链上的双键先行氢化，然后是呋喃或吡喃环上的双键，最后才是C3-C4双键加氢。氧化反应：用于香豆素的氧化剂常见的有高锰酸钾、铬酸、臭氧、过氧化氢、硝酸、过碘酸等，由于氧化能力不同，香豆素被不同氧化剂所氧化的产物也不同。香豆素是一个重要的香

5、料，天然存在于黑香豆、香蛇鞭菊、野香荚兰、兰花中。香豆素的衍生物有些存在于自然界，有些则可通过合成方法制得；有的游离存在，有的与葡萄糖结合在一起，其中不少具有重要经济价值，例如双香豆素，过去由甜苜蓿植物腐败析出，现在可用人工合成，用作抗凝血剂。香豆素及其衍生物由于结构的特殊性，并且国内外对其化合物的性质进行不断的研究和探讨。研究表示香豆素类化合物具有较高的生物活性和多方面的临床用途；随着研究的深入，带有不同基团的香豆素衍生物被合成出来，并且部分性质有着不可取代的优越性，使香豆素类化合物在各个领域（医药，农业，分析，香料，染料）得到了迅猛发展，但也因其结构的特殊性，在某些领域的应用受到了一定的局

6、限。在当今科技日新月异的时代，和研究人员的努力带动下，经过不断的专研和努力，相信在未来将会有更多的，性质更加优良，毒副作用小的香豆素衍生物被研制出来，届时，将会在各个领域中得到更充分的利用，在我们身边随处可见其带来的巨大效益和作用。下文具体对香豆素及其衍生物的合成及应用发展做了略微的介绍。第二章 香豆素母核的合成一、 香豆素母核的合成1.Perkin法合成香豆素香豆素及取代香豆素通常是通过Perkin1反应的方法来合成得到,近年来对香豆素合成研究的重点是在寻找新的催化方法,如用氟化钾、十六烷基三甲基溴化铵、强酸性离子交换树脂等催化合成；在加料方式上改进用两次加入酸酐的方法2。但由于改进的催化剂

7、制备麻烦、成本高,并不适合工业化生产,本段依然采用传统的合成路线,主要对后处理方法作了改进,以便于工业化的大规模生产。具体合成路线如下：香豆素是以水杨醛与乙酸酐为原料，在醋酸钠催化下缩合到;7-甲基香豆素是以间甲酚与苹果酸为原料,在浓硫酸催化下缩合得到；4 ,7-二甲基香豆素是以间甲酚与乙酰乙酸乙酯为原料,在浓硫酸催化下缩合得到；6-甲基香豆素是以对甲酚与富马酸为原料,在浓硫酸催化下缩合得到。反应方程式如下:在香豆素合成后处理中,直接用水溶解,中和,过滤,重结晶得到产物,代替以前常用减压蒸馏或用乙醚溶剂提取操作的方法,减压蒸馏不仅操作麻烦,要求真空度较高,还需要蒸馏温度也较高,能耗大,溶剂提取

8、法既浪费溶剂又麻烦,改进后的方法简便,易操作。在6-甲基香豆素的后处理中,产物是黑色粘稠物质,难处理,用水蒸气蒸馏代替溶剂提取或减压蒸馏,方法不但简便,易操作,而且收率也较高。2.Reimer-Tiemann法合成香豆素香豆素的骨架合成除了Perkin法外,常采用的经典合成方法还有Reimer- Tiemann法,分两步反应完成。第一步,先用苯酚、氯仿、氢氧化钠相作用生成水杨醛。第二步,水杨醛在乙酸钠作用下与乙酸酐缩合得到香豆素。二、催化剂在香豆素母核合成中的应用1.微波辅助合成香豆素Pajitha等3采用微波法以CuPy2Cl2作催化剂催化苯酚与乙酰乙酸乙酯发生Pechmann反应。研究表明

9、,在微波的条件下,溶剂对反应的影响不是很大,在无溶剂的条件下,经过简单的加热和微波辐射,就能得到相应的香豆素类产物,且收率高、纯度好,大大减少了对环境的污染。陈河如等4利用微波辐射及氨基磺酸催化作用,合成8个香豆素衍生物,反应时间都在34 min内,无需使用溶剂,反应收率在74%95%。陈雄等5利用微波辐射及硫酸作用下,间苯二酚或者间苯三酚与乙酰乙酸乙酯反应合成香豆素衍生物,反应收率在87%以上。徐群等6采用Knoevenagal反应利用微波辐射促进合成了6个7-二乙氨基类香豆素荧光化合物,避免了传统方法合成所需时间较长且收率不高的缺点,提高了反应效率且增加了收率。微波辅助合成香豆素具有反应时

10、间短,无需使用溶剂,后处理简单等优点。2. KF,K2CO3,Al2O3型催化剂合成香豆素由于香豆素主要以Perkin法合成, 使用的催化剂主要有乙酸钠(钾)、碳酸钾、KF, KF/Al2O3 , 负载型铂催化剂等, 这些方法都存在反应温度高、时间长、产率低等缺点, 负载型铂催化剂还具有价格昂贵, 不宜广泛使用等缺点。而用KF/K2CO3/Al2O3 为催化体系合成香豆素, 在水杨醛100m mol n(水杨醛) n (乙酸酐)n( KF/K2CO3/Al2O3 ) = 1.0 : 3.0 : 0.3, 于165 反应2h, 香豆素产率最高可达89.8% 。KF/K2CO3/Al2O3 固体碱

11、催化剂具有价格便宜、催化效果好、产率高等许多优点, 用微波处理后使用, 催化效果更佳。合成化学式如下：3. KNO3/Al2O3型催化剂催化合成香豆素目前固体酸碱的高效催化作用受到了化学合成工作者的重视。本文在Perkin 反应基础上, 首次改用以KNO3/Al2O3 型固体超强碱为缩合催化剂的新工艺, 进一步提高了香豆素的收率, 降低了产品成本。固体超强碱KNO3/Al2O3 催化剂对香豆素的合成具有较高的催化活性, 明显提高香豆素的收率, 且催化剂易于回收, 可重复使用5次以上, 降低产品生产成本。香豆素合成最佳工艺条件是: n( 水杨醛)n(乙酸酐) = 1.0 : 1.6( 摩尔比)

12、, 催化剂用量为水杨醛质量的3%, 反应近终点时在(210±2) 再保温反应0.5h, 香豆素收率可达85%以上。所得产品香气纯正, 符合产品标准。采用KNO3/Al2O3 固体超强碱催化剂合成香豆素有工业推广价值。合成化学式如下：4. 用钯配合物催化合成香豆素以邻溴苯酚为原料与丙烯酸甲酯在醋酸酐和醋酸钯和三(邻甲苯基) 膦催化下反应合成香豆素。反应式如下:第三章 香豆素类衍生物的合成香豆素类化合物具有较高的生物活性和多方面的临床用途，最为人们所熟知的是其抗凝血作用7，如双香豆和新双香豆素都是临床上实用的抗凝血剂。近年来人们又发现了某些香豆素的衍生物还具有抗线胺的释放和降压作用8。一

13、、 3-硝基双香豆素的合成首先合成3-硝基双香豆素,合成路线如下:4、7-二羟基香豆素通过碳链连接生成双香豆素的反应未见报道。本文应用环氧氯丙烷在含有乙醇钠的乙醇溶液中7位羟基相连接,但4位羟基由于受内酯环的影响,其酸性较7位羟基强，此条件下易形成异构体。为避免异构体生成,必须用苄基将其保护,待连接后再将其除去。7-羟基香豆素在碱性溶液中和环氧氯丙烷反应,先生成环氧化合物的中间体,而另一分子的7-羟基香豆素的负离子作为较强的亲核体去进攻氧环,由于立体因素,开环时总是生成空间障碍较小的产物,即对称的双香豆素。除去苄基保护基采用常压氢化,但要控制通氢量才能保证产物纯度。二、 3-取代氨基烷基双香豆

14、素的合成3-羟乙基-7-羟基香豆素与环氧氯丙烷在乙醇钠的存在下将其连接生成双香豆素,然后通过适当的反应将3-羟乙基转变为3-取代氨基乙基。合成路线如下:3-取代氨基烷基双香豆素的合成不能简单地利用3-取代氨基烷基香豆素单体直接相连,因为反应历程中首先是一个分子单体和环氧氯丙烷反应生成环氧化合物的中间体:当另一分子单体进攻氧环时立体因素起重要作用,若香豆素单体带有较大取代基时,由于立体障碍不利于反应进行。也曾试图将两个3-取代氨基烷基香豆素单体在同样条件下直接相连,虽然经60h 反应,但薄层分析表明只有环氧中间体而没有最终产物生成。因而采用立体障碍较小的3-羟乙基-7- 羟基香豆素单体在上述条件

15、下先连接起来,将3-羟基基溴化后再和适当的胺反应,获得所需产物。三、3-羧酸香豆素衍生物的合成3-羧酸的合成,以水杨醛与苯胺反应,再与丙二酸环化,得3-羧酸香豆素。合成路线如下：四、3-苯基-7-氨基香豆素衍生物的合成以3-羟基-2-苯基丙烯酸乙酯和间氨基苯酚缩合环化直接得到3-苯基-7-氨基香豆素。合成路线如下：五、3-乙酰基香豆素衍生物的合成采用间苯二酚与3-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯在乙醇钠存在下环合得到3-乙酰基香豆素,再同取代尿素缩合,可以得到一系列3-取代香豆素。主要合成路线如下:R1,R2=氢、羧基、卤素，Z=CH2,NH;Y=O,N,S六、3-己基异香豆素的合成异香豆素是许多天然产

16、物的基本结构, 其衍生物具有抗菌、消炎、抗肿瘤、抑制蛋白酶和植物性毒素等作用, 目前对这类化合物的合成及活性研究非常活跃。在这些方法中主要是通过邻炔基苯甲酸及其酯发生亲电环化反应得到不同结构的异香豆素, 无机酸、HBF4、银盐、汞盐、铜盐等能促进这类反应的进行。本文以邻碘苯甲酸为原料, 经酯化、Sonogashira交叉偶联以及亲电环化反应3步合成3-己基异香豆素。其中第2步Sonogashira交叉偶联反应是在PEG(聚乙二醇)400介质中, 无铜、非膦配体DABCO (三亚乙基二胺)条件下进行的, 原料的利用率较高且对环境友好。第3步亲电环化反应合成目标产物是以三氯化铁为催化剂来促进反应的

17、进行,反应中不需要添加其它的助剂, 产物选择性好且产率较高, 合成化学式如下：七、 7-羟基香豆素衍生物的合成7-羟基香豆素的某些衍生物还具有扩张冠状动脉作用,如延痛心,作为治疗心绞痛药物已用于临床多年,其化学结构属于3-(-二乙氨基) 乙基-4-甲基-7 -羟基香豆素的衍生物9。为寻找具有药理活性的化合物及探讨7-羟基香豆素合成的便利方法,我们合成了若干3-(-二乙氨基)乙基- 4-甲基-7- 羟基香豆素的衍生物。国内外文献报道过许多合成这类化合物的方法。我们选择以间苯二酚和2-(-二乙氨基) 乙基乙酰乙酸乙酯为原料,以95 %的硫酸为脱水剂进行Pechmann 反应,得中间体3-(-二乙氨

18、基)乙基-4-甲基-7-羟基香豆素,其盐酸盐为白色结晶,性质稳定,便于保存。然后再经Williamson 反应,用各种取代基置换7位羟基上的氢,即在含有无水碳酸钾的丁酮中,以少量的碘化钾为催化剂,使7-羟基香豆素与活泼的氯代烷反应。此法是制备醚链的经典方法,产率较高,反应条件温和,反应式如下: 八、7-羟基-4-甲基香豆素的合成7-羟基-4-甲基香豆素又称羟甲香豆素，是合成香料，医药，农药和染料的重要中间体，也可以用作利胆药，荧光增白剂和荧光测定酶活性的基准物质等。由于需求量的不断加大，香豆素类化合物人工合成已引起广泛重视，在有机合成中占有十分重要的位置。传统的7-羟基-4-甲基香豆素合成中使

19、用的催化剂一般为强酸或强碱，对设备腐蚀性大，且不易回收，后处理复杂，对生态环境有害，不符合绿色化学的理念。需求高效，环保和无害型催化剂势在必行。一水合硫酸氢钠是常见的无机物，廉价易得，化学性质较稳定。与传统催化剂相比，它具有用量小、催化反应快以及催化效果好等优点，而且一水合硫酸氢钠在重结晶过程中可以与产物分离出来处理，因此，对环境的污染程度较小。在间苯二酚和乙酰乙酸乙酯通过Pechmann缩合反应，在无溶剂条件下合成7-羟基-4-甲基香豆素，反应温度为110，反应时间40min，n（间苯二酚）n（乙酰乙酸乙酯）=11.2，催化剂用量为0.300g（间苯二酚物质的量为0.010mol）。在此条件

20、下，产品的收率为81.3%。化学反应式如下：九、7-磺酰脲香豆素的合成非胰岛素依赖型糖尿病在中老年中相当常见，由于病因各异，单一降糖药疗效欠佳，联合用药有效控制病情，取得较好疗效。磺酰脲类化合物是常用的降血糖药，对正常人及糖尿患者均有降血糖作用，但它要求体内必须存在胰腺细胞能分泌胰岛素，因此该类对结构1型糖尿患者或者对四氧嘧啶高血糖鼠动物模型无降血糖作用，而实表明结构3香豆素对正常鼠动物模型和四氧嘧啶高血糖鼠动物模型均有降血糖作用，说明其作用机制与磺酰脲类降血糖药不同。结构4运用拼合原理，以具有降血糖活性的香豆素为母环，在其结构中引入磺酰脲基团，发现该类化合物具有明显降血糖作用。合成化学式如下

21、：第四章 香豆素及其衍生物的应用与发展一、在医药领域的应用及发展1 抗肿瘤作用Ju-IchiM从各种柑桔的根及根皮中分离得到了许多新的化合物, 即香豆素二聚体、吖啶酮- 香豆素二聚体等, 证明秸秆香豆素的衍生物(Aurap Tene)对癌症的化学疗法是非常有用的成分。Murakami A等也提出, 广泛存在于柑桔属果实中的香豆素衍生物Aurap Tene对啮齿类动物的皮肤、舌、食道和结肠癌有疗效, 是一种有前途的、结构新、疗效好的抗癌药物, 指出对于引起白细胞生物化学响应是一种有效的试剂, 其作用机制以抑制与癌症发生相关的发炎为基础。同时研究了在生物体内的的生物利用度和代谢情况, 认为首先在小

22、肠上皮细胞堆积,然后逐步渗透到血管中。在结肠和肝脏中的稳定分布可能与诱导活性相关, 在抑制化学诱导的癌变的作用机制的研究中非常重要。2 抗氧化作用简单香豆素天然产物的药理作用与香豆素母核取代基的种类和取代位置有关取代基的种类与取代位对香豆素抗氧活性物种的能力有明显地影响。而简单香豆素抗氧化活性的构效关系在文献中得到进一步的证实。对于4-甲基香豆素衍生物来说, 7、8位上有2个-OH以及-OH和-NH2相邻时使香豆素具有强的抗氧化和清除自由基的活性。3 抗凝血作用由血栓导致的冠心病、脑血栓、外周血动脉栓塞等疾病, 已成为死亡率最高的疾病。目前,防治这种疾病的抗凝血药物有阿斯匹林、肝素类和香豆素类

23、等。其中, 香豆素类是唯一在临床广泛应用的口服抗凝血药,最常用的是华法林(苄丙酮香豆素)和新抗凝醋硝香豆素(4-硝基节丙酮香豆素)。华法林等香豆素类抗凝血药具有剂量小、口服易吸收,持续时间长等特点。目前华法林等香豆素类抗凝血药合成工艺仍在不断研究改进中。香豆素及其衍生物具有明显的生物活性, 对人体具有抗氧化、降血糖、抗骨质疏松、抗高血压、抗凝血、抗菌、抗癌等多种药理作用; 最新研究发现, 香豆素及其衍生物还具有神经保护、抗高尿酸血症10、保肝等生物活性。其中抗凝血作用的研究最为成熟, 在治疗血拴方面11, 临床用药有苄丙酮香豆素(华法林)、醋硝香豆素、新抗凝(sintrom) 和双香豆素。它们

24、的共同结构是4-羟基香豆素, 作用和用途也相似, 通过抑制凝血因子在肝脏的合成起到抗凝血作用, 仅是所用剂量、作用快慢和维持时间长短不同而已。其中,华法林在胃肠道吸收快而完全, 在国内外应用最为广泛；小剂量苄丙酮香豆素钠对风湿性心脏病合并左心房血栓患者进行抗凝溶栓治疗, 临床效果较好12。在骨科上, 华法令治疗马舟骨病, 缓慢持久、用法简便、价廉和有效的解毒方面优于其他抗凝剂13；通过曲克芦丁香豆素片在骨科上的应用观察, 发现香豆素具有抗凝血及抗血小板聚集的作用, 能较好地针对肿胀的成因, 起到很好的消肿作用14。另外, 在治疗晚期前列腺癌方面15 , 新双香豆素对己烯雌酚导致显著高凝固状态形

25、成血栓栓塞的现象有一定的减轻作用。香豆素类衍生物也是重要的医药中间体, 如4-羟基香豆素, 是一类抗厌氧菌类药物, 是用于生产双香豆素、新抗凝, 华法林等抗凝血药物16。7-羟基-4-甲香豆素能松弛奥狄氏括约肌, 具有较强的解痉、镇痛作用, 同时也能温和、持续地促进胆汁分泌,加强胆囊收缩和抗菌作用, 具有明显的利胆作用, 用于利胆药物的合成。7-乙酰氧基- 4- 甲基香豆素是人工合成具有抗艾滋病病毒活性的香豆素类化合物calanolides的重要中间体, 用于生产抗过敏药色甘酸钠。二 在香料领域的应用及发展香豆素类衍生物使产品在使用时能散发出芳香气味。在洗涤剂中作为增香剂使用, 因其能掩盖喹啉

26、、碘仿和酚类等气息而作为定香剂, 在电镀、橡胶、塑料等制品中可作为赋香剂和除臭剂17；香豆素类衍生物给人以新鲜、清新的感觉, 增加了产品的附加功能, 受到人们的青睐。随着不断的深入研究发现, 在食品和化妆品行业中, 含有的香豆素类化合物的调味剂和增香剂对人体有一定副作用。此外, 香豆素对人类的肝脏也有危害。因此香豆素类衍生物在食品和化妆品中的应用将受到严峻挑战。三 在染料领域的应用与发展由于香豆素荧光染料具有极高的荧光效率和Stokes位移大等优异的特点，成为近几年来有机荧光染料研究的重点之一。香豆素类荧光染料是荧光染料中重要品种, 主要用作荧光溶剂染料、荧光有机颜料和激光染料, 具有发射强度

27、高、色泽鲜艳、荧光强烈等特点18。香豆素类荧光染料自50年代作为商品染料推出以来, 70年代得到了迅速的发展。世界各大染料公司均对其开展了较深人的研究, 品种不断增加, 应用性能不断完善, 产量也有飞快的发展。1982年Bayer公司的Seng Folrin,1991年前苏联的Knopachev A.V.,1992年乌克兰的TolmachevaV.S.,先后分别合成了结构不同的香豆素类荧光染料。在国内,1993年,华东理工大学的何斌等合成了一种新型的香豆素类荧光染料,1998年赵德丰等以7二乙氨基4氯3甲醛基香豆素为基础合成了7种新型香豆素类的荧光染料。本类染料具有强烈的荧光, 随着分子内共轭

28、体系的增大,染料的色光从黄色增至红色。2001年罗先金等在一系列3-位为杂环取代基的香豆素化合物上引入磺酰氯活性基团, 并进一步使之与含不同碳链的伯、仲胺缩合合成了一系列含磺酰胺基团的新型化合物。该类染料属高档次的荧光染料, 具有发射强度高, 色光鲜艳, 荧光强烈等特点。在纺织品领域, 该类染料主要用于涤纶及其混纺织物的染色和印花, 如交通警察、公路、铁路维修及清洁人员着装上的醒目标志安全衣, 小学生横穿马路的安全服饰等, 也用于高档伞具、箱包、运动服、领带及室内外装饰材料等。在非纺织品领域主要用于高分子有机材料的着色, 如清漆, 胶片, 聚乙烯, 聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚酸胺、聚氨醋等。随着经

29、济的发展和国民生活水平的不断提高, 人们对纺织品鲜艳度及性能要求也愈来愈高。目前在国内印染行业中, 该类产品在印花上的用量正在逐渐增加, 其染料来源主要是德司达公司产品。近几年来, 非纺织行业的用量也正在逐年增加, 主要用作荧光溶剂染料和荧光有机颜料, 它们着色品的特点是鲜艳、醒目, 即使在能见度不高的情况下如阴雨天也能吸引人们的注意力。诸如公共汽车站候车亭、磁卡电话亭、玩具、海报、杂志封面, 特殊交通工具的识别标志, 如救护车、救火车等。该类染料中的一些品种还可用作激光染料并具有良好的应用性能。四 在分析领域的应用及发展香豆素类荧光因为苯并吡喃酮结构, 具有荧光量子产率高、Stokes位移大

30、、光稳定性好等优点, 是荧光传感器分子设计中的优秀候选荧光团19。以香豆素为基础的荧光传感器在阳离子(表2) (碱和碱土金属离子, 过渡金属离子)、阴离子和中性分子(表3)的识别检测中得到广泛应用20。其中, 由于阴离子半径大、电子云密度低、溶剂化强烈和几何构型多样等因素21 , 使得阴离子荧光传感器的设计并不如阳离子荧光传感器那样受到人们的关注。表2 阳离子荧光传感器Table 2 Cationic fluore scent sensors类别简要说明K+ 荧光传感器1990年, Kurtz等将穴状配体通过乙氧桥与香豆素的6, 7位相连而成, 适合对阳离子K+ 的检测。Pb2+ 荧光传感器1

31、992年, Valeur等用开链冠醚类配体将两个不同结构的香豆素分子连接而成。Li+ 荧光传感器1994年, Blackburn等将单氮杂-12-冠-4直接连在香豆素的7位开发出选择识别Li+ 的化合物。Mg2+ 荧光传感器1997年, Brunet等设计合成了7- 二乙氨基- 3- ( 3, 4- 亚乙二氧基苯酰) 香豆素。Cs+ 荧光传感器Cs+ 荧光传感器2002年, Valeur小组以杯冠醚为受体设计合成了可选择识别Cs+ 的化合物。Ca2+ 荧光传感器Ca2+ 荧光传感器2002年, Brunet等又设计合成了氮杂冠醚通过柔性的乙氧羰基连接在香豆素的3位的化合物。Fe2+ 荧光传感器

32、2004年, Heder等分别以3-羟基吡啶-4-酮和3-羟基吡喃-4-酮为受体合成了两个系列23个香豆素类衍生物。Hg2+ 荧光传感器2006年, Qian小组报道了基于ICT机理的新型比率Hg2+ 荧光传感器化合物。表3 中性分子荧光传感器Table 3 Neutral mole cular fluore scence sensors类别简要说明糖分子荧光传感器1995年, Shinkai小组在研究生物分子受体的过程中发现硼酸与二醇有配位作用, 而后开发出糖分子荧光传感器。NO荧光传感器2001年, Plater等开发将香豆素与富电子的邻苯二胺相连而成, 甲基和甲氧基引入邻苯二胺可提高这部

33、分的富电性。H2O2荧光传感器2005年, Imato等设计的化合物是由分别作为PET体系供体的二苯基膦部分和作为受体的7-羟基香豆素部分构成的。最新研究发现22 , 将几种香豆素类新基质(如香豆素、3- 羟基香豆素、3- 氨基香豆素、3-羧基香豆素和4-甲基-7-羟基香豆素)应用于多糖和糖蛋白的检测时, 每个激光点照射样品均能产生较强的质谱信号, 且谱图重现性更好, 为MALDI TOF-MS(基质辅助激光解吸附电离/飞行时间质谱技术)分析多糖和糖蛋白提供了更多可以选择的新基质。荧光探针指的是一类在紫外-可见-近红外区有特征荧光，并且其荧光性质（激发和发射波长、强度、寿命、偏振等）可随所处环

34、境的性质，如极性、折射率、粘度等改变而灵敏地改变的荧光性分子。荧光探针的优点有很多，比如说它有很高的灵敏度和选择专一性，反应时间短，样品不需要复杂的提纯，不具有破坏性等等23，在分析化学，特别是在生物分析中有较广泛的应用24-27。由于大多数生物分子本身无荧光或荧光较弱，检测灵敏度较差，人们用强荧光的标记试剂或荧光生成试剂对待测物进行标记或衍生， 生成具有高荧光强度的共价或非共价结合的物质，使检出限大大降低,这就是荧光探针技术。荧光探针的作用有很多，最常用于荧光免疫法中标记抗原或抗体，亦可用于表面活性剂胶束、双分子膜、多种离子，蛋白质活性位点等微环境特性的探测28-31。尤其近年来发展起来的荧

35、光化学传感器和分子信号系统的应用已深入到药物学、生理学、环境科学、信息科学等多个领域。目前用于标记或衍生的荧光探针主要有香豆素类、罗丹明类、邻苯二甲醛类等化合物。香豆素类化合物是一种具有强烈荧光的化合物，通过内酯结构使二苯乙烯化合物中双键被同定为反式，使得双键的旋转被阻抑起来，提高其光稳定性，从而使得原来荧光量子效率较低的二苯乙烯化合物转变为量子效率较高的香豆素化合物，避免了二苯乙烯化合物在紫外光照射下顺/反式的相互转化32-35。香豆素类衍生物具有很高的光量子稳定性及光致发光量子效率，因此在国外被广泛应用于荧光探针的检测。随着香豆素类化学、合成化学、分子生物学、分子药理学的发展，可望有更多的

36、香豆素类探针的开发和应用，寻找有效的专一性强的低毒的香豆素类探针已成为疾病监测和药物开发的新方向。五 在农业领域的应用及发展香豆素类化合物对植物的生长有调节作用香豆素化合物作为植物保护素,还控制植物的生长过程,调节植物生长活。Baskin等(1967)从Psor-alea subacaulis 种皮提取到的香骨脂素(Psoralen) ,能够抑制自身植物种子的萌发和其它植物种子的萌发和根的伸长; Psoralea和Angelica属植物果实中的Psoralen可以作为自我萌发抑制剂,此外该类化合物对其他植物有异株克生作用37。Juntilla (1975)研究发现东莨菪亭和伞形酮是中国白菜苗非

37、常有效的生长抑制剂。来自Hera-cleum laciniatum 中的香豆素类化合物可以抑制莴苣种子的萌发和苗根的生长。Hara等(1973)认为香豆素类至少可以抑制纤维素的合成而调节植物生长。Kupidlowska (1994)等人以黄瓜为材料,用香豆素处理,发现处理后的黄瓜细胞内膜减少,内质网膜上的核糖体减少,胞内出现去除核糖体质网膜,同时出现包括内膜降解的质体,最可能是自我吞噬的一种特征。在高等植物中,此类化合物主要积累在保卫细胞、上皮细胞、以及叶子亚表皮细胞中心液泡中,能清除活性氧达到保护植物的作用。PeArez-Rodro Aguez等(2001)研究发现当Dverm icular

38、is遭受过多紫外线照射时,其体内的THC(3,6, 7-trihydroxycoumarin) ,在细胞壁内侧和叶泡膜周围积累,而起到减少紫外线损伤的作用,主要因其抗氧化特性而阻止过度辐射造成的氧化损伤,此前已经证明THC与其它酚类化合物一样,能抑制膜脂过氧化、清除超氧自由基和过氧化氢,是有效的抗氧化剂,进一步的研究发现THC有着与抗坏血酸一样高的抗氧化活性,其抗氧化活性的贡献主要来自邻二羟基的出现。Chong研究发现6-甲氧基-7-羟基香豆素类化合物在植物中也可以清除过敏反应引起过多的活性氧。对蛇床子素的开发利用是香豆素类衍生物在农业上应用的一个成功范例, 对菜青虫、小菜蛾低龄幼虫等害虫具有

39、触杀作用。香豆素类的花椒毒素还具有光活化毒特性, 在光照下对害虫杀伤力成几倍甚至上千倍的提高。目前, 香豆素类衍生物以杀鼠剂在农业上的应用十分突出, 通过多次筛选探索, 确定了以新一代抗凝血杀鼠剂。杀鼠灵、杀鼠迷、溴敌隆、氟鼠灵与溴鼠灵是我国主要使用的5种4-羟基香豆素类杀鼠剂，以及呋杀鼠灵、氯杀鼠灵、鼠得克等。其化学式如下：抗凝血类杀鼠剂由于广谱、高效、毒性相对较低、不易引起2次中毒且有特效解毒药, 对人、畜安全, 使用方便等特点, 广泛应用于野外和室内杀鼠工作。尤其能有效地防治小家鼠和对第一代抗凝血杀鼠剂产生抗性的鼠种, 是鼠害防治的优良杀鼠剂。另外4-苯氧基香豆素被开发利用作为除草剂,

40、用来控制单子叶年生、多年生和水生植物的生长。继续从香豆素类衍生物中寻找对农业害虫、病原菌有活性的物质, 从而开发低毒、高效、低残留的生物农药是一个十分具有前景的研究领域。本小节着重对蛇床子素及其衍生物的分子结构、生物的合成、在防病、安全性等方面的研究加以综述。蛇床子素(Osthol) ,其化学名称为8-(3-甲基-2-丁烯基)甲醚繖形酮,属于香豆素类化合物(Couma-rin) ,该类化合物的核心结构由苯环和吡喃酮环组成。作为香豆素类化合物的一员,蛇床子素除具有香豆素的核心结构外,还有异戊烯结构,异戊烯结构化合物作为植保素在抗病中有着重要作用36。王超等(2003)报道蛇床子素对菜青虫、小菜蛾

41、低龄幼虫等害虫具有触杀作用,对辣椒疫霉病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌等病原真菌具有显著的抑制作用,尤其对瓜类白粉病菌具有特效, 1%蛇床子素水乳剂田间施药3次后7d防效可达98.51%。关于蛇床子素的杀虫抑菌机理近年也有报道,石志琦等发现蛇床子素处理造成小麦赤霉菌丝断裂,初步研究推论蛇床子素能抑制小麦赤霉菌对葡萄糖的吸收,导致糖饥饿,引起几丁质酶活性升高,进而影响小麦赤霉菌细胞壁的形成。医学研究表明蛇床子素能抑制L-型Ca2+流,具有阻断Ca2+内流的作用而用于治疗心肌失调。在真菌中Ca2+在孢子萌发、压力孢的形成发育、菌丝顶端生长等方面起着重要作用，Ca2+对几丁质纤维微体分泌有导向作用,

42、进而影响几丁质纤维微体在细胞表面的沉积从而阻止细胞壁的合成。因此,可以从蛇床子素影响菌体Ca2+通道、Ca2+ - ATPase活性、Ca2+吸收能力以及它们之间的关系, Ca2+吸收与菌体表面几丁质沉积的相关性来研究蛇床子素的抑菌机制。蛇床子素作为植物源杀虫剂,其作用方式以触杀作用为主,胃毒作用为辅,药液通过体表吸收进入昆虫体内,作用于害虫神经系统,导致害虫肌肉非功能性收缩,最终衰竭而死。目前国内登记的产品有1%蛇床子素水乳剂、1%蛇床子素·8000 IU/L Bt水悬乳剂、0.4%蛇床子素乳油,用于防治十字花科蔬菜菜青虫和茶树茶尺蠖等。第五章 讨论与结果Perkin法，Reime

43、r-Tiemann法及微波辅助辅助合成和催化剂催化合成香豆素，不同的合成方法目的是为了能够使香豆素合成的工艺能够在大规模的工业化生产中使用。不同的合成方法都有着各自的优缺点。Perkin法合成香豆素由于改进催化剂制备麻烦、成本高,并不适合工业化生产，催化剂（KF/K2CO3/Al2O3）固体碱催化剂具有价格便宜、催化效果好、产率高等许多优点, 用微波处理后使用, 催化效果更佳。微波辅助合成香豆素由于合成条件的局限性并不适用于工业化，因此，用催化剂催化的条件下使用Perkin法，Reimer-Tiemann法，可用于一定规模的生产中。经过前文对香豆素及其类衍生物的相关介绍，目前香豆素类衍生物在医

44、药，农业，染料行业有着广泛的应用，在分析领域也有着重要的用途，由于其本身特殊的性质，加上对香豆素及其衍生物的合成方面有着很大的改进空间，在今后相信在研究人员是不懈努力下会有更好的合成方法，会有更多性质优良的衍生物被研发出来，在我们生活的各个领域会发挥更大的效益和作用。中国作为农业，又是人口大国，因香豆素及其衍生物在农业和医药方面已取得了一定的作用和效益，因此，认为对香豆素类及其衍生物的研究重点应更趋向与这两方面，研究和产生出性质优良的此类化合物将会是发展的重点方向。在农业和医药领域得到更广泛的发挥。致 谢本文从选题的确定，论文的写作、修改到最后定稿得到了我的指导老师谢艳的悉心指导。特别是她多次

45、询问写作进程，并为我指点迷津，帮助我开拓思路，精心点拨，热忱鼓励。她严肃的教学态度，严谨的治学精神，精益求精的工作作风深深地感染和激励着我。在此，谨向谢艳老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意。此外，还要感谢在大学三年中帮助我的人，感谢衢州学院任课老师在学习上的点拨，图书馆管理员老师提供学习场所。同时,也要感谢在论文写作过程中，帮助过我、并且共同奋斗三年的大学同学们，能够顺利完成论文，是因为一路上有你、有你们，再次衷心地感谢所有在我论文写作过程中给予过我帮助的人们，谢谢！ 张富杰 2011-06-03参考文献1 Suresh S ,Ragini P1The pechmann reaction1In :

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