冻干机验证方案

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1、哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件验证方案验证方案验证项目： 冻干机验证 验证编号： 验证方案审批表验证方案审批表 哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件 编号：编号： 方案名称冻干机验证编 号起草人审核人起草日期 年月 日 本验证方案中验证方法是否可行，如可行请验证委员会成员签字，并对本方案、方法可行性负责。验证委员签字可行不可行日 期年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日批 准 人批 准 日 期年 月 日 哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件目 录一、简介二、背景三、验证目的四、验证范围五、验证相关文件及资料（仪

2、器） 、设备、试剂等）六、验证内容1、验证试验项目2、验证实施步骤3、验证合格标准七、验证记录（附录）哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件一、简介型号为 LYO-40 (CIP，SIP) 冻干机系统是上海东富龙科技有限公司的产品。冻干机包括以下系统部件：前箱、冷凝器、真空系统、冷冻系统、循环系统、液压系统和控制系统，以及其他相关的阀门和仪表。前箱内表面材料是 316L 不锈钢，可满足真空条件要求。该箱用聚氨酯保温，外表面是304 不锈钢。该箱有 14（有效的板层）+1（温度平衡板层）块,材料为 316L 不锈钢的搁板，总有效面积为 41.86 平方米。这些搁板的温度范围是55 到

3、80。前门是不锈钢材料，通过门上的一个观察窗可以看到前箱里面的情况。前箱里旋喷和喷嘴，喷射 WFI，供在线清洗系统使用。冷凝器是长方体，捕水量为 800 kg。其设计极限低温是75（空载） 。冷凝器的材料是 316L 不锈钢，冷凝器内包括有 8 组独立的不锈钢盘管可满足捕水量要求。冷凝器用聚氨酯保温，外表面为不锈钢。前箱和冷凝器用蘑菇阀连接。在冷凝器内部装了两个水/蒸汽球喷，可用于清洗、灭菌和化霜。真空系统采用两台真空泵和两台罗茨泵,并且真空泵与罗茨泵相连。真空系统启动时，先启动真空泵使腔体压力低于一个设定值，然后开启罗茨泵继续抽真空。该系统通过不锈钢管道与冷凝器连接。在靠近冷凝器的位置有一个

4、气动蝶阀，将真空系统与冷凝器隔开。在冷冻单元包括二台神户生产的 37kw 的螺杆式压缩机，使用 R404A 作为制冷剂。共设计两套独立的冷冻回路，供搁板或冷凝器在不同工艺阶段使用。液压系统是由液压站和液压缸组成，可实现板层升降、主阀开关和冻干结束后压塞的功能。自控系统是对冻干机进行控制监视，也可以完成冻干机的各种手动和自动控制。药液是在低温下预冻，形成固态，后在真空的条件下升华，水分被低温冷凝器捕捉，后又进一步加热蒸干水分，最后形成的冻干药品。设备名称及型号编 号生产厂家设备能力安装地点哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件二、背景此三台冻干机位于 ，生产品种为 ，流程为对进箱的药品

5、进行冻干，待公共系统验证合格后方可作此验证。三、验证目的通过验证，确认冻干机的各项性能指标达到设计要求，以保证冻干机能生产出合格的无菌的冻干制品。四、验证范围适用于 三台冻干机的验证。五、验证相关文件及资料（仪器） 、设备、试剂等）51 文件准备LYO-40 冻干机的标准操作规程 冻瓶进箱标准操作规程 冻瓶冻干出箱的标准操作规程冻干箱清洁标准操作程序 52 工器具准备NZ-YJ2B 型 16 路验证系统温度采集器 1 台标准的真空测量探头；1 只标准的温度测量探头；1 只钢板尺（一米长） ；塞尺；水平尺棉签；培养箱；烧瓶5.3 试剂准备75%乙醇； 无菌生理盐水六、验证内容1、验证试验项目哈药

6、集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件安装确认：1.1 公共设施的安装确认1.2 冻干机关键仪表、探头的安装确认1.3 冻干箱板层升降确认1.4 冻干箱内装置确认1.5 冻干机整机保温装置确认1.6 板层平整度及水平验证运行确认：1.7 硅油循环系统硅油进出口探头、冷阱探头校验和板层升温速率验证1.8 硅油循环系统设定温度控制最高与最低温差验证1.9 硅油循环系统板层最高温度验证1.10 硅油循环系统板层温度均匀性和产品探头校验验证1.11 制冷系统冷凝器降温速率验证（20-40）1.12 制冷系统冷凝器最低温度验证1.13 制冷系统板层降温速率验证（20-40）1.14 制冷系统板层极

7、限低温验证1.15 真空系统真空探头的校验和抽真空速率验证1.16 真空系统极限真空验证1.17 真空系统冻干箱漏率验证1.18 控制系统自动阀门1.19 控制系统可编程控制器1.20 控制系统纪录仪1.21 控制系统流程验证1.22 SOP 可行性的确认1.23 冷阱最大捕冰量验证1.24 箱内压塞验证 性能确认1.25 冻干机清洁验证（CIP）哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件1.26 无菌检验验证(SIP)2、验证实施步骤2.1 安装确认：2.1.1 公共设施的安装确认包括：设备环境及安装地址是否符合实际要求、设备材质、配用管线系统、配电系统、冷却循环水系统、空压系统确认步

8、骤： 参照车间布局图，确认冻干机安装位置是否与图纸标注位置一致，设备环境是否符合要求；检查设备材料，配用管线，是否与设计要求一致；确认配电系统电压是否稳定，冷却循环水系统温度、压力是否符合要求；压缩空气的质量和压力是否符合要求；纯蒸汽化霜是否符合要求2.1.2 冻干机关键仪表、探头的安装确认步骤：核实关键仪表、探头的主要性能参数是否与标准相符及是否安装完好、是否已校正。关键仪表包括：压缩机高、中、低、油压压力表；硅油循环系统泵进出口压力表；冷却循环水进出口压力表；压缩空气进口压力表；冷阱顶部电截点压力表。探头包括：温度探头、真空探头。温度探头包括硅油进出口探头，产品探头，冷阱温度探头。真空探头

9、包括：前箱真空和泵头真空。2.1.3 冻干箱板层升降确认步骤：核实板层的厚度、板层最大间距、最小间距与设计是否相符合；板层升降是否平稳2.1.4 冻干箱内装置确认步骤：核实板层螺栓是否有松动；板层硅油管是否有破损；主阀开关是否到位；箱体观察窗、箱体管口材料 、验证孔、箱门观察窗、箱体内角与设计是否相符合；液压杆处密封是否完好；有无验证孔；视孔灯是否正常工作 哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件2.1.5 冻干机整机保温装置确认步骤：核实保温方式、材料、箱体及冷阱保温是否完整2.1.6 板层平整度及水平验证步骤：选用长一米的钢板尺和一套塞尺，在冻干箱每隔一个板层上平均选取 9 个区域

10、进行测量，记录九个区域中的最大值，并将测量数据填入表格中。用水平尺每隔一个板层上平均选取 2 个点测量板层是否处于水平位置，如不符合要求需进行调整。2.2 运行确认：硅油循环系统的验证（空载）硅油循环系统的正常运行保证产品能获得足够的热量，以保证产品的正常升华。如果板层加热不均，可导致冻干失败。所以板层温度均一及稳定至关重要。2.2.1 硅油进出口探头、冷阱探头校验和板层升温速率的验证： 硅油循环系统进、出口探头是保证产品冻干中显示硅油进、出口温度，直接参与自动控制，如果温度有误差，将直接影响到产品冻干，甚至是冻干失败，导致不可估量的损失。步骤：1）将硅油进出口探头和冷阱探头从套管中小心取出，

11、和标准探头绑在一起，分别放在室温，30,40,50,70,80介质中，记录标准探头、进出口探头和冷阱的读数。2）板层升温速率测定范围：-4020（可以在降温速率完成后再作此验证）根据验证要求设定板层温度-40，打开板层控温程序，当板层温度降到-40时，运行 10 分钟，记录温度 CX1、时间 TX1，同时重新设定板层温度为 20，开始板层循环加热当板层温度达到 20时，记录温度 CX2、时间 TX2利用公式：V升 =（CX2-CX1）/（TX2-TX1） ，可计算升温速率哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件2.2.2 设定温度控制的验证：（-40可以在验证升温速率时做）步骤：设定板

12、层温度为 40，打开板层控温程序，当硅油温度达 40时，运行 10 分钟，恒定此温度 20min，记录每隔 4min 的硅油进口温度值。计算出最高和最低的温差。设定板层温度为-40，当硅油温度达到-40时，恒定此温度 20min，记录每隔 4min 的硅油进口温度值，计算最高和最低温度的温差。2.2.3 板层最高温度的验证： 步骤：设定板层温度 70，打开板层控温程序，当温度达到技术规定最高值时，记录数据。2.2.4 板层温度均匀性和产品探头校验验证： 板层的温度均不均匀直接影响到产品在冻干过程中均一性，如在冻结过程中可能使产品冻结速率不一致，或部分产品没冻结；在干燥阶段同样会造成产品干燥速率

13、不一致，甚至可能使部分产品温度超出共溶温度而使冻干失败。因此同一板层之间温度的均匀性和不同板层之间温度的均匀性尤为重要。步骤：将 16 支探头通过验证孔传至冻干箱内，探头分为三组，每组 5 个，剩余一支可测箱内温度（放置时避免与板层及箱壁接触） ，并分别编号，每组 5 个温度探头均匀分布同一板层内，取三个板层（按照上、中、下位置） ，第 1 组放在第二层、第 2 组放在第八层、第 3 组放在第十四层，放置探头位置见下图。启动冻干机，分别将冻干机板层温度分别设定 40,0,-40，降至温度维持 10min，记录温度，重复 3 次试验，以检查其重现性。同时校验冻干机产品温度探头，将剩余一支探头和产

14、品探头（3 个）绑在一起，金属探头尽量靠近，避免与板层及箱壁接触。如探头误差过大，进行调整或更换。A1 B1 C1D1 E1A2 B2 C2D2 E2A3 B3 C3D3 E3哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件根据公式平均温度：Te=（T1+T2+Tn）/n最大温差 Tmax=max（T1、T2、TTTn）-Te最小温差 Tmin=Te-min（T1、T2、T3Tn）制冷系统的验证（空载）按设计要求冻干机真空冷凝器的制冷方式是直接膨胀式制冷，压缩机使制冷剂在冷却管内直接膨胀、蒸发，通过真空冷凝器内的列管回到压缩机组压缩、冷凝；冻干箱板层的制冷是通过载冷液-硅油进行间接制冷，压缩机

15、使制冷剂的冷却管在两个板式换热器内制冷，通过循环泵将冷却后的硅油输送到板层内。2.2.5 冷凝器降温速率的验证：步骤：确认冷凝器温度在 20，打开冷阱制冷程序，记录数据温度 CL1、时间 TL1,开始冷凝器降温，当冷凝器降温到-40时，记录温度 CL2、时间 TL2,利用公式：V降=（CL2-CL1）/（TL2-TL1）可计算降温速率2.2.6 冷凝器最低温度的验证： 步骤：执行完 2.2.5 内容后，即可进行此项内容，当冷凝器达到最低温度时，记录仪上打印记录。2.2.7 板层降温速率的验证： 步骤：设定板层温度为 20时，打开板层制冷程序，当板层温度达 20时，运行 10 分钟，记录温度 C

16、B1，时间 TB1，同时重新设定板层温度为-40，板层开始降温，当板层温度达到-40时，记录温度 CB2，时间 TB2，利用公式：V板降=（CB2-CB1）/（TB2-TB1） ，可计算板层降温速率2.2.8 板层极限低温的验证： 步骤：哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件执行完 2.2.7 内容后，即可进行此项内容，当冷凝达到最低温度时，记录仪上打印记录。真空系统的验证：（空载）2.2.9 真空探头的校验和抽真空速率验证： 真空探头在冻干控制过程测量真空，经过转换显示真空值，直接参与系统控制。真空度在冻干过程中控制的最重要的指标之一。真空速率直接反映真空泵的抽空能力。保持真空在冻

17、干过程中至关重要。步骤：1）将两块真空表卸下，用两个三通连接在前箱的验证口处，将标准真空探头和卸下的两块真空表连接好，把原真空表接口用盲板密封好。对系统抽真空，每 5 分钟分别记录三个探头数值，记录 6 次。2）打开冷阱降温程序，冷阱开始降温，当冷阱达到-30，打开真空泵预热，当冷凝器温度降到-40时，打开主真空阀，抽冷阱，开主阀，抽冻干箱真空，开主真空阀，记录时间 TC1，真空 CC1，观察冻干箱真空探头值，当达到 0.1mbar 时记录时间 TC2，真空 CC2，利用公式：V真空=（CC2-CC1）/（TC2-TC1） ，可计算抽真空速率。2.2.10 极限真空验证：步骤：完成 2.2.9

18、 内容后，继续对系统进行抽真空。当真空值达到技术规定后，记录数据。2.2.11 冻干箱漏率验证冻干机真空系统的保证必须依靠真空泵的能力和系统的密闭性，因此对整个系统的气密性应有全面的确认。冻干箱和真空冷凝器及真空管路上所有连接的阀门、检验孔的密封垫圈应按要求安装之后，还应做整个系统的泄露情况。步骤：完成 2.2.10 内容后，进行此项内容。关闭主真空阀停止抽真空，关闭真空泵，继续冷阱制冷，箱真空达到 5.0e-3mbar 时开始计时，记录时间，30 分钟后记录冻干箱的真空值CC2,并打印记录。按照公式：LZK=（CC2-5.0e-3mbar）V/（3060）可计算出真空漏率。式中 V：箱体哈药

19、集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件净容积 L*60% 自控系统的验证2.2.12 各开关的验证2.2.12.1 将电源开关打到（on）位置，控制面板及显示屏是否有电源输出。2.2.12.2 记录仪电源开关：打开记录仪电源开关，观察显示灯是否亮，灯亮表示开关工作正常。2.2.12.3 板层温度控制开关：先将板层温度设置-40，将开关打到（enable）开位置，观察制冷系统是否自动给板层降温。2.2.12.4 冷凝器制冷开关：将开关打到冷凝器制冷开位置，观察制冷系统是否自动给冷凝器制冷。2.2.12.5 循环泵运行显示开关：将循环泵的开关打开，启动板层温控开关，观察控制面板上相应的指示灯

20、是否亮。2.2.12.6 真空泵开关：分别打#1，#2，真空泵开关，观察控制面板上相应的指示灯是否亮。2.2.12.7 真空泵头阀开关：分别打开#1，#2 真空泵，打开真空头阀开关，观察控制面板上相应的指示灯是否亮。2.2.12.8 主真空阀：打开冷凝器制冷至-40，启动真空泵，将主真空阀开关打开，观察控制柜上的主真空阀显示灯是否亮。2.2.12.9 主阀：接 2.2.12.8 将主阀开关打到开位置，观察控制柜上的主阀开显示灯是否亮。2.2.12.10 真空控制阀：接 2.2.12.9 将开关打开，系统抽真空，设定一真空固定值，观察控制柜上掺气阀的显示灯是否亮。2.2.12.11 冷凝器除霜、

21、排水阀：在冷凝器常压下，将开关分别打开，观察控制柜上对应显示灯是否亮。2.2.12.12 气振阀：将开关分别打到#1，#2 真空泵的气振阀的位置，观察控制柜上显示灯是否亮。2.2.13 可编程控制器的验证步骤：哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件编制一个冻干程序，启动自动程序模拟正常生产，看机器是否按所编的程序运行。2.2.14 记录仪的验证步骤：开机，模拟生产，记录下时间，看记录仪上是否按实际时间纪录。2.2.15 控制系统流程的验证步骤：开机，将开关至于自动位置，模拟生产，按事先编好的程序走完一个周期，看机器是否按缩编程序运行。2.2.16 SOP 可行性的确认步骤：操作者按照

22、已批准执行的 SOP 进行操作，确认以上 SOP 应具有可操作性。2.2.17 冷凝器最大捕冰能力确认步骤：利用水负载试验，将冻干机板层托盘内加入超出设计能力的 20% 以上的注射用水（标准 1000L）W1（加水的方法同负载运转状态时一样） ，均匀加入各个托盘中，设定程序，开启机器，将水冻结成冰后，在真空度为 20Pa 进行干燥，在干燥 24 小时后停机，将托盘中的水收集进行称重 W2，通过（W1 - W2 ）计算冻干机在单位时间内的捕集水的能力。若误差不超过 5%，可以认为该冷凝器捕冰能力满足生产要求。2.2.18 箱内压塞的验证步骤：药冻干结束后，打开箱内压塞开关，开始压塞，待药出箱后，

23、观察瓶塞是否压紧，又无蹦塞、破瓶现象。2.3 性能确认2.3.1 冻干箱清洁验证 (CIP)步骤：哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件按照冻干箱 CIP 程序，对箱体及冷阱 进行清洗，连续清洗三次。检查清洁效果。2.3.2 冻干机无菌检验验证（SIP）2.3.2.1 试验材料：标签、烧瓶。2.3.2.2 按照冻干箱 SIP 自动程序，对箱体进行 SIP 灭菌 121 30m，灭菌后，用事先经过灭菌的生理盐水或精制水，缓冲液制出适当大小的灭菌纱布或脱脂棉充分擦拭冻干机板层、器壁及缝隙，擦拭 252至少 10 个点，然后放入灭菌压塞烧瓶中，加一定量浸液振摇，再对渗出液进行取样和细菌的培

24、养。3、验证合格标准项 目标 准硅油进出口探头校验0.1冷阱温度探头校验0.5板层升温速率1/min设定温度控制最高与最低温差1/MIN（是/否）初始值最终值1差值是 口 否 口初始值最终值2差值是 口 否 口初始值最终值3差值是 口 否 口确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日设定温度控制记录：（40）时间硅油进口温度 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分设定温度最低温度与设定值之差最高温度与设定值之差40设定温度控制记录：（-40）时间硅油进口温度 时 分 时 分哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件 时 分 时 分 时 分设定温度最低温度与设定值之差最高温度

25、与设定值之差-40确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日板层最高温度测试记录：（80）硅油进口温度技术指标确认结果最高值70是 口 否 口确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日板层温度均匀性测试和产品探头校验记录：（-4040） （）-40040A1B1C1D1 （）-40040A1B1C1D1 （）哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件-40040A1B1C1D1确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日冷凝器降温速率记录（20-40）时 间温 度制冷速率30min初始值最终值1差值是 口 否 口初始值最终值2差值是 口 否 口初始

26、值最终值3差值是 口 否 口确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日冷凝器最低温度的测试记录：(-70 )温 度最 终 值确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日 板层降温速率记录：(20-40)哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件时 间温 度制冷速率1h初始值最终值1差值是 口 否 口初始值最终值2差值是 口 否 口初始值最终值3差值是 口 否 口确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日板层极限低温的测试记录 (-50)温 度最 终 值确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日真空探头的校验和抽真空速率的测试记录常压1

27、0 分钟后15 分钟后20 分钟后25 分钟后30 分钟后标准真空探头前箱真空探头泵头探头时 间冻干箱抽真空值真空速率1初始值哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件最终值差值初始值最终值2差值初始值最终值3差值确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日极限真空的测试记录冻干箱极限真空值最 终 值确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日冻干箱漏率的测试记录时间冻干箱真空值冻干箱漏率初始值最终值1差值初始值最终值2差值初始值最终值3差值哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日自控系统的测试记录项

28、目结果控制阀门可编程控制器记录仪控制系统流程确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日SOP 可行性的确认项目结果SOP 是否可行是 口 否 口确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日冷阱最大捕冰量项目结果进箱前加水量 w1出箱后水量 w2冷阱最大捕冰量（w1- w2）确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日箱内压塞的测试记录项目结果箱内压塞哈药集团中药二厂管理文件哈药集团中药二厂管理文件确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日清洁验证记录CIP 确认A 样B 样C 样结果确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日冻干机无菌性验证记录样品号项目阴性对照123456板层冷冻前四壁及缝隙板层冷冻后四壁及缝隙确认人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日