4种碳青霉烯类抗生素的药理学特点及临床应用评价

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1、4种碳青霉烯类抗生素的药理学特点及临床应用评价4种碳青霉烯类抗生素的药理学特点及临床应用评价莫海玲(广西民族医院药剂科,南宁市530001)中图分类号R978.1文献标识码A文章编号16722124(2007)02009603摘要目的:促进临床对碳青霉烯类抗生素的合理应用.方法:参考国内外文献,对4种碳青霉烯类抗生素的构效特点,药理特点,?I占床应用等进行阐述,分析比较4个品种之间的不同特点.结果:本类抗生素具有抗茵谱广,抗茵活性强和对B一内酰胺酶高度稳定的特点,经?I占床验证其疗效确切.结论:碳青霉烯类抗生素是临床治疗严重的混合性感染和对付耐药菌株的有力武器.关键词碳青霉烯类抗生素;药理特点

2、;临床应用PharmacologyandClinicalApplicationof4AgentsofCarbopenemsM0Hailing(Dept.ofPharmay,GuangxiMinzuHospital,Nanning530001,China)ABSTRACTOBJECTIVE:Topromoteclinicalrationaluseofcarbopenems.METHODS:Withthepertinentliteraturebothhomeandabroadasreference,thedifferencesamong4agentsofcarbopenemswerediscuss

3、edregardingformulationandefficacy,pharmacology,andclinicalapplication.RESULTS:Carbopenemsantibioticswerecharacterizedbybroadantibacterialspectrum,strongantimicrobialactivityandstrongstabilitytoJ3一lactamase,andwhichshowedgoodefficacyintheclinic.CONCLUSION:Carbopenemsarepowerfulweaponsinthemanagemento

4、fmixedinfectiondrugresistantstrains.KEYWORDScarbopenems;pharmacology;clinicalapplication碳青霉烯类抗生素(Carbopenems)是一种非典型B一内酰胺类抗生素,问世于20世纪80年代,迄今为抗菌谱最广,抗菌活性甚强的一类抗生素,抗菌谱覆盖革兰阳性,阴性需氧菌和厌氧菌以及多重耐药或产B一内酰胺酶细菌,杀菌活性超过头孢菌素,尤以对抗铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金葡菌的活性最为显着;其次,碳青霉烯类抗生素对细菌的靶体蛋白,青霉素结合蛋白有良好的选择性毒性.而且和其他B一内酰胺类抗生素之间几乎无交叉耐药性.为此,碳青

5、霉烯类抗生素已首选于治疗多重耐药菌所致院内感染,构筑了抗B一内酰胺酶的最后一道屏障.亚胺培南,帕尼培南,美罗培南,艾他培南均为碳青霉烯类抗生素.亚胺培南是第1代产品,帕尼培南,美罗培南是第2代产品,艾他培南是新型的碳青霉烯类抗生素.随着这类药物成为医药研究的热门且临床应用越来越广泛,本文就这4种碳青霉烯类抗生素的化学构效,药理特点,临床应用等做一综述.1品种与构效特点碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型B一内酰胺类抗生素,其结构有别于青霉素类的青霉烷环,不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代,且C2和C3之间存在不饱和双键;另外,其6位羟乙基侧链为反式构象.第1个碳青霉烯类抗生素是

6、美国Merck公司的科学家从链霉菌发酵液中分离出的硫霉素,但硫霉素的化学稳定性差,对其结构进行修饰,使亚胺甲基化而得到稳定的衍生物亚胺培南.1.1亚胺培南(Imipenem)本品是美国Merck公司研制成功的第1个碳青霉烯类抗?96?生素,1979年研制开发,1985年首次在德国上市.亚胺培南单独应用在体内易受肾脱氢肽酶一1(DHP一1)的降解,降解后可产生肾毒性,故临床上使用的是其与DHP一1抑制剂西司他丁(1:1)的复合制剂,商品名泰能(Tienam).国内从1992年开始进口至今,亚胺培南几乎能耐受所有主要类型的B一内酰胺酶,对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性,且在体内分布广,通过阻碍细胞壁

7、的合成而起杀菌作用.西司他丁为DHP一1抑制剂,可抑制该酶的活性,使亚胺培南免遭降解,减少亚胺培南的肾毒性.1.2帕尼培南(Panipenem)1983年由日本三共制药公司研究开发,1993年首先在日本上市的一种碳青霉烯类抗生素.帕尼培南与亚胺培南区别在帕尼培南的c,位有(乙酰亚胺吡咯一3一基)硫健取代,增加了对肾脱氢肽酶的稳定性.但由于其单独使用时会在肾皮质蓄积,并导致肾小管坏死.倍他米隆作为有机离子运送抑制剂,可竞争性抑制帕尼培南在肾皮质中的蓄积,以降低其肾毒性,故临床上使用的是其与倍他米隆配制成1:1的复合制剂使用,商品名:克倍宁(Carbenin).1.3美罗培南(Meropenem)

8、日本住友制药株式会社研制开发的新型碳青霉烯类抗生素,1994年首先在意大利上市.美罗培南与亚胺培南区别在于美罗培南的c位有1个甲基,这样就增加对肾脱氢肽酶的稳定性,使其成为第1个不需配用酶抑制剂,在临床上可单独使用的碳青霉烯类抗生素.其c位上的二甲基一氨甲酰基吡咯烷硫键则增强了抗G一菌的活性.Evaluationandanalysisofdrug-useinhospitalsofChina2007Vo1.7No.21.4艾他培南(Ertapenem)由美国Merck公司研制开发上市的一种具独特药动学特性,广谱长效,对肾脱氢肽酶一1稳定的碳青霉烯类抗生素,1998年首次在美国上市.艾他培南c4位

9、上引入甲基,一SH侧链的2一(3羧基一苯基)氨基卜一碳基一吡咯烷,使该化合物有较高的蛋白结合率,半衰期延长.2药理特点2.1抗菌作用机制碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白(Penicillinbindingproteins,PBPs),从而阻碍细胞壁粘肽合成,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌.哺乳动物无细胞壁,不受此类药物的影响,因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用,对宿主毒性小.近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的重要靶位.亚胺培南与PBP的结合,尤其是PB的亲和力很强,可使细菌迅速肿胀,溶解.帕尼培南对金葡菌的

10、作用靶位PBP和PB,对大肠杆菌,粘质沙霉菌和铜绿假单胞菌作用靶位为PBP.美罗培南能迅速渗透大肠杆菌科和铜绿假单胞菌靶位,主要是与PB和PB紧密结合,干扰细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用J.艾他培南与青霉素结合蛋白(PBPs)结合,阻止细菌细胞壁合成,其与大肠杆菌PBPsla,lb,2,3,4,5位结合牢固,与大肠杆菌PBP2和PB有极强的亲和力.2.2抗菌活性亚胺培南,帕尼培南,美罗培南,艾他培南对革兰阳性和阴性菌,需氧菌以及多重耐药或产8一内酰胺酶的细菌均具有很强的广谱抗菌活性.四者的体外抗菌作用相比较:就抗革兰阳性球菌而言,以帕尼培南略强,抗阴性杆菌以美罗培南和艾他培南最强;对抗铜绿假单胞

11、菌活性以美罗培南显示最佳,帕尼培南仅为亚胺培南的1/4J.亚胺培南在浓度8mg?L时,可抑制临床98%以上的主要致病菌.美罗培南对葡萄球菌和肠球菌作用较亚胺培南稍弱,但对肠杆菌科细菌抗菌活性较亚胺培南强2倍32倍.其中对铜绿假单胞菌的抗菌活性以美罗培南最强,是亚胺培南的2倍4倍.帕尼培南对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)的抗菌性优于亚胺培南,对大肠杆菌,克雷伯菌属,阴沟杆菌,变形杆菌,枸橼酸杆菌及沙雷菌属等与亚胺培南相同或稍强,对铜绿假单胞菌则逊于亚胺培南_9.艾他培南对金葡球菌是亚胺培南的1/41/8;对青霉素敏感性肺炎链球菌感染的保护作用强于亚胺培南;对阴沟杆菌,铜绿假单胞菌感染的

12、保护作用弱于亚胺培南;对其他革兰阴性菌的活性是亚胺培南的8倍350倍.3临床应用碳青霉烯类药物的抗菌谱广,抗菌活性强,对革兰阴性菌和阳性菌,需氧菌和厌氧菌以及多重耐药或产8一内酰胺酶的细菌感染均有显着的疗效,适用于严重的革兰阴性感染,混合感染,耐药菌感染和免疫缺陷者感染,是治疗产ESBLs菌株感染疗效最佳的一类药,也是重症需氧菌与脆弱拟杆菌等厌氧菌混合感染的选用药物.临床主要用于敏感细菌引起的呼吸系统感染,脑膜炎,败血症,泌尿系统感染,生殖系统感染,腹腔感染,皮肤软组织感染等.3.1亚胺培南一西司他丁(1:1)中国医院用药评价与分析2007年第7卷第2期商品名泰能,给药量成人每6h12h静滴0

13、.25g,0,5g或1.0g,儿童每次12,5mg?kg.每天给药剂量根据感染的类型和严重程度而定,每日最高剂量4g.当给药剂量达0,5g或以上时,滴注时间应在30min60min以上.临床上对敏感细菌引起的败血症,尿路感染和妇科感染疗效在95%以上,对软组织,骨关节和腹腔内感染的疗效超过90%,下呼吸道感染的疗效为85%,细菌清除率76%92%.但本品不适用于脑膜炎的治疗,不得与阿昔洛韦联用.3.2帕尼培南一倍他米隆(1:1)商品名克倍宁,给药量为0.5g,每日2次,静滴.重症及难治性感染增至每次1g,每日2次,静滴.每日最高剂量2g,每次静滴需30min以上.儿童1020mg?kg,每日2

14、次4次,静滴.临床有效率和细菌学效果均达80%以上:对青霉素类,头孢菌素类,氨基糖苷类治疗无效者的有效率也超过80%.本品适用于敏感菌引起的败血症,骨髓炎,肺部感染,脓胸,胆道感染,腹腔感染,脑膜炎.克倍宁对慢性呼吸道感染总有效率为79.3%(23/29),对尿路感染总有效率为97.1%(34/35),对妇产科感染总有效率为94.2%(49/52),对儿科领域的各种感染总有效率为97.3%(215/221),对皮肤,软组织感染总有效率为79.2%(42/53),对外科领域感染总有效率为87.1%(27/31)在几例对耐青霉素肺炎葡萄球菌的小儿化脓性脑膜炎的总有效率达到100%,故本品是治疗小儿

15、脑膜炎等其他儿科感染的有效而又安全的抗生素.有报道在癫痫患者中,联合给予本品和丙戊酸钠,发现帕尼培南明显降低了丙戊酸钠的血药浓度而致癫痫复发,因此在临床上当两药联用时,应调整丙戊酸钠的给药剂量.另有报道_1,水杨酸盐抑制了绿脓杆菌细胞外膜蛋白的合成,致克倍宁对绿脓杆菌抗菌活性降低.因此,临床上应避免与水杨酸盐合用.3.3美罗培南商品名美平,每次0.5glg,每6h8h1次,静滴.儿童为每6h8h1次,每次10mg?kg20mg?kg.本品适用于治疗由单一或多种细菌引起的成人及儿童感染,重度肺炎,院内获得性肺炎,其他抗生素治疗无效的尿路感染,脑膜炎,败血症等.临床应用表明,美罗培南对慢性阻塞性肺

16、病急性恶化有效率为96%(147/153),对泌尿系统感染有效率为97%(94/97),对腹腔感染有效率为98%(147/150),对小儿细菌性脑膜炎有效率达100%(25/25),对小儿败血症有效率达100%(11/11),说明美罗培南治疗小儿细菌性脑膜炎和败血症是安全,有效的.但美罗培南与疫苗合用可使疫苗失败,与丙戊酸钠合用可使后者的血药浓度降低,导致癫痫发作.3.4艾他培南商品名Invanz,给药剂量:每次1.0g,每日1次,静滴.肾功能损伤者为每日0.5g.输注时间为30min.临床上本品用于治疗成人中至重度敏感菌引起的感染,包括复杂的腹腔内感染,皮肤软组织感染,肺炎,复杂的尿路感染,

17、肾盂肾炎和急性盆腔炎.临床观察发现,艾他培南对复杂的腹腔感染的临床有效率为93%;对复杂的皮肤和软组织感染临床有效率为80.3%,细菌学有效率为81.8%;对获得性肺炎(分离菌为肺炎链球菌,莫拉菌和流感杆菌)的临床有效率为92.2%,细菌学有效率为91.5%;对急性盆腔炎的临床有效率为93.9%Ls;对复杂的泌尿系统感染和急性肾盂肾炎的细菌清除率为91.8%ET.艾他培南不应与其他药物混合输注,不能用含葡萄糖溶液稀释.4不良反应及耐药性4.1不良反应4种碳青霉烯抗生素不良反应主要为恶心,呕吐,腹痛,腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多,白细胞减少,中性粒细胞减少,粒细胞减少,血小板减

18、少或增多,血红蛋白减少等,并可致抗人球蛋白(Coomb,S)试验阳性至肝脏可致ALT或AST升高,血胆红素或碱性磷酸酶的升高,但一般能为患者所耐受.同时,可导致皮疹,瘙痒,发热,休克等过敏反应,因此对过敏体质者慎用.而当超剂量使用时可出现神经系统毒性,如头痛,耳鸣,听觉暂时丧失,肌肉痉挛,神经错乱,癫痫等,尤其是肾功能不全伴癫痫者;所以一旦出现震颤,肌肉痉挛或癫痫,应立即减量或停药.据报道亚胺培南引起癫痫发作在危重患者中发生率为3%,在儿童脑膜炎患者中达33%.帕尼培南惊厥发生率只有0.3%;致意识障碍发生率为0.Ol%,明显较亚胺培南低.美罗培南和艾他培南一般不引起中枢神经系统毒性.4.2耐

19、药性新的抗菌药物出现,总是伴随着细菌耐药性的产生,虽然目前细菌对碳青霉烯类的耐药性相当低,对常见病原菌的敏感率相当高,但碳青霉烯类与其他B一内酰胺类一样,在临床应用后即出现耐药菌株.亚胺培南在临床上已应用多年,对其耐药性也日渐增加,刘建栋等报道1997年铜绿假单胞菌(58株)对亚胺培南耐药率13.8%,1998年耐药率l8.7%(123株),1999年耐药率19.3%(275株).辜依海等报道194株铜绿假单胞菌中44株(22.9%)对亚胺培南耐药.铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药产生耐药的主要原因是外膜孔蛋白OprD2的缺失,其次是某些B一内酰胺酶的水解作用,在这两种机制作用下,铜绿假单胞菌表现为

20、几乎对所有B一内酰胺类抗菌药物耐药.值得一提的是,美罗培南可经除OprD:外的其他外膜蛋白通道进入菌体,临床上可用于对亚胺培南耐药的菌株.5小结碳青霉烯类抗生素自问世以来在临床上发挥了非常重要的作用.亚胺培南,西司他丁在过去十多年已成为碳青霉烯族可单一治疗严重感染的有效广谱抗生素,其主要缺点是中枢神经系统毒性.美罗培南增强了对革兰阴性菌的活性,增强了对.肾脱氢肽酶的稳定性,有更好的耐受性.美罗培南,帕尼培南,倍他米隆在脑膜炎急性期能较好地透过血脑屏障,因此可扩大用药范围,尤其对耐青霉素G和耐第3代头孢的脑膜炎治疗有重要的临床意义.新型的碳青霉烯类抗生素艾他培南抗菌谱广,抗菌活性强,半衰期长,不

21、良反应轻,具有良好的临床应用前景.抗生素的广泛应用,使得细菌的耐药性不断增加,给临床抗感染治疗带来新的挑战.而碳青霉烯类抗生素对多种耐药菌都具有很高的活性且抗菌谱广,已成为临床对抗耐药菌株的有力武器.参考文献1张石革,藏靖,梁建华,等.碳青霉烯类抗生素的研究进展及其在抗感染中的应用评价J.中国医院用药评234567891O1213141516171819价与分析,2004,4(2):71.杨继章,杨树民.碳青霉烯类抗生素的开发与临床应用J.上海医药,2004,25(3):109.朱文英.3种碳青霉烯类抗生素特点及临床应用J.首都医药,2001,8(8):32.林彩,刘松青.美罗培南的药理及临床

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24、nducedbysalicylateinpseudomonasaerugiosaassociatedwithsuppressionofoutrmembraneproteinD2synthesisJ.AntimierobenChemother,1993,37(2):2743.陈德庆.新一代碳青霉烯类抗生素.美罗培南J.医药导报,2002,21(增刊):93.张永尤,李家泰.一个新的碳青霉烯类抗生素J.中国临床药理学杂志,1998,14(3):174.刘建栋,吕火祥,俞晓洁,等.耐亚胺培南铜绿假单胞菌的临床分离及耐药谱J.上海医学检验杂志,2001,16(2):98.辜依海,罗海燕,张文莉,等.耐亚胺培南铜绿假单胞菌的耐药性分析及金属B一内酰胺酶检测J.中华医院感染学杂志,2005,15(3):339.陈瑞,唐英春,朱家馨,等.铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制耐药株外膜蛋白OprD:缺失J.中国抗感染化疗杂志,2001,1(1):229.陈瑞,唐英春,朱家馨,等.耐亚胺培南铜绿假单胞菌的耐药性分析及分子流行病学研究J.中华医院感染学杂志,2006,16(4):371.(收稿日期:20061023)Evaluationandanalysisofdrug?useinhospitalsofChina2007Vo1.7No.2