晚期转移性鼻咽癌的化疗和靶向治疗进展（可编辑）

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1、 晚期转移性鼻咽癌的晚期转移性鼻咽癌的化疗和靶向治疗进展化疗和靶向治疗进展林桐榆林桐榆中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心2012.82012.8NPC分布图背景背景NPC的分期系统 AJCC 2010 7thNPC的分期系统 AJCC 2010 7th60-70%T/N T1 T2 T3 T4 M1T/N T1 T2 T3 T4 M1N0 a cN0 a cN1 a cN1 a cN2 a cN2 a cN3a b b b b cN3a b b b b cN3b b b b b cN3b b b b b cM1 c c c c cM1 c c c c cT2a-T1, IIA-I; T2

2、b-T2, IIB-II; Retropharyngeal lymph nodes, regardless of unilateral of bilateral location, is considered N1TreatmentTreatmentDefinitive RT to nasopharynxDefinitive RT to nasopharynxT1-2, N0, T1-2, N0, M0 and elective RT to neckM0 and elective RT to neckNeck:Neck:residual dissectionresidual dissectio

3、ncombined combined disease diseasechemotherapy- chemotherapy-Any T, N1 Any T, N1- -3; 3;Neck:Neck:radiotherapyradiotherapyT3-4, any NT3-4, any Ncomplete completeObserveObserveresponseresponseDefinitive Definitive Any T, any Any T, any Platinum-based RTPlatinum-based RTIf com If comp plete leteN, M1

4、combinationN, M1 combinationto primary to primaryresponseresponsechemotherapychemotherapyand neckand neckcapecitabine+ cisplatin一线治疗中国的MNPC capecitabine+ cisplatin一线治疗中国的MNPC的II 期临床研究的II 期临床研究Capecitabine 1,000 Capecitabine 1,000 mg/m2 Bid,D1-14,mg/m2 Bid,D1-14,cisplatin 80 mg/m2, cisplatin 80 mg/m2

5、, D1,每3周重复D1,每3周重复结果: 3例 6.3% CR,结果: 3例 6.3% CR,27例 56.3% PR, 总有效27例 56.3% PR, 总有效率 62.5% 率 62.5% 结论:联合capecitabine 结论:联合capecitabine和 cisplatin是有效和能和 cisplatin是有效和能耐受的一线治疗MNPC 耐受的一线治疗MNPC的方案的方案Cancer Chemother Pharmacol. 2008 Aug;623:539-44Docetaxel对以前多次治疗的MNPC仍然有效Docetaxel对以前多次治疗的MNPC仍然有效PFS OS12.

6、8 months5.3 months结果: 37%和13.3%的患者为PR和稳定结果: 37%和13.3%的患者为PR和稳定结论:docetaxel单用治疗以前用过铂类为基础结论:docetaxel单用治疗以前用过铂类为基础方案治疗的MNPC安全有效 方案治疗的MNPC安全有效Ann Oncol. 2011 Mar;223:718-22. Epub 2010 Aug 17. Gemcitabine 治疗铂类为基础治疗失败Gemcitabine 治疗铂类为基础治疗失败MNPC 的II 期临床研究MNPC 的II 期临床研究Gemcitabine 1.0 g/m2 D 1, 8, 15, 每4周G

7、emcitabine 1.0 g/m2 D 1, 8, 15, 每4周重复结果: 14例 PR, 43.8% , 14/32; 9例重复结果: 14例 PR, 43.8% , 14/32; 9例稳定 28.1% 和 7例进展 21.9%. 1年的稳定 28.1% 和 7例进展 21.9%. 1年的生存率为67%, 2年的生存率为12%生存率为67%, 2年的生存率为12%结论:在铂类为基础治疗失败后,结论:在铂类为基础治疗失败后,gemcitabine 是一个有效可耐受的治疗药gemcitabine 是一个有效可耐受的治疗药物物Cancer Chemother Pharmacol. 2008

8、Jan;611:33-8. Epub 2007 Mar 20. Gemcitabine+ oxaliplatin治疗 MNPC的多中心II Gemcitabine+ oxaliplatin治疗 MNPC的多中心II期临床研究期临床研究结果: 总有效率和疾病控制率为56.1%和90.2%? 结果: 总有效率和疾病控制率为56.1%和90.2%OS和TTP分别为19.6月和9月OS和TTP分别为19.6月和9月结论: GEMOX对复发转移NPC是一个有效可结论: GEMOX对复发转移NPC是一个有效可耐受的方案耐受的方案Ann Oncol. 2009 Nov;2011:1854-9pemetrex

9、ed 治疗以前用铂类失败pemetrexed 治疗以前用铂类失败MNPC 的II期临床研究MNPC 的II期临床研究Pemetrexed 500 mg/m2 D 1 叶酸和Pemetrexed 500 mg/m2 D 1 叶酸和维生素B12, 3周一疗程维生素B12, 3周一疗程35个患者, 30例评价疗效, 1 2.9 %例35个患者, 30例评价疗效, 1 2.9 %例 取得PR; 14例 40.0 % SD; 15例取得PR; 14例 40.0 % SD; 15例 42.9 % PD. PFS为1.5月, 1例4度骨髓42.9 % PD. PFS为1.5月, 1例4度骨髓抑制抑制XX结论

10、: 单药pemetrexed治疗晚期NPC的疗结论: 单药pemetrexed治疗晚期NPC的疗效有限效有限Cancer Chemother Pharmacol. 2012 Aug 19. Gefitinib治疗 MNPC 的 II期临床研究Gefitinib治疗 MNPC 的 II期临床研究mNPC接受2线以上的含铂类mNPC接受2线以上的含铂类化疗接受 gefitinib 250 mg 每化疗接受 gefitinib 250 mg 每 天 天结果: 19例患者进入研究,没结果: 19例患者进入研究,没有有效病例,中数TTP和OS分有有效病例,中数TTP和OS分别为4个月和16个月别为4个月

11、和16个月结论: Gefitinib可以耐受, 但没结论: Gefitinib可以耐受, 但没有有效病例,不能推荐为 有有效病例,不能推荐为MNPC的治疗MNPC的治疗XXHead Neck. 2008 Jul;307:863-7. gemcitabine+platinum为基础治疗gemcitabine+platinum为基础治疗MNPC后予erlotinib维持治疗的MNPC后予erlotinib维持治疗的II 期临床研究II 期临床研究gemcitabine 1000 mg/m D1, 8; cisplatin gemcitabine 1000 mg/m D1, 8; cisplatin

12、70 mg/m D1 carboplatin AUC 5 D1 3w70 mg/m D1 carboplatin AUC 5 D1 3w6个疗程; erlotinib 150 mg/d 4周一疗程6个疗程; erlotinib 150 mg/d 4周一疗程20例患者, 19接受96疗程化疗后15例无进20例患者, 19接受96疗程化疗后15例无进展的患者用 erlotinib 1- 6疗程. 12例进展的患者用 erlotinib 1- 6疗程. 12例进展, 另3例稳定 3, 4, 和7 月展, 另3例稳定 3, 4, 和7 月XX结论: 化疗后erlotinib 维持治疗治疗结论: 化疗后

13、erlotinib维持治疗治疗MNPC疗效欠佳MNPC疗效欠佳Am J Clin Oncol. 2012 Jun;353:255-60. cetuximab+ carboplatin治疗铂类失败mNPC 的II cetuximab+ carboplatin治疗铂类失败mNPC 的II期多中心临床研究期多中心临床研究Erbitux + Erbitux +RESPONSE RATE All patients n60carboplatin 对以前多carboplatin对以前多Complete Responses CR 0 0%次治疗(铂类失败)次治疗(铂类失败)Partial Responses

14、CR 7 11.7%的R&M NPC是一个的R&M NPC是一个Stable Disease SD 29 48.3%有效的方案有效的方案Progressive Disease PD 23 38.3%Not Assessable 2 3.4%Erbitux 结合Erbitux 结合Objective Response Ratecarboplatin的毒性可carboplatin的毒性可confirmed CR+PR 11.7% 4.8 - 22.6以耐受以耐受Disease Control CR+PR+SD 60.0% 46.5-72.4Chan et al, JCO 2005Chan et a

15、l, JCO 2005挑战挑战如何进一步提高诱导化疗在如何进一步提高诱导化疗在MNPC的疗效?CR!MNPC的疗效?CR!能否将部分不可治愈转变为潜在能否将部分不可治愈转变为潜在治愈?治愈?关键是提高病理完全缓解率关键是提高病理完全缓解率(pCR)(pCR)个体化治疗!个体化治疗!肿瘤的个体化治疗肿瘤的个体化治疗肿瘤具有异质性肿瘤具有异质性分子遗传学特征不同如K-ras分子遗传学特征不同如K-ras肿瘤的分子标记物不同肿瘤的分子标记物不同“每一例癌症患“每一例癌症患临床分期不同临床分期不同? 预后及治疗反应不同预后及治疗反应不同者均是独特的”者均是独特的”患者身体本身亦具有异质性患者身体本身亦

16、具有异质性基因的特异性?Pharmacogenomics基因的特异性?Pharmacogenomics并发疾病并发疾病Collaborating to Conquer Cancer!性别性别 Collaborating to Conquer Cancer!年龄年龄Right patientPatients身体状况身体状况Right drug Pathways特殊器官功能状况特殊器官功能状况ProgressRight time经济状况经济状况个体化治疗策略个体化治疗策略循证医学证明有效的药物和方案循证医学证明有效的药物和方案基因预测基因预测遗传药理学?Pharmacogenomics遗传药理学?

17、Pharmacogenomics选择合适的药物、采用合适的剂量和选择合适的药物、采用合适的剂量和疗程疗程与鼻咽癌治疗相关的潜在预测指标与鼻咽癌治疗相关的潜在预测指标药物 标记物药物 标记物* *TS、DPD 、TP、MSI、MTHFR 表达/多氟尿嘧啶 TS、DPD 、TP、MSI、MTHFR 表达/多氟尿嘧啶态性态性UGT 多态性*、MSI、转运体多态性UGT 多态性*、MSI、转运体多态性伊立替康伊立替康ERCC1、GST P1、XPD表达、转运体多ERCC1、GST P1、XPD表达、转运体多铂类铂类态性态性紫杉类紫杉类-Tubulin-III、 BRCA1-Tubulin-III、 B

18、RCA1Gemcitabine RRM1基因Gemcitabine RRM1基因EGFR抑制剂 基因扩增/多态性、RAS突变、BRAF突变、EGFR抑制剂 基因扩增/多态性、RAS突变、BRAF突变、配体表达、 PTEN 表达配体表达、 PTEN 表达与细胞毒性药物疗效相关与细胞毒性药物疗效相关5-FU代谢的个体化与剂量关系5-FU代谢的个体化与剂量关系药物的体内过程药物的体内过程转化吸收效应药物 分布排泄-药动学过程-药效学过程氟尿嘧啶氟尿嘧啶机制:在体内经尿苷磷酸激酶转化为5-氟脱氧机制:在体内经尿苷磷酸激酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸,通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成尿嘧啶核苷酸,通过抑制胸腺

19、嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA合成酶而抑制DNA合成药代动力学特点:药代动力学特点:口服吸收无规则,个体差异大,肠道粘膜存在口服吸收无规则,个体差异大,肠道粘膜存在高水平的DPD酶高水平的DPD酶t1/2为8-14min, 85%由DPD酶代谢 (肝、淋t1/2为8-14min, 85%由DPD酶代谢 (肝、淋巴细胞、肠道) 3%-5%人缺乏DPD酶(外显巴细胞、肠道) 3%-5%人缺乏DPD酶(外显子突变,缺失)子突变,缺失)Vd大、 CSF、第三室(胸水、腹水)。Vd大、 CSF、第三室(胸水、腹水)。DPD酶与5-FU DPD酶与5-FU 二氢嘧啶脱氢酶是尿嘧啶和胸腺嘧啶代二氢嘧啶脱氢酶是

20、尿嘧啶和胸腺嘧啶代谢的首个限速酶,血清DPD活性减少谢的首个限速酶,血清DPD活性减少?3?3(2.0x10 u/mg)或缺乏的患者5-FU的(2.0x10 u/mg)或缺乏的患者5-FU的毒性增加甚至死亡毒性增加甚至死亡但血清DPD活性过高,可能达不到有效的但血清DPD活性过高,可能达不到有效的5-FU浓度,建议首次治疗的患者常规检测5-FU浓度,建议首次治疗的患者常规检测DPD酶和5-FU浓度DPD酶和5-FU浓度如DPD酶为1.0,5-FU的剂量需减少50%如DPD酶为1.0,5-FU的剂量需减少50%肿瘤组织中的DPD酶与5-FU 肿瘤组织中的DPD酶与5-FU 肿瘤的DPD酶表达水平

21、也能预测 5-FU 的治疗肿瘤的DPD酶表达水平也能预测 5-FU 的治疗效果。5-FU在TP酶的作用下生成5-FUdR,此效果。5-FU在TP酶的作用下生成5-FUdR,此过程是可逆的。5-FudR进一步磷酸化,生成的过程是可逆的。5-FudR进一步磷酸化,生成的5-FdUMP是TS酶的强效抑制剂。肿瘤组织中5-FdUMP是TS酶的强效抑制剂。肿瘤组织中增加DPD或TS酶的活性都可引起5-FU耐药增加DPD或TS酶的活性都可引起5-FU耐药研究表明常规剂量单用5-FU的乳癌患者,肿研究表明常规剂量单用5-FU的乳癌患者,肿?3?3瘤组织中低表达 DPD(2.5x10 u/mg)的50 瘤组织

22、中低表达 DPD(2.5x10 u/mg)的50?3?3%有效,而高表达的患者(2.5x10 u/mg)多%有效,而高表达的患者(2.5x10 u/mg)多无效,如同时有TS酶高表达者均无效,需进一无效,如同时有TS酶高表达者均无效,需进一步提高组织中的5-FU浓度步提高组织中的5-FU浓度肿瘤组织TYMS基因肿瘤组织TYMS基因TYMS基因编码TYMS基因编码胸苷酸合成酶,胸苷酸合成酶,TYMS的mRNATYMS的mRNA表达水平与5-FU表达水平与5-FU类药物的疗效密类药物的疗效密切相关,低表达切相关,低表达的疗效好,高的的疗效好,高的疗效较差疗效较差Capecitabine代谢的个体化

23、Capecitabine代谢的个体化卡培他滨卡培他滨羧酸酯酶胃肠道、肝脏肝脏、组织胞苷脱氨酶胸苷酸磷酸组织化酶TP酶卡培他滨卡培他滨药代动力学特点:药代动力学特点:生物利用度:80%,食物会降低吸收速率和吸生物利用度:80%,食物会降低吸收速率和吸收程度收程度肿瘤组织胸苷磷酸化酶是正常组织的3.2倍肿瘤组织胸苷磷酸化酶是正常组织的3.2倍原形药物1.5h达峰,代谢物5-Fu 2h达峰原形药物1.5h达峰,代谢物5-Fu 2h达峰肿瘤组织浓度是血浆浓度的21倍肿瘤组织浓度是血浆浓度的21倍T1/2为34hT1/2为34hDPD酶缺乏患者慎用DPD酶缺乏患者慎用性别和年龄性别和年龄有报道,按m2用

24、同样的剂量,妇女用卡培他有报道,按m2用同样的剂量,妇女用卡培他滨后,氟-丙氨酸(FBAL)的血药浓度时滨后,氟-丙氨酸(FBAL)的血药浓度时间曲线面积(AUC)和药物在体内的昀高浓度间曲线面积(AUC)和药物在体内的昀高浓度(C)分别比男性的高出约10%和20%(C)分别比男性的高出约10%和20%(女性剂量应降低或男性剂量应提高?)(女性剂量应降低或男性剂量应提高?)欧洲药品评价局报告中提出,用卡培他滨,年欧洲药品评价局报告中提出,用卡培他滨,年龄增加20%可使FBAL的曲线下面积增加了15 龄增加20%可使FBAL的曲线下面积增加了15%,这可能是由于年龄增加而肾功能下降有关。%,这可

25、能是由于年龄增加而肾功能下降有关。体重体重药代动力学研究表明,高体表面积药物的分布药代动力学研究表明,高体表面积药物的分布量很大,对FBAL的清除相对减少量很大,对FBAL的清除相对减少低体重可以影响肌酐清除率的计算精度(往往低体重可以影响肌酐清除率的计算精度(往往相对高估),这对计算卡培他滨的安全剂量有相对高估),这对计算卡培他滨的安全剂量有一定的影响,可导致相对药物过量一定的影响,可导致相对药物过量乳腺癌的试验已证明,体重与卡培他滨的毒性乳腺癌的试验已证明,体重与卡培他滨的毒性呈反钟形曲线,低体重,高体重患者的毒性呈反钟形曲线,低体重,高体重患者的毒性大,体重低于50KG或体表面积大于2M

26、2者应大,体重低于50KG或体表面积大于2M2者应特别注意毒性特别注意毒性Gieschke J Pharmacokinet Pharmacodyn 29: 25?47,2002 肝功能障碍肝功能障碍有报道碱性磷酸酶增加一倍,卡培他滨有报道碱性磷酸酶增加一倍,卡培他滨的药物清除减少11%,AUC增加12%的药物清除减少11%,AUC增加12%但Twelves等的研究表明,轻度肝功能损但Twelves等的研究表明,轻度肝功能损害患者,卡培他滨主要代谢物的AUC 和害患者,卡培他滨主要代谢物的AUC 和C 虽有所升高,但不必减少剂量C 虽有所升高,但不必减少剂量卡培他滨可引起溶血,出现孤立的胆红卡培

27、他滨可引起溶血,出现孤立的胆红素上升,应注意与5-FU引起的肝功能不素上升,应注意与5-FU引起的肝功能不全鉴别;研究发现3/4级胆红素血症与其全鉴别;研究发现3/4级胆红素血症与其AUC相关而与C无关AUC相关而与C无关Twelves C N Engl J Med 352: 2696?2704,2005Gieschke RBr J Clin Pharmacol 55: 252?263,2003肾功能障碍肾功能障碍肌酐清除率减少50%,FBAL的清除下降肌酐清除率减少50%,FBAL的清除下降35%, C和AUC分别增加41%和53 35%, C和AUC分别增加41%和53%,毒性明显增加%,

28、毒性明显增加应根据肾功能情况对希罗达的剂量进行应根据肾功能情况对希罗达的剂量进行调整(肌酐清除率30-50毫升/分钟,剂量调整(肌酐清除率30-50毫升/分钟,剂量减低20-25%;肌酐清除率低于30毫升/ 减低20-25%;肌酐清除率低于30毫升/分,停止使用)分,停止使用)遗传药理学遗传药理学三个代谢酶将卡培他滨转化为5-FU三个代谢酶将卡培他滨转化为5-FU卡培他滨60-90%是由DPD酶代谢昀终为卡培他滨60-90%是由DPD酶代谢昀终为FBAL; DPD酶缺乏会出现严重的不良FBAL; DPD酶缺乏会出现严重的不良反应;但有部分患者DPD酶过度表达,反应;但有部分患者DPD酶过度表达

29、,疗效会下降疗效会下降TS启动子区域单核苷酸多态性TS启动子区域单核苷酸多态性(SNPs),增加了TS酶,使卡培他滨的(SNPs),增加了TS酶,使卡培他滨的疗效下降疗效下降药物的相互作用药物的相互作用在与卡培他滨合用的过程中,发现3个药在与卡培他滨合用的过程中,发现3个药物影响其清除率:对乙酰氨基酚(日夜百物影响其清除率:对乙酰氨基酚(日夜百服咛;必理通;泰诺)和吗啡增加了5- 服咛;必理通;泰诺)和吗啡增加了5-FU26%和41%的清除率;而洛哌丁胺(易FU26%和41%的清除率;而洛哌丁胺(易蒙停)使5-FU的清除下降了31%蒙停)使5-FU的清除下降了31%在卡培他滨单药使用中(200

30、0毫克/天的在卡培他滨单药使用中(2000毫克/天的间歇时间剂量),基础血清叶酸水平较间歇时间剂量),基础血清叶酸水平较高的患者明显增加了毒副反应的发生率高的患者明显增加了毒副反应的发生率(P 0.005)(P 0.005)不同人种Xeloda的毒性区别不同人种Xeloda的毒性区别HanahanD;?BergersG;?BergslandE:?Journal?of?Clinical?Investigation1058:1045?7,?2000?Apr.节律性化疗Copyright?2000?The?American?Society?for?Clinical?Investigation,?In

31、c. 236节律性化疗节律性化疗细胞毒药物可以在较低剂量水平能特细胞毒药物可以在较低剂量水平能特异性抑制肿瘤血管内皮细胞的生长,异性抑制肿瘤血管内皮细胞的生长,但需要持续给药以破坏肿瘤内新生的但需要持续给药以破坏肿瘤内新生的血管血管细胞毒药物在较低剂量水平可以调节细胞毒药物在较低剂量水平可以调节人体的免疫反应人体的免疫反应某些药物有抑制肿瘤干细胞生长的作某些药物有抑制肿瘤干细胞生长的作用用其他细胞毒性药物的个体化与剂量关系其他细胞毒性药物的个体化与剂量关系ERCC1 与铂类药物ERCC1 与铂类药物肿瘤组织中核苷酸肿瘤组织中核苷酸切除修复交错互补切除修复交错互补基因ERCC1已经基因ERCC1已经被证实与铂类药物被证实与铂类药物的敏感性显著相关的敏感性显著相关表达水平低的铂类表达水平低的铂类敏感,反之耐药敏感,反之耐药