5氨基糖苷类及多粘菌素

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1、1Aminoglycosides and Polymyxin第一节第一节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 OHCH365431NH-CH3HOOHHOHN2654321NH2H2NHOOHHO654321NHNH2OHNHH2NHOOHHOHNNH链霉胍链霉胍2-脱氧链霉胺脱氧链霉胺放线菌胺放线菌胺一、基本结构一、基本结构氨基环醇氨基环醇 3二、氨基糖苷类抗生素分类二、氨基糖苷类抗生素分类含链霉胍类含链霉胍类:链霉素链霉素含脱氧链霉胺含脱氧链霉胺的氨基甙糖苷类的氨基甙糖苷类含放线菌胺的类含放线菌胺的类:大观霉素大观霉素位、位被取代位、位被取代新霉素等新霉素等位、位位、位被取代被取代天然天然庆

2、大霉素等庆大霉素等半合成半合成阿米卡星等阿米卡星等4抗菌作用机制抗菌作用机制2. 干扰细菌蛋白质合成：起始阶段干扰细菌蛋白质合成：起始阶段 肽连延长阶段肽连延长阶段 终止阶段终止阶段 三、氨基糖苷类抗生素共性三、氨基糖苷类抗生素共性1. 影响细菌代谢；影响细菌代谢；530503050305030501342mRNA氨基糖苷类药物干扰菌体蛋白质合成示意图氨基糖苷类药物干扰菌体蛋白质合成示意图6抗菌谱抗菌谱v对需氧对需氧G-杆菌（大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆杆菌（大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属）菌属、变形杆菌属）有高度抗菌活性有高度抗菌活性v对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、对沙

3、雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌、分枝杆菌痢疾杆菌、嗜血杆菌、分枝杆菌有抗菌作用有抗菌作用v对流感杆菌、肺炎支原体对流感杆菌、肺炎支原体中度敏感中度敏感（临床疗效（临床疗效不显著）不显著）v 对对G+球菌除金葡菌包括耐青霉素菌株球菌除金葡菌包括耐青霉素菌株敏感敏感，其，其余余作用甚微作用甚微 7口服或直肠给药均不吸收，常用给药方法口服或直肠给药均不吸收，常用给药方法肌肉注射肌肉注射； 药物与血浆蛋白结合率除链霉素（药物与血浆蛋白结合率除链霉素（35%），大多低），大多低于于10%。 主要分布在细胞外液，组织及分泌液中浓度很低，主要分布在细胞外液，组织及分泌液中浓度很低，

4、肾皮质肾皮质及及内耳淋巴液内耳淋巴液中浓度很高，可透过胎盘屏障，积中浓度很高，可透过胎盘屏障，积聚在胎儿血浆和羊水中；聚在胎儿血浆和羊水中； 90%的药物以原形经肾小球滤过排出。的药物以原形经肾小球滤过排出。体内过程体内过程8不良反应不良反应1. 耳毒性耳毒性前庭功能损害前庭功能损害平衡平衡耳蜗神经损害耳蜗神经损害听觉听觉2. 肾毒性肾毒性3. 神经肌肉阻断作用神经肌肉阻断作用4.过敏反应过敏反应链霉素结构及其体外活性链霉素结构及其体外活性MIC金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 1肺炎球菌肺炎球菌0.2脆弱杆菌脆弱杆菌2大肠杆菌大肠杆菌 1奇异变形杆菌奇异变形杆菌 4绿脓杆菌绿脓杆菌 20结核分支

5、杆菌结核分支杆菌 0.5NHH2NHNNH2OHOHHOHNHO-CH2HOHONH-CH3HC=OH3CHOOOONHO第二节第二节 氨基糖苷类抗生素各论氨基糖苷类抗生素各论一、链霉胍类：链霉素一、链霉胍类：链霉素(ug/ml)10链霉素作用特点：链霉素作用特点： 1. 细菌对链霉素极易产生耐药性细菌对链霉素极易产生耐药性2. 同类药之间有单向交叉耐药性同类药之间有单向交叉耐药性（链霉素（链霉素 卡那霉素卡那霉素 阿米卡星阿米卡星 小诺霉素）小诺霉素）3. 对对G+有效但不及青霉素有效但不及青霉素G，对，对G-杆菌有较好的杆菌有较好的PAE4. 对鼠疫杆菌感染作为首选对鼠疫杆菌感染作为首选5

6、. 对结核杆菌有较强的抗菌作用对结核杆菌有较强的抗菌作用临床应用临床应用鼠疫与野兔热病；鼠疫与野兔热病；布氏杆菌病布氏杆菌病 ；感染性心内膜炎：感染性心内膜炎：结核病。结核病。4，5位被取代的含位被取代的含2-脱氧链霉胺的氨基糖苷类脱氧链霉胺的氨基糖苷类 MIC名称金黄色葡萄球菌大肠杆菌绿脓杆菌吲哚阳性变性杆菌新霉素B0.5255304巴龙霉素181004利维霉素0.8663核糖霉素12.53.610036(ug/ml)二、二、2-脱氧链霉胺类脱氧链霉胺类4， 6 位被取代的含位被取代的含2- 脱氧链霉胺的氨基糖甙类脱氧链霉胺的氨基糖甙类（ug/ml)ug/ml)MIC名称化脓性葡萄球菌粪肠球

7、菌大肠杆菌克雷白菌绿脓杆菌奇异变形杆菌吲哚阳性变形杆菌庆大霉素Cla0.12.80.20.20.21.50.60.41.5西索米星-0.40.20.20.60.6名称金黄色葡萄球菌脆弱杆菌大肠杆菌克雷白菌绿脓杆菌奇异变形杆菌吲哚阳性变形杆菌卡那霉素A0.5283230.22100428卡那霉素B0.8-0.8-50-1.53妥布霉素0.2280.40.40.40.60.813卡那霉素卡那霉素14庆大霉素（庆大霉素（Gentamicin)特点：特点：v抗菌谱广，抗菌作用强抗菌谱广，抗菌作用强G-需氧杆菌，首选需氧杆菌，首选绿脓杆菌，与羧苄西林合用，首选绿脓杆菌，与羧苄西林合用，首选G+球菌球菌G

8、+杆菌杆菌v联合用药有协同作用联合用药有协同作用广谱青霉素、头孢菌素、四环素等广谱青霉素、头孢菌素、四环素等15妥布霉素（妥布霉素（Tobramycin) 抗菌作用似庆大霉素抗菌作用似庆大霉素 抗菌、抑菌作用较庆大霉素强抗菌、抑菌作用较庆大霉素强 对庆大耐药菌有效对庆大耐药菌有效 应用应用 铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染半合成氨基糖苷类的体外活性半合成氨基糖苷类的体外活性MIC名称金黄色葡萄球菌粪肠球菌大肠杆菌克雷白菌绿脓杆菌奇异变形杆菌吲哚阳性变形杆菌丁胺卡那霉素 0.43222331.53地贝卡星0.8361.5-312奈替米星0.10.8 0.2120.20.20.210.212H2N

9、CH3OO46NH2CH2-NH2OHHOHNCH3OHNOOHCH346NH2CH2-NH2R4R3R2OHR1HOCH2-OHH2NCH3OHNOOO半合成衍生物半合成衍生物丁胺卡那霉素 (阿卡米星)奈替米星(ug/ml)17阿米卡星（阿米卡星（Amikacin)即丁胺卡那霉素即丁胺卡那霉素优点：优点：对许多肠道对许多肠道G-菌及铜绿假单胞菌产生的钝化菌及铜绿假单胞菌产生的钝化酶稳定。酶稳定。应用应用治疗其它氨基甙类耐药菌株所致感染。治疗其它氨基甙类耐药菌株所致感染。18奈替米星（奈替米星（Netilmicin)抗菌谱广，但药效不及阿米卡星，也对灭活酶抗菌谱广，但药效不及阿米卡星，也对灭活

10、酶稳定。稳定。优点：优点： 耳、肾毒性为氨基甙类中最低者。耳、肾毒性为氨基甙类中最低者。大观霉素的体外活性大观霉素的体外活性 MIC(ug/ml(ug/ml）化脓性葡萄球菌肺炎球菌淋球菌大肠杆菌612812CH3OOHOHH3C-HNHOCH3OOONH三、含放线菌胺的氨基糖苷类三、含放线菌胺的氨基糖苷类大观霉素20大观霉素（大观霉素（Spectinomycin)特点：对淋球菌有高度活性。特点：对淋球菌有高度活性。应用应用 对青霉素、四环素耐药或过敏的无并发症淋对青霉素、四环素耐药或过敏的无并发症淋病。病。第三节第三节 多粘菌素（多粘菌素（Polymyxins)6-M0DABThrDABDAB

11、DABXThrDABDABL-Leu6-M0=甲基辛酸DAB=2，4-二氨基丁酸Thr=苏氨酸Leu=亮氨酸 =肽键（CO-NH）多粘菌素B（X=D-苯丙氨酸） 多粘菌素E（X=D-亮氨酸）22作用特点作用特点抗菌谱窄，对抗菌谱窄，对G-有强大杀菌作用；有强大杀菌作用；对繁殖期和静止期细菌都有效；对繁殖期和静止期细菌都有效；是对绿脓杆菌作用最强的药；是对绿脓杆菌作用最强的药；有严重肾毒性及神经系统毒性；有严重肾毒性及神经系统毒性；不宜与其他肾毒性药物合用，能加强肌松剂和麻醉药的不宜与其他肾毒性药物合用，能加强肌松剂和麻醉药的神经肌肉阻滞作用神经肌肉阻滞作用 ；与酸化尿液的药物合用，以增强抗菌活性；与酸化尿液的药物合用，以增强抗菌活性； 不易耐药，同类药物之间存在交叉耐药性。不易耐药，同类药物之间存在交叉耐药性。作用机制作用机制 含带正电荷的游离氨基酸，能与含带正电荷的游离氨基酸，能与G-菌膜上带负电荷的菌膜上带负电荷的PO43-结合；亲脂链直接插入膜内脂肪链中，使膜表面积扩结合；亲脂链直接插入膜内脂肪链中，使膜表面积扩大，通透性增加，导致菌体内有效成分外漏，细菌大，通透性增加，导致菌体内有效成分外漏，细菌 死亡。死亡。23临床应用临床应用1. 铜绿假单孢菌感染铜绿假单孢菌感染2. 其他其他G-杆菌感染杆菌感染3. 局部应用局部应用