肿瘤放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型

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1、放射治疗中生物剂量等效换放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型算的数学模型 -LQLQ模式模式岳国军岳国军遵义医学院肿瘤医院遵义医学院肿瘤医院概述概述 放射治疗的根本目标是提高放射治疗的增益比放射治疗的根本目标是提高放射治疗的增益比 如何将一个精心设计的物理剂量分布方案，转如何将一个精心设计的物理剂量分布方案，转化和对应于肿瘤或正常组织的生物效应使其具化和对应于肿瘤或正常组织的生物效应使其具有临床意义是生物数学家关注的目标。有临床意义是生物数学家关注的目标。n对临床医生而言，正确理解和运用对临床医生而言，正确理解和运用“生生物剂量物剂量”的概念和的概念和相关数学模型相关数学模型是非常是非常必要的

2、。必要的。 “生物剂量生物剂量”的概念的概念. 2020世纪世纪3030年代创立和制定了辐射量化标准和年代创立和制定了辐射量化标准和剂量的单位制，使临床放疗、放射物理和放射剂量的单位制，使临床放疗、放射物理和放射生物的研究工作有了统一的标准和依据。生物的研究工作有了统一的标准和依据。n“生物剂量生物剂量”和和“物理剂量物理剂量”是两个不同概念是两个不同概念n根据国际原子能委员会第根据国际原子能委员会第3030号报告定义号报告定义：“生生物剂量物剂量”是指对生物体放射反应程度的测量是指对生物体放射反应程度的测量。放射治疗中的生物剂量换算模型：放射治疗中的生物剂量换算模型： 设计放射治疗方案应注意

3、三个因素：设计放射治疗方案应注意三个因素：n改变常规治疗方案时应计算保持相等生物效应改变常规治疗方案时应计算保持相等生物效应的的总剂量总剂量。n争取一个争取一个合理的分次方案合理的分次方案。n比较不同比较不同分次剂量分次剂量、分次数分次数、和、和总治疗时间总治疗时间的的技术技术。放射治疗中的生物剂量换算模型放射治疗中的生物剂量换算模型： 通观分次放疗历史，曾提出许多生物剂量换算的数学模型，只通观分次放疗历史，曾提出许多生物剂量换算的数学模型，只有极少数有实用价值，主要是：有极少数有实用价值，主要是：n立方根规则立方根规则（cube root rulecube root rule）。）。n名义标

4、准剂量名义标准剂量（Nominal standard dose Nominal standard dose NSDNSD）nLQLQ模式模式(linear quadratic modle LQ)(linear quadratic modle LQ)n前两个是经验性公式，后者是理论性公式前两个是经验性公式，后者是理论性公式. 19441944年由年由StrandqvistStrandqvist提出，是第一个对现代分次放疗提出，是第一个对现代分次放疗 发展具有指导意义的时间剂量模型。发展具有指导意义的时间剂量模型。. 用皮肤和唇基底细胞癌及鳞癌的复发与皮肤损伤的用皮肤和唇基底细胞癌及鳞癌的复发与皮

5、肤损伤的 剂量与总治疗时间作图得到一条直线，斜率为剂量与总治疗时间作图得到一条直线，斜率为0.220.22。. Cohen(1949)在在StrandqvistStrandqvist的工作基础上，分析了的工作基础上，分析了3 3 种皮肤损伤（轻度红斑、重度红斑和皮肤耐受性）种皮肤损伤（轻度红斑、重度红斑和皮肤耐受性） 的资料，皮肤耐受总剂量与总治疗时间作图所得到的资料，皮肤耐受总剂量与总治疗时间作图所得到 的直线的率是的直线的率是0.330.33。 等效剂量等效剂量D D与总治疗时间与总治疗时间T T的立方根成正比。的立方根成正比。 立方根规则立方根规则(StrandqvistStrandqv

6、ist)名义标准剂量名义标准剂量 （NSD)n19691969由英国放射肿瘤学家由英国放射肿瘤学家Franc EllisFranc Ellis提出以提出以三个假设为基础的数学关系式，三个假设为基础的数学关系式，n1 1）皮肤表皮损伤的愈合依赖于其下方结缔组）皮肤表皮损伤的愈合依赖于其下方结缔组织间质的状况织间质的状况n2 2）除了骨和脑，全身其他部位的结缔组织是）除了骨和脑，全身其他部位的结缔组织是相似的相似的n3 3）在肿瘤内及周围，正常结缔组织成分构成）在肿瘤内及周围，正常结缔组织成分构成间质。间质。名义标准剂量名义标准剂量 （NSD)n D=NSDN 0.22 T 0.11n式中式中NS

7、D为名义标准剂量，以名义标准剂量，以“ret”表示。表示。n根据这个关系式提出等效总剂量与分次数和总治疗时间根据这个关系式提出等效总剂量与分次数和总治疗时间的关系。的关系。n NSD = D T - 0.11 N -0.24n式中式中NSD是指发生某一特定水平皮肤损伤的比例系数，是指发生某一特定水平皮肤损伤的比例系数，随皮肤反应的增加随皮肤反应的增加NSD增加。代表生物效应的水平。增加。代表生物效应的水平。n对两个不同方案的比较所要做的就是比较对两个不同方案的比较所要做的就是比较NSD值。值。 NSD可被认作是一个生物效应剂量。可被认作是一个生物效应剂量。名义标准剂量名义标准剂量 （NSD)n

8、以以ret表示的表示的NSD未得到广泛接受，原因未得到广泛接受，原因是不能详细代表剂量分割中是不能详细代表剂量分割中“剂量剂量”的的含义含义,因此因此称为称为名义标准剂量名义标准剂量n对对NSD变形（等号两侧同乘变形（等号两侧同乘1.54），使），使NSD 1.54成为生物效应剂量单位，这就是成为生物效应剂量单位，这就是TDF的基础的基础。n NSD与与TDF的关系：的关系： n TDF=10-3 NSD 1.54n =Nd1.54(T/N) -0.17n在在SI单位，单位，d用用Gy表示，表示，T用用“天天”表示。表示。nNSDNSD的主要缺欠的主要缺欠nNSDNSD低估了大分次剂量照射后晚

9、期损伤的发生低估了大分次剂量照射后晚期损伤的发生率。率。n不存在鉴别晚期损伤的时间因子不存在鉴别晚期损伤的时间因子n延长总治疗时间使肿瘤控制率下降，延长总治疗时间使肿瘤控制率下降，BentzenBentzen和和OvergardOvergard归纳了在统一规划情况下头颈鳞癌归纳了在统一规划情况下头颈鳞癌的三个治疗结果，肿瘤局控率损失了的三个治疗结果，肿瘤局控率损失了7-10%7-10%。n分次数的指数不是常数，即便对特定的指标也分次数的指数不是常数，即便对特定的指标也是如此。支持这个结论的工作主要来自放射生是如此。支持这个结论的工作主要来自放射生物的动物实验资料。物的动物实验资料。名义标准剂量

10、名义标准剂量 （NSD)线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)nLQLQ公式是公式是ChadwickChadwick和和Leenhouts1973Leenhouts1973年提出的，是将年提出的，是将DNADNA双双链断裂与细胞存活联系起来的数学模型链断裂与细胞存活联系起来的数学模型。n模型的理论前提：模型的理论前提：n假定携带遗传信息的核假定携带遗传信息的核DNADNA分子的完整性为细胞正分子的完整性为细胞正常增殖所必须。常增殖所必须。nDNADNA双链断裂完全破坏了分子的完整性，因此是辐双链断裂完全破坏了分子的完整性，因此是辐射所致的最关键损伤。射

11、所致的最关键损伤。n各种生物学损伤指标与各种生物学损伤指标与DNADNA双链断裂直接关联。双链断裂直接关联。n效应的严重程度与每个细胞发生并存留的效应的严重程度与每个细胞发生并存留的DNADNA双链断裂的均数成比例。双链断裂的均数成比例。n诱发的诱发的DNADNA双链断裂数依赖于能量沉积与转移双链断裂数依赖于能量沉积与转移的物理、物化、及化学过程，也依赖于在照射的物理、物化、及化学过程，也依赖于在照射当时与当时与DNADNA结构及环境有关的自由基竞争。结构及环境有关的自由基竞争。n保持有效的保持有效的DNADNA双链断裂数取决于双链断裂数取决于DNADNA损伤的生损伤的生化修复，而这种修复的效

12、率是受照射当时及照化修复，而这种修复的效率是受照射当时及照射以后的代谢状态控制的。射以后的代谢状态控制的。线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)细胞存活曲线细胞存活曲线 描述放射线照射剂量和细胞存活比之描述放射线照射剂量和细胞存活比之间的关系。间的关系。 关注的是：一定剂量照射以后对克隆源关注的是：一定剂量照射以后对克隆源细胞而不是细胞群任意细胞的杀灭。细胞而不是细胞群任意细胞的杀灭。 细胞存活曲线细胞存活曲线n细胞形成克隆的能力被称为细胞形成克隆的能力被称为“细胞存活细胞存活”，n辐射所致的细胞杀灭是指数性的，辐射所致的细胞杀灭是指数性的，n指数关系

13、的特点：增加一定剂量就有指数关系的特点：增加一定剂量就有一定比例一定比例的细胞而的细胞而不是数量不是数量的细胞被杀死。的细胞被杀死。线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)n在上述前提下在上述前提下：n单次剂量单次剂量D D的效应（如细胞杀灭）可写做：的效应（如细胞杀灭）可写做： n n SF=expSF=exp(- (- D-D- D2 )D2 )n 或或n E= E= D+ D+ D D2 2线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)n临床上应用临床上应用 LQ等效公式的基本条件等效公式的基本条件n组织的等效曲线

14、是相应靶细胞等效存活率的表组织的等效曲线是相应靶细胞等效存活率的表达达n放射损伤可分成两个主要类型（能修复及不能放射损伤可分成两个主要类型（能修复及不能修复），而分割照射的保护作用主要来自于可修复），而分割照射的保护作用主要来自于可修复的损伤修复的损伤n分次照射的间隔时间必须保证可修复损伤的完分次照射的间隔时间必须保证可修复损伤的完全修复。全修复。n每次照射所产生的生物效应必须相等。每次照射所产生的生物效应必须相等。n全部照射期间不存在细胞的增殖全部照射期间不存在细胞的增殖。线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)nLQLQ等效换算的基本公式：等效换算的

15、基本公式：n主要的原则公式是主要的原则公式是n19821982年年BarendsenBarendsen推荐的外推耐受剂量推荐的外推耐受剂量(extrapolated tolerance dose ETD(extrapolated tolerance dose ETD）。）。n19871987年年ThamesThames和和 HendryHendry的总效应的总效应(totaL (totaL effect TE)effect TE)n19891989年年Fowler Fowler 进一步完善提出了生物效应剂进一步完善提出了生物效应剂量量(biological effective dose BED

16、(biological effective dose BED）nBEDBED具有的优点是可以计算低于正常组织耐受性的效应水平，而具有的优点是可以计算低于正常组织耐受性的效应水平，而ETDETD的涵义是总耐受效应的涵义是总耐受效应。线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)n一般来说与等效有关的细胞存活分数是不清楚的，习惯上以效应一般来说与等效有关的细胞存活分数是不清楚的，习惯上以效应E E表示表示。n E= E= D+ D+ D D2 2 （同除以（同除以 ）n E/E/ = = D+(D+( / / ) )D D2 2nE/E/ 被称做生物等效剂量被称做

17、生物等效剂量, ,即即BEDBED。它具有剂量。它具有剂量的大小和量纲，对衡量生物效应很有用。的大小和量纲，对衡量生物效应很有用。n指分次数无穷多，分次剂量无限小时产生相等指分次数无穷多，分次剂量无限小时产生相等生物效应的理论总剂量（也是低剂量率连续照生物效应的理论总剂量（也是低剂量率连续照射所需的总剂量）。射所需的总剂量）。nBEDBED的单位是的单位是GyGy。线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)nBEDBED代表了分次照射或低剂量率连续照射过程代表了分次照射或低剂量率连续照射过程中的生物效应。中的生物效应。n当分次剂量趋向于当分次剂量趋向于0

18、0时，时，BEDBED就相当于就相当于D D。n在整个照射过程中，每一部分的在整个照射过程中，每一部分的BEDBED可以相加，可以相加，这样可以得到总的生物效应剂量。这样可以得到总的生物效应剂量。nBED = ndBED = nd 1+ d/( 1+ d/( / / )n式中式中n n为分次数，为分次数，d d为分次剂量，为分次剂量，ndnd为总剂量为总剂量D D， / / 比值可查表。比值可查表。 线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)n / / 比值是临床应用公式、细胞存活曲线或等比值是临床应用公式、细胞存活曲线或等效分割公式中效分割公式中 参数和

19、参数和 参数之比，参数之比，n一个特定组织或细胞群体的一个特定组织或细胞群体的 / / 比值，意味着比值，意味着在这个剂量值单击和双击所产生的生物效应相在这个剂量值单击和双击所产生的生物效应相等。等。n它在数值上相当于一个特征性剂量，在该剂量它在数值上相当于一个特征性剂量，在该剂量照射下照射下DNADNA双链断裂和两个单链断裂组合发生双链断裂和两个单链断裂组合发生几率相等。几率相等。n等效换算基本公式：等效换算基本公式：nN N2 2d d2 21+d1+d2 2/(/( / / ) = n = n1 1d d1 11+d1+d1 1/(/( / / )插图人体正常组织和肿瘤的人体正常组织和肿

20、瘤的/值值 组织或器官组织或器官 损伤损伤 /值（值（Gy) 早期反应早期反应 皮肤皮肤 红斑红斑 8.812.3 皮肤剥脱皮肤剥脱 11.2 口腔粘膜口腔粘膜 粘膜炎粘膜炎 815 晚期反应晚期反应 皮肤皮肤/血管血管 毛细血管扩张毛细血管扩张 2.62.8 皮下组织皮下组织 纤维化纤维化 1.7 肌肉肌肉/血管血管/软骨软骨 肩部运动障碍肩部运动障碍 3.5人体正常组织和肿瘤的人体正常组织和肿瘤的/值值组织或器官组织或器官 损伤损伤 /值（值（Gy) 神经神经 臂丛神经损伤臂丛神经损伤 3.5 臂丛神经损伤臂丛神经损伤 2 视神经损伤视神经损伤 1.6 脊髓脊髓 脊髓损伤脊髓损伤 3.3

21、眼眼 角膜损伤角膜损伤 2.9 肠肠 狭窄，穿孔狭窄，穿孔 3.9 肺肺 肺炎肺炎 3.3 纤维化纤维化(放射性）放射性） 3.1 头颈头颈 各种晚期反应各种晚期反应 3.53.8 口腔口腔,口咽口咽 各种晚期反应各种晚期反应 0.8人体正常组织和肿瘤的人体正常组织和肿瘤的/值值组织或器官组织或器官 /值（值（Gy)肿瘤肿瘤 头颈部头颈部 喉喉 14.5 声带声带 13 口咽口咽 16 鼻咽鼻咽 16 皮肤皮肤 8.5 黑色素瘤黑色素瘤 0.6 脂肪肉瘤脂肪肉瘤 0.4 胸部胸部 食管、肺食管、肺 10 乳腺乳腺 4.6 急性反应组织急性反应组织 6 14 Gy 估计判断估计判断 10 Gy

22、晚期反应组织晚期反应组织 1.5 5 Gy 估计判断估计判断 3 Gy 肿瘤肿瘤 75 %大于大于 8 Gy 多种因素影响多种因素影响/：乏氧，周期时相，增：乏氧，周期时相，增敏剂，高敏剂，高LETLET等等。等等。 /值范围值范围等效换算基本公式等效换算基本公式 D2 d1 + / - = - D1 d2 + / D2(d2 + / ) = D1 (d1+ / )等效换算基本公式等效换算基本公式n d+( / )n EQD2 = D -n 2+( / ) D2(d2 + / ) = D1 (d1+ / ) 放射治疗方案之间时间剂量因子的变换放射治疗方案之间时间剂量因子的变换 公式公式 n1(

23、d1 + d12) = n2(d2 + d22) 亦即亦即 N2d21+d2/( / ) = n1d11+d1/( / ) d 确定求确定求 n 的变换值的变换值 n2 = n1 (d1/d2) (/+ d1)/(/+ d2) n 确定求确定求 d 的变换值的变换值 d2 = d1 (n1/n2) (/+ d1)/(/+ d2) n1 d1 d2 确定求确定求 n2 n1 d1 n2 确定求确定求 d2 亦可亦可 D1/D2 = (/+ d2)/(/+ d1) 示例1 中晚期鼻咽癌常规分割方案为70Gy/2.0Gy/35F 如果改为超分割1.2Gy/F，在不增加晚期反应组织损伤条件下，肿瘤处方

24、剂量应该是多少？ 解答：晚期反应组织 / =3Gy D2(d2 + /) = D1 (d1+/) D2(1.2 + 3) = 352 (2+3) D2=?nD2=83.33Gy 也就是说，在不增加晚期反应组织损伤条件下，肿瘤处方剂量应该是83.33Gy 1.2Gy/70F。 示例2 肺癌胸4、5椎体转移瘤大分割方案为36Gy/3.0Gy/12F，脊髓受照剂量相当于常规分割2Gy/F条件下的剂量是多少？ 解答：脊髓 / =3Gy d+( / ) EQD2 = D - 2+( / ) 3+3 D2= 36- = 43.2Gy 2+3 练习题 小细胞肺癌同步放化疗超分割方案为：EP方案+RT45Gy/1.5Gy/30F/3W，肿瘤组织和急性反应组织相当于常规分割2Gy/F条件下的剂量是多少？ n昨天昨天n今天今天n明天明天 学以致用