药剂学研究中常用的数学软件

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1、药剂学研究中常用的数学软件羊臻，王浩，侯惠民(药物制剂国家工程研究中心，上海 200437)摘要：介绍了在药剂学研究中应用较广泛的数学软件，包括模拟仿真软件、药物动力学软件、曲线分析拟合软件、绘图软件、数理统计分析软件等的特点、功能、适用范围及操作情况，并比较了同类软件间的优点和不足。关键词：数学软件；药剂学；应用中图分类号：TP317文献标识码：A文章编号：1001-8255(2006)03-0205-09随着计算机技术的迅猛发展，各学科纷纷与计算机技术结合。如今药物制剂的研究也离不开各类 数学软件的辅助。一方面是与数学方法及计算机技 术的发展应用密切相关，另一方面则是学科向纵深 发展的需要

2、。近年来，国内外研究者开发了许多专用 及通用数学软件，用于剂型设计、工艺过程优化、分 析数据阐明(在质量控制中模拟药物分析过程)、生 物药剂学(药代动力学及药效动力学、体内外相关性 考察)、临床药学 1 、复杂数学方程的求解、建立 模型、数据处理、统计分析、数据的图形显示、药物 作用的预测及给药方案设计等，有助于更快捷方便 地处理数据，减少实验次数和时间，提高研究效率。本文介绍了药剂学研究中较常用的著名软件， 包括模拟仿真软件 M a t l a b ，药物动力学软件 Kinetica、Winnonlin、3p97，曲线拟合及绘图软 件 Si gma Plo t、Or igi n、Cu rve

3、 Ex per t、Gr ap hPadP r i s m ，数理统计软件 S PS S 等。1 模拟仿真软件Matlab是矩阵实验室(Matrix Laboratory)的缩写，由 MathWorks 公司推出，是世界上最著名的三大数学软件之一，可用于数据分析、曲线加权拟合、数值 和符号计算、工程与科学绘图、控制系统设计、数字图象信号处理、建模、仿真、图形用户界面设计2。该软件的特点是面向具体应用的工具箱和模块集众多，其中神经网络工具箱(neural network toolbox)、曲线拟合工具箱(curve fitting toolbox)、统计工具箱(statistics toolbo

4、x)、最优化工具箱(optimization toolbox)、simulink 模块和小波分析可用于药学的研 发。1.1 人工神经网络(artificial network neuron，ANN) ANN 是一种模拟人脑处理信息的程序，是人脑 的数字化模型，系由大量神经元通过不同的权重相 互连接而成的网络。每个神经元都由3 部分组成，即输入、数据处理、输出( 见图 1 ) 1 。 单个神经元的处理能力很有限，但较多神经元连接成网络后就可精确处理相当复杂的数据。ANN 包括前向型网络1(图 2)、反馈型网络、自组织与 LVQ 神经网络等3。一个经过适当训练的ANN具有归纳全部数据的 能力，克服

5、了传统人工智能方法对于模式、识别、非 结构化处理的缺陷3。因此能解决数学模型或描述收稿日期：20 05-11-09作者简介：羊 臻(1982)，男，硕士研究生，专业方向：透皮给药。Tel：021-55514600 611E-mail：yangzhen_sipioooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooProgress of Gastrointestinal Retentive Microparticles SystemFU Tian-Jiao1,2, LIU Jian-Ping2, JIN Fang1*(1. Shanghai Institute of

6、Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437;2. Dept. of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)ABSTRACT: The profiles and evaluation methods of gastro-floating microballoons, bioadhesive liposomes andpolymer microparticles are introduced. The progress of bioadhesive liposomes, micros

7、pheres and nanoparticles is emphasized.Key Words: multiple microparticles system; gastrointestinal retentiveness; bioadhesive; review等12将ANN 用于缓释制剂体内外相关性的研究中。以体外释放度数据为输入，血药浓度数据为输出，通过训练最终确定网络的参数。经训练后，输入释放 度数据即可预测血药浓度。在反馈型神经网络中，输 入所需血药浓度也可得到相应的体外释放度。Opara 等13利用ANN研究了不同剂型维拉帕米在多个样本 中的 A U C 、C ma x 、T m

8、a x 等参数，并根据这些结果 建立了优化维拉帕米生物利用度的相应标准。在制剂研究、生产中的应用：处方中辅料的含X 1 、X 2 、X 3 ：输入数据 ；W 1 、W 2 、W 3 ：权重；Y：输出数据；：数据的转化；：函数计算图1 ANN模型量、形状、颗粒大小、工艺指标( 压力、温度、强度等)都会对制剂的体外释放特性产生极大的影响，但其关系无法用简单的数学模型描述。A N N 能较好地预测这种多变量非线性关系，解决制剂工 艺研究中复杂的多因素多水平优化问题1，如处方 设计前药物理化性质考察、缓控释制剂体外释放数 据的预测和处方优化14等。ANN 可忽略其中复杂 的数学关系而模拟出较精确的结果

9、。输入以前样本 的数据，对 ANN 加以训练、测试，就能较准确地 预测所需的参数值。Wu 等15将 ANN 用于硫酸沙丁 胺醇单室渗透泵片的处方设计，考察了羟丙甲纤维 素(HPMC)和聚乙二醇(PEG)的含量及包衣膜厚度3 个影响因素。通过调整 ANN 的参数，可预测渗透 泵的零级释药行为，选出优化处方。Takayama 等 16将 ANN 用于透皮给药剂型的设计，以促渗剂的 用量为输入，透皮速率、透皮时滞、刺激性为输 出，除时滞稍有出入外，其余预测结果均与实验值接 近。Chen 等17考察了制剂的特性，如湿度、颗粒 大小、硬度等与生物利用度和崩解性能的关系，以指 导缓控制剂的设计。Betz

10、等18研究表明，制粒过程X 1 、X 2 、X 3 、X 4 ：输入数据；Y 1 、Y 2 ：输出数据图2 前向型网络模型规则难以处理的控制过程问题。神经网络具有固有 的非线性特性，源于其近似任意非线性映射的能力。 这一特性有助解决非线性控制的问题。应用ANN 可 大大减少实验次数，缩短实验时间，仅用少量的数据 成功训练的网络就能较准确地预测实验结果。ANN 的程序可由 B 语言、Fortran 语言、C 语言 等多种编程语言编写，还有些专门软件如 pythia4、 Nnmodel5等。Matlab 是一种面向科学与工程计算 的高级语言，允许用数学形式的语言编写程序，比 basic、Fortr

11、an 和 C 语言更接近人们书写计算公式时 的思维方式，因此用Matlab 编写ANN 程序犹如在演 算纸上排列公式与求解问题般简单，易学易懂3 。ANN 在药学领域应用广泛，如中药材的分类识 别 6 、功效研究 7 ，构效关系预测，复杂谱图的 辨别、解析、色谱条件模型的建立 8 ；药理毒理 分析9和统计分析，药物动力学参数的测定；药物 剂量与药效的定量关系等10。现在，ANN 已成为 某些领域的一种常用优化方法11，用来与其它分析 方法比较，间接验证其实验结果的正确性。在生物药剂学研究中的应用：药物的体外释放特 性与生物利用度的关系较难用一般的数学模型描 述。A NN 可模拟两者非线性的相关

12、性，以体外释 放数据预测剂型的生物利用度；反之亦然。Dowell中温度上升和能量消耗的比率与所制颗粒的大小、表面情况、吸水性，主药与辅料的溶解度有关，提出利用 A N N 来对制粒的生产过程进行质量控制。A g a t o n o v i c - K u s t r i n 等 19 利用 A N N 的遗传算法(genetic algorithm)预测胶体剂型中表面活性剂的相 行为，从描述表面活性剂分子的21 个参数中筛选出 化学组成、亲水亲油平衡值、分子量、烃链长度及其 分子量 5 个主要参数，再用 ANN 联系其与相行为的 关系，预测准确率为 8090。Turkoglu 等20用 ANN

13、的遗传算法研究了对乙酰氨基酚片剂旋转式压片过程中 3 种黏合剂的用量对片剂的硬度、崩解时间和出模力等所产生的影响。在制剂分析、质量检查中的应用：制剂分析中 常遇到多组分测定或有干扰组分的主成分测定等问 题，一般采用预分离手段处理，不仅操作复杂，且影 响测定准确性。若不进行预分离而直接分析，在多种 物质存在时，图谱上的峰形会重叠，数据会有偏差。 常规方法是分解图谱，通过联立多项式方程，求出各 个组分。但工作量大，且须对每个光谱峰进行回归 分析，很不方便。A NN 使用数学手段，可直接进 行多组分分析，为多组分复方药物分析提供了一种 新方法。如抗组胺药雷尼替丁片中药物会以两种晶 形存在，若将其红外

14、图谱和 X- 衍射图谱数据输入 ANN 进行训练，就可较准确地确定片剂中各晶形的 含量。采用经典的反应曲面法( r e s p o n s e s u r f a c e methodology，RSM)或多项回归得到的 SD 和相对 误差与 A NN 接近。且当任一种晶体含量低至 2 时，ANN 的准确性比 RSM 高21。在其它方面的应用：粉末的流动性是剂型研究 的重要部分。利用自组织映射神经网络(self-organiz- ing feature map)研究辅料粉末的性质与流动性的关 系，以堆密度、扣实密度(ta pped bul k de nsit y)、 筛网直径、颗粒平均直径、长

15、短径比、圆整性、凸面 性(convexity)、颗粒密度这 8 个物理性质为输入，流速为输出。此模型对流速的模拟精度较高，适于任何辅料的流动性考察。且可设定其中4个性质为最主 要参数，再由实验值拟合出辅料粉末流速的经验方 程 2 2 。HPLC分析中流动相配比与保留时间也呈非线性 关系，所以亦可用 ANN 优化色谱条件23。用 ANN 优化氢氯噻嗪和阿米洛利的色谱条件，以流动相 pH 和甲醇比例为输入，容量因子为输出，结果表 明预测值与实验数据较接近。ANN 的结果优于多项 线性逐步回归方法 5 。ANN 还可预测药物累积透皮量。文献5报道以 药物分子量和油水分配系数为输入，药物透过量的 对数

16、值为输出，拟合后线性相关系数为 0.997，大 大优于多线性回归分析法(MLA)。Lim 等24提出了 更复杂的以分子的三维数值，即偶极距、极化率、所带 N、O、H 原子的电荷，这 5 个量为输入来预测药物透过量(输出)，设计的3层反馈型神经网络的预 测效果也优于 MLA。药物治疗存在个体差异。Veng-Pedersen10通过 ANN以外推法预测阿芬太尼的中枢神经系统作用和 对心率的影响。将30180min 内药物的给药剂量与 药效和心率的(输出)为训练集，再用训练好的ANN 外推随后120min 内药物的效应，结果表明预测效果 较好。当然ANN 作为一种新兴的模拟仿真方法，也有 一定的缺陷

17、，如存在过度拟合的问题，即拟合得到的 数据未必符合实际。在选择输入的变量时，应选择主 要的、能反映实验本质的变量；对于有突变的临界 值，输入的数据要全面、有代表性，并要在模拟后进 行实验验证。AN N 在预测趋势、估计含量、筛选 处方等方面具有相当的优势，但尚不能达到药物分 析中定量测定的要求，因此在要求精确定量的含量 测定方面还不适用。利用 ANN 编程，须了解矩阵 知识、ANN 的基础算法和处理输入参数的技巧及实 际编程经验，对问题的本质也应有透彻的理解。输入数据的处理和算法的选择不同，对网络的性能、预测的准确性有较大影响25。编程和验证的过程是相互结合的，须在编写的过程中不断调整权值、神

18、 经元个数、层数、步长和训练周期，以达到最小 的误差和最好的拟合效果。1.2 Simulink 模块2Simulink 模块是 Matlab 的一个附加组件，为用 户提供了一个建模和仿真的工作平台。适用于数学模型已知的系统仿真，由数学函数找到相应的模块，建立仿真模型，模拟线性与非线性系统、连续与非连续系统或其混合系统。此外，还提供图形动画处理方 法，以方便用户观察系统仿真的整个过程。Simulink模块包含众多子模块库和扩展模块库，如连续模块库、离散模块库、函数与表格模块库、数学模块库、非线性模块库、信号与系统模块库等。1.3 小波分析 小波分析工具包可实现信号和图象处理，对原始数据进行小波分

19、解、信号去噪和标准化处理，同时简化数据，尤其适用于 A N N 输入数据的除噪，提高其准确度和预测效果。1.4 其它加权拟合工具箱曲线拟合工具箱：对线性与非线性数据有通用 的最小二乘拟合能力。在此工具箱中，权值可以是与 数据相联系的一个权向量，是参数设置中的一部分， 可通过 fitoptions 进行设置。统计工具箱：其中 robustfit 函数具有加权自动回归的能力。robustfit 采用 robust 回归对数据进行拟 合，其输出为回归系数，也可以进行线性加权回归。优化工具箱：可利用其中最小二乘求解器lsqnonlin 和lsqcurvefit 函数实施加权最小二乘拟合2。2 药物动力

20、学软件2.1 WinnonlinWinnonlin 系美国 Pharsight 公司的产品，几乎 可用于所有的药代、药效及非房室模型的分析。界 面友好，功能强大，与其它软件兼容性较好。 Win nonl in 有标准版、专业版、企业版 3 个版本。 标准版包含了药动学与药效学分析的各种工具，专业 版和企业版较标准版增加了几个主要用于商业用途的 模块。Winnonlin 的配套软件产品还有Winnonmix 软 件(用于群体药动学分析)和 Pharsight Trial Simulator 软件(用于药物评价试验设计的模拟)26。Winnonlin 的最新版本是 4.1。其强大的功能表 现在：(

21、1)非房室模型分析：由血药或尿药浓度计算 A U C 0 n 、A U C 0 、C ma x 等药物动力学参数；还 可由稳态值计算参数；在半对数图中或由程序自动 选择终末消除相；AUC 由线性或线性对数法积分所 得，并可计算任意终点的 A U C 等。(2)房室模型分析：处理各种非线性回归问题， 估计药动学参数；求解各种微分方程；模拟施以不 同用药方案或将药动学参数调整后的药效变化； Wi n n o n l i n 提供了非常广泛的模型库，包括药代 (PK)模型、药效(PD)模型、间接响应模型及药代 药效联合模型(PK/PD)等；用户还可通过 ASC 码 或内置的程序语言来自定义模型。(3

22、)描述统计学功能：可对输入输出的数据进 行常规统计。除了描述性统计量外，还包括几何均 数、调和均数、对数的均数和标准差、百分数、置信区间等。另外尚有加权的描述性统计，如平均偏差、标准偏差、标准误差、变异系数、置信区 间的加权统计量。(4)方差分析和一般线性模型：能统计分析交 叉实验、平行实验和非平衡设计实验的数据。有回 归协方差模型和方差分析模型。计算均数的加权平 方时，可用用户自定义的误差项进行比较；计算 最小平方差，进行参数估计和 F 检验。还可计算 生物利用度的统计值，包括幂的计算、单双侧 t 检 验、最小平方差的变化速率。(5)工具箱：非参数的叠加，用于预测在给予 多次剂量后的稳态血药

23、浓度；半房室模型，给出作用 时间和血药浓度后估计作用部位的血药浓度；交叉 设计，用来计算每次给药后的置信区间，估计直接关 系、残数值和一段时期后的作用；用重叠法估计药物 的释放和转移量，并由标准输入的数据定量出药物 的单位脉冲效应。(6)数据输入输出、结果报告、图形表达、脚 本处理：输入输出数据可与 Excel 工作表兼容；可 用公式和函数建立和修改数据，导入导出 ASC 和 Ex ce l 文件，分类合并、剪切和粘贴数据文件等；可从基于开放式数据库(ODBC)中读取或存储数据。4.1 版本默认 SAS 软件中的转移变量名文件，并可导入其图形文件；结果报告由基于模板的“结果输出 向导”产生，将

24、输入的数据和计算结果用不同的方式 显示，并可在 Word 或 Excel 中使用；图表中可显示 数据，并可进行编辑修改；内置的脚本语言可使用户 编写重复的分析过程程序，快捷方便地分析那些仅 是数据改变的实验过程，并能自动分析和报告。2.2 KineticaKinetica 系 Innaphase 公司产品，是一款强大、具有工业标准的用于药动药效学数据分析、模拟及报告功能的软件。Kinetica以直观的图形界面使操作 和报告可在轻松、易于学习掌握的环境中完成。其功 能如下：(1)非房室模型分析(NCA)：Kinetica 提供了创 新性的 3 种 N C A ，即非静脉给药、静脉推注和静 脉滴注

25、给药模型。输入时间参数和血药浓度后可计 算 A U C 、累积 A U C 、A U M C 、累积 A U M C 、相关系数 r、选择终末消除相的系数 G，通过 NCA 辅助步骤的图形化点击界面逐步进行分析。输入原始 数据创建 d a t as e t s 后，选择、修正计算拟合方法， 观察分析结果，做出药动学曲线，还可将结果导出至 Windows 的应用软件。独特的非房室模型和不同的 药动、药效模型为处理群体数据提供了更多分析方 法。该软件允许用户自定义并保存计算得到的模 型，以便以后直接调用。(2)数据导入导出管理：数据输入辅助系统能 将 ASC 和 Excel 文件转换为行列数据源文

26、件，或 直接从 ODBC、Oracle 公司的数据库和 Watson 公司 的 D M PK / Bi o a n a l y t i c a l L I M S 系统中导入数据。 Kinetica 的宏处理可帮助用户导入文件。所有的数 据和分析结果包括分析方法、算法、所形成的图 形、统计信息、报告等全部储存在一个单独的文件 中，便于储存及与其它数据进行交换。被选中的数 据能以 ASC 导出，或导入 Word 和 Exc el 中。(3)数据的分析与统计：Kinetica 有 60 多种模 型，包括非房室模型、药动模型、药效模型、药动药 效模型、结合酶模型、透皮模型、体内外相关性模型、 体外溶

27、出模型等。拥有广泛的分析方法数据库，包括 固有分析方法和能通过VB语言自编译的分析方法。 前者可通过改变各参数值以满足模拟需要，如修改 权重、房室数、AUC 的默认值等。而自定义方法可 由内置的方法编译器按考察需要设计。Kinetica内置 了生物等效性的统计模块，包括方差分析、拉丁方实 验、非平衡模型、非参数检验、两组数据对比、描述 性统计量等。(4)群体药动学：Kinetica 的一大特点是具有 群体药动学的分析功能。采用 E M ( e x p e c t a t i o n maximization)作为群体分析的算法。包含的多维搜 寻选项(multi-dimensional sear

28、ch option)能确定模型参 数和得到的随机变量的关系。输出结果包含以协方 差矩阵表示的群体均值和个体参数的标准差。以上软件的详细信息还可在相关网站( h t t p : / / 和 )查 询。2.3 3p87 和 3p97 程序 由中国数学药理学会组织编写DOS界面的药动学软件，在国内应用很广。3p87 及其升级版 3p97程序可处理各种用药途径的线性和非线性药动学模 型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结 果。两者的特点及主要功能如下：(1)可处理不同房室数的静脉推注、静脉滴注 包括滴注期和(或)滴注后及非静脉给药(包括有或 无滞后时间)的各种线性和非线性药动学模型的时间 血浓数据

29、，计算药动学参数，做出各种图表。(2)自动计算出可能的房室数、权重系数及并做出图表。如计算加权剩余平方和、相关系数、确定系数、A IC 值、拟合优度值、最大绝对误差、最大相对误差，进行游程检验和 F 检验，做出药 -时曲线图、血药浓度对数 - 时间曲线图、相关图、误差散点图等，供用户选择最优的房室模型、权重和算法。 (3)对多剂量组数据进行批处理及统计分析。 (4)用户可自定义房室模型、权重系数、计算方法、收敛精度、初始值等，便于药动学的科学 研究和分析探讨。(5)自动化程度较高：可自动进行线性和非线 性房室模型判别；自动按加权残数法计算各线性模 型的初值；自动对多剂量组进行分类统计。给出 各

30、剂量组药动学参数的均数、标准差及标准误；自动形成可长期保存的标题文件、输入文件和输出文件。(6)提供 12 种模型，其中 9 种属于一级速率消除的线性房室模型，3 种属于Michaelis-Menten 消除 的一房室非线性模型26 。3 曲线拟合和绘图软件3.1 SigmaPlotSigmaPlot 是 SPSS 公司推出的科学绘图软件，可为实验结果做出准确的、高质量的具有出版物水平的各种图形和曲线(图 3)。在作图的同时进行数 据分析，更好地表达研究结果。SigmaPlot 还提供了 众多的科学计算功能，如自动计算标准偏差、线性 回归、置信区间、坐标变换、非线性拟合等。SigmaPlot

31、的功能和特点如下： (1)以工作表的形式处理数据：首先打开 newn ot e b oo k ，在 d a t a 中输入数据，可按要求作出图形、计算拟合方程，进行统计分析，并给出报告。图3 SigmaPlot软件所得拟合曲线图所有结果全保存在 n ot e b oo k 中，一目了然。(2)最大的特色是作图准确、图形丰富，能达 到科技论文的要求。作图操作容易、直观，框选 数据后再选取所需图形格式即可。图形中可插入多 条水平和垂直轴，指定误差值的方向。有 8 0 余种2D、3D 科技图形。2D 图表包括散点图、线性图、 面积图、极坐标图、柱状图表、水平图表、盒状 图、饼图、等高线图；3 D 图

32、表包括散点图、线性图、网眼图、柱状图。点击图形就可修改坐标轴或图形长短、粗细、颜色等。图形以 j p e g 等格 式存储，还可在网上分享图形与数据。(3)具有强大的数据统计分析功能，包括双单 侧 t 检验，F 检验，曲线线性、非线性拟合，残 留曲线，高斯累积分布等。其中线性拟合可从一次到 高次，得出各项参数值、相关系数，可尽量准确 给出曲线上任一点的数值。提供从基本的统计到高 等的数学计算分析工具，内建 100 组方程式，并结 合 Excel 的分析功能。非线性拟合中，可选择多种 拟合方程，如多项式拟合、峰形拟合、S 型拟合、 指数衰减、增加拟合、波形拟合、幂函数拟合、 对数拟合、三维拟合等

33、。如对所得拟合曲线仍不满 意，可自定义方程进行拟合，并自动生成报告， 给出其各项参数值。(4)具有药理学的求算功能：如求解酶的动力学方程；药物有效期的估算；配体结合( l i g a n dbinding)分析；标准曲线分析，主要是常用的 S 型 剂量响应曲线、一次、二次多项式曲线拟合。(5)数据管理自动化：SigmaPlot 的宏指令可自 动化管理复杂数据，最大化地提高效率，并将资料 即时转化成图形。SigmaPlot OLE(对象的连接与嵌 入)的功能可与其它的软件如 Word 和 Excel 结合起 来。详细信息还可在 ucts/SigmaPlot/ 网站查询。3.2 GraphPad

34、PrismGraphPad Prism 是美国 GraphPad 公司的一款科 学图形计算软件，结合了生物统计、曲线拟合和科学 作图功能，可轻松作出各种点状图、柱状图，阴 影图，计算、分析实验数据，拟合曲线，选择合 适的统计检验。特别适合数据作图和生命科学的分 析应用。GraphPad Prism 所得图形示例见图 4。GraphPad Prism 的功能和特点如下： (1)操作非常简单，极易上手。打开该软件界面就可看到导航图框，Data(数据)、Info(信息)、Results(结果)、Graphs(图形)和 Layout(版面)分别对应数据处理的各个模块。Data 供输入原始试验数 据；I

35、n fo 说明实验的备注内容；Res u l ts 显示统计 分析的结果；G r a p h s 显示所绘的图形，并可对图 形的各个组件如坐标轴、线型、符号等进行调整；图4 GraphPad Prism软件所得拟合曲线图Layout 可对打印的版面进行调整。输入数据后直接点击此导航图标就能直接得到以上 5 个模块的结 果。它们之间的切换十分便捷。(2)分析功能包括：曲线回归，从方程库中 选择一个合适的方程(如指数衰减、增加函数，结合 的等温线函数，S 型剂量反应函数，4 次多项式，高 斯分布，幂级数，正弦函数等) 进行曲线回归拟 合。也可自定义高级方程，还能编写如 i f- t h en 的

36、语句来拟合数据。统计分析功能，包括频数分布、 t 检验、柱状统计、单双向变量分析、存活曲线、 相关系数分析等。数据处理变换，如 X、Y 值转 换，数据的规范化，修饰数据等。模拟实验数据， 可创造一组理论曲线，利用随机散点模拟数据。(3)与 SigmaPlot 相比，GraphPad Prism 无法做 出 3D 图形，图形种类和线性回归模型较少。但功 能简单实用，尤其是操作非常简单方便，适合大多数 情况下的作图、分析要求。3.3 OriginOrigin是由美国Microcal公司推出的一款用途广 泛的作图分析软件，也是最好的作图分析软件之一。 该软件提供了众多的作图模型，并具有强大的分析 能

37、力。可以 ASC 码或二进制码的方式导入文件， 拥有 6 0 余个基本的图形种类，快速作出 2 D 、3 D 图、等高线及映象图。Origin 软件的直观分析工具提供了统计、曲线拟合、信号处理、峰分析等功能。O r i g i n 的强大之处还在于与 C 语言编程相结 合，并有 3 0 0 多个非房室模型功能。该软件的作 图、分析功能与 Sigmaplot 相近，只是操作界面不 同。详细信息还可在 网站 查询。3.4 CurveExpertCurveExpert 是一款曲线处理分析软件，有超过3 0 种曲线模型，包括线性、非线性回归，插入，凹线分析等。回归拟合有：线性组的拟合、指数组的拟合、幂

38、函数组的拟合、产量密度模型、增长模型、S 曲线模型及其它模型。用户也可更改多达 19 种参数来定义回归模型。启用 Curvefinder 选项功能后，可在众多曲线模型中选出最符合的模型。其动态图形曲线可实时反映曲线拟合的质量。Curvefinder 功 能界面见图 5。详细信息还可在 cast. net/curveexpert/ 网站查询。4 SPSS 统计软件4.1 软件简介SPSS(statistical package for the social science)软件由 S PS S 公司推出，是世界三大统计软件之一。其功能几乎涵盖数理统计的方方面面，一经推出，即大受欢迎，确立了个人用

39、户市场第一的位置。SPSS 软件的统计功能包括参数估计、假设检图5 Curvefinder的功能界面验、非参数检验、方差分析、回归分析、相关分析、因子分析、聚类分析、判别分析、可靠性分 析等 2 7 。4.2 在药学领域中的应用4.2.1 参数估计与假设检验S P S S 软件可用于参数估计、t 检验、分布检 验、方差齐性检验、独立性检验和其它检验，包 括 F 检验、线性检验、异常数据的判断和处理。4.2.2 其它统计功能方差分析：通过方差分析，可研究不同因素及 其不同水平对事件的影响程度。包括单因素、双因 素、多因素方差分析。如研究不同条件下各因素对 剂型体内外各参数的影响。相关与回归分析：

40、研究变量之间联系紧密程 度，通过相关系数来衡量变量之间的相关程度，考 察结果是否与某个因素有关。包括一元线性相关与 回归、多元线性相关、多元逐步回归、逻辑回归。 如建立分析方法中的线性考察。协方差分析：用来消除混杂因素对分析指标的 影响，从而提高比较结果的精度。聚类分析：对样品( 或指标) 进行聚类，选择 相似程度最大的(距离系数最小或相关系数最大)的 样品对作为一类；然后选择相似程度次大的样品对 再归类，如此继续。主成分分析：用较少的几个综合指标来代替原来较多的指标，这些较少的指标既能综合放映原来 较多指标的信息，相互之间又是独立无关的，综合后 的指标就称为原指标的主成分28 。5 结语数学

41、软件的发展使得药物制剂的研究向着科学 化、系统化方向发展，借助软件的辅助，科研活动变 得更富成效，更加深入。相信随着科研人员对于软件 应用的逐步熟悉，药物制剂的研究会到达一个新的 境界。参考文献：1Agatonovic-Kustrin S, Beresford R. Basic concepts of artifi- cial neural network (ANN) modeling and its application in pharmaceutical researchJ. J PharmBiomed Anal, 2000, 22:717-727.张 森, 张正亮. MATLAB 仿真

42、技术与实例应用教程M. 北京: 机械工业出版社, 2004. 55-58, 243-277. 飞思科技产品研发中心. MATLAB6.5辅助神经网络分析与 设计M. 北京: 电子工业出版社, 2003. 1-8.Degim T, Hadgraft J, Iilbasmis S, et al. Prediction of skin penetration using artificial neural network (ANN) modeling J. J Pharm Sci, 2003, 92(3): 656-664.Agatonovic-Kustrin S, Zecevic M, Zivan

43、ovic L, et al. Appli- cation of neural networks for response surface modeling inHPLC optimizationJ. Anal Chim Acta, 1998, 36(1-3): 265-273.23456姚美村, 乔延江, 袁月梅, 等. 基于人工神经网络方法的中药功效归类研究J.中国中药杂志, 2003, 28(7): 689-691. 张东方, 沙 明, 杨松松, 等. 人工神经网络在中药领域中的 应用现状及前景J. 中草药, 2003, 34(1): 89-91.Srecnik G, Debeljak Z

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