人用疫苗总论

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1、人用疫苗总论1 概述疫苗是以病原微生物或其组成成分、 代谢产物为起始材料， 采用生物技术制备而成， 用于预防、 治疗人类相应疾病的生物制品。 疫苗接种人体后可刺激免疫系统产生特异性体液免疫和（或） 细胞免疫应答， 使人体获得对相应病原微生物的免疫力。 本总论所述疫苗系指用于传染病预防的人用疫苗，按其组成成分和生产工艺可分为以下类型。1.1 灭活疫苗是指病原微生物经培养、增殖， 用理化方法灭活后制成的疫苗，如百日咳疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等。1.2 减毒活疫苗是指采用病原微生物的自然弱毒株或经培养传代等方法减毒处理后获得致病力减弱、 免疫原性良好的病原微生物减毒株制成的疫苗，如皮内注射用卡介苗、麻

2、疹减毒活疫苗等。1.3 亚单位疫苗是指病原微生物经培养后，提取、纯化其主要保护性抗原成分制成的疫苗，如 A 群脑膜炎球菌多糖疫苗、流感亚单位疫苗等。1.4 基因工程重组蛋白疫苗是指采用基因重组技术将编码病原微生物保护性抗原的基因重组到细菌 （如大肠杆菌） 、酵母或细胞，经培养、增殖后，提取、纯化所表达的保护性抗原制成的疫苗，如重组乙型肝炎疫苗等。1.5 其他类疫苗由不同病原徼生物抗原混合制成的疫苗为联合疫苗， 如吸附百白破联合疫苗、 麻腮风联合减毒活疫苗； 由同种病原微生物不同血清型的抗原混合制成的疫苗为多价疫苗， 如 A 群 C 群脑膜炎球菌多糖疫苗、 双价肾综合征出血热灭活疫苗； 由病原微

3、生物的保护性抗原组分与蛋白质载体结合制成的疫苗为结合疫苗，如 A 群 C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗。本总论是对人用疫苗生产及质量控制的通用性要求， 具体品种还应符合本版药典各论的要求。2 过程控制的基本要求2.1 全过程质量控制疫苗是由具有免疫活性的成分组成， 生产过程使用的各种材料来源及种类各异， 生产工艺复杂且易受多种因素影响， 应对生产过程中的每一个工艺环节以及使用的每一种材料进行质量控制， 并制定其可用于生产的质量控制标准； 应制定工艺过程各中间产物可进人后续工序加工处理的质量要求，应对生产过程制定偏差控制和处理程序。2.2 批间一致性的控制应对关键工艺步骤的中间产物的关键参数进行测定

4、，并制定可接受的批间一致性范围。对半成品配制点的控制应选择与有效性相关的参数进行测定， 半成品配制时应根据有效成分测定方法的误差、 不同操作者之间及同一操作者不同次操作之间的误差综合确定配制点。 对成品或疫苗原液，应选择多个关键指标进行批间一致性的控制。用于批间一致性控制的测定方法应按照相关要求进行验证， 使检测结果可准确有效地用于批间一致性的评价。2.3 目标成分及非目标成分的控制疫苗的目标成分系指疫苗有效成分。 应根据至少能达到临床有效保护的最低含量或活性确定疫苗中有效成分的含量及（或）活性；添加疫苗佐剂、类别及用量应经充分评估。疫苗的非目标成分包括工艺相关杂质和制品相关物质/ 杂质。工艺

5、相关杂质包括来源于细胞基质、 培养基成分以及灭活和提取、 纯化工艺使用的生物、化学材料残留物等；制品相关物质/ 杂质包括与生产用菌毒种相关的除疫苗有效抗原成分以外的其他成分以及抗原成分的降解产物等。生产过程中应尽可能减少使用对人体有毒、 有害的材料， 必须使用时， 应验征后续工艺的去除效果。 除非验证结果提示工艺相关杂质的残留量远低于规定要求， 且低于检测方法的检测限，通常应在成品检定或适宜的中间产物控制阶段设定该残留物的检定项。应通过工艺研究确定纯化疫苗的制品相关物质/ 杂质，并采用适宜的分析方法予以鉴定。应在成品检定或适宜的中间产物控制阶段进行制品相关物质/ 杂质的检测并设定可接受的限度要

6、求。3 疫苗生产用种子批系统疫苗生产用种子批系统包括生产用菌毒种及基因工程疫苗生产用细胞株， 应符合本版药典的相关要求。种子批系统通常包括原始种子/细胞种子、主种子批/主细胞库和工作种子批/工作细胞库，建立种子批系统的目的旨在保证疫苗生产的一致性和连续性。应建立主种子批/主细胞库和工作种子批/工作细胞库并规定使用的限定代次。3.1 三级种子系统原始种子/ 细胞种子是指经培养、传代及遗传稳定性等研究并经鉴定可用于疫苗生产的菌毒种或者细胞株，可以是一个代次的，也可以是多代次菌毒种或者细胞株，是主种子批/主细胞库前各代次种子的总称；原始种子/ 细胞种子用于主种子批/主细胞库的制备。外购或经技术转让获

7、得的生产用种子，应按规定建立主种子批/主细胞库，主种子批/主细胞库前的种子应按照原始种子/细胞种子管理。主种子批 / 主细胞库是指由原始种子/细胞种子经传代，并经同次操作制备获得的组成均一的悬液。主种子批/主细胞库应为一个固定代次，用于工作种子批/工作细胞库的制备。工作种子批/工作细胞库是指由主种子批/ 主细胞库经传代，并经同次操作制备获得的组成均一的悬液。工作种子批/工作细胞库应为一个固定代次，用于疫苗的生产。种子批系统各种子批/细胞库应在符合中国现行药品生产质量管理规范的条件下建立和制备，并应有详细的记录。主种子批 / 主细胞库确定无外源因子污染时，来自该主种子批/ 主细胞库的工作种子批/

8、工作细胞库只需排除制备工作种子批/ 工作细胞库所需的材料和过程可能存在的外源因子污染的风险；如因主种子批/主细胞库数量限制而无法进行全面的外源因子检查时，应对工作种子批/工作细胞库进行全面检定。3.2 细菌性疫苗种子批系统应详细记录细菌的来源、 传代及其所使用的所有原材料的情况。 对种子批的建立， 应确定菌种制备、 扩增方式以及次数。 应根据菌种的储存特点及生产规模， 尽可能制备批量足够大的工作种子批，以满足一定生产周期的使用。种子批的保藏应依据不同细菌的特性可采用在培养基上保存培养物、 冷冻干燥、 液体超低温冷藏等方式保藏菌种以保证其稳定性。生产用菌种种子批的检定应符合相关各论的要求。 检定

9、内容应包括菌种形态特性、 培养特性、增殖能力、分子遗传标识、免疫学特征、毒力、毒性、毒性逆转、免疫原性、免疫力等试验； 同时应采用相对敏感的方法检测种子的菌株纯度， 以保证菌株没有外源因子和杂菌污染。3.3 病毒性疫苗种子批系统应详细记录病毒的来源、 传代历史以及传代过程中任何可能对病毒表型产生影响的操作（如冷适应、不同物种动物体内或细胞传代，或有目的的基因操作等） 。种子批的保藏应符合相关各论的要求；冻干保藏有利于种子批的稳定。种子批检定项目的确定应根据每个病毒株种子批建立的特定情况， 以及对病毒种子相关特征的评估，包括在生产细胞基质、禽胚或动物体内的生长特征、组织嗜性、遗传标志、鉴别（对重

10、组载体目的蛋白基因或目的蛋白的鉴别） 、贮存期间的活力、生产过程中的遗传稳定性、 减毒特性、 纯度以及无外源因子污染。 如果毒种的减毒或驯化是通过不同物种间传代获得的， 则应对该病毒种子进行评估， 以证实无相关物种的外源性因子污染。 种子批遗传稳定性的评估，通常应自主种子批代次起至少超过疫苗中病毒代次5 代以上。生产用毒种的检定应符合相关各论的要求。 种子批的检定项目至少应包括鉴别 （血清学、全病毒或部分特征性序列测序） 、外源因子、病毒表型、遗传稳定性等。外源因子检测如需进行病毒中和， 应避免抗血清中存在中和潜在外源因子的抗体， 使用特异性单克隆抗体可最大限度避免这种偶然性； 如使用动物免疫

11、血清中和病毒， 应使用非疫苗生产株病毒免疫 SPF 动物制备的血清。人类血清抗体谱较广，不宜用作外源因子检测时中和用抗体。为增加外源因子检测的敏感性，可增加聚合酶链反应（ PCR ） ，基因测序技术等敏感检测技术排除外源因子。对已知具有神经嗜性的病毒， 应选择适当的动物模型、 方法及评分系统进行神经毒力评估。对于具有神经毒力的病毒或可能具有神经毒力回复的病毒（如脊髓灰质炎病毒） ，必要时应对超过主种子代次的毒种进行神经毒力评估。在病毒分离和种子批系统的建立过程中，应避免使用人血白蛋白和抗生素等添加物。3.4 基因工程疫苗种子批系统应按规定建立工程细胞库系统， 通常可采用有限稀释法以达到生产用细

12、胞库同质性目的。应通过传代稳定性分析确定工程细胞的传代限度， 应采取适宜控制措施确保建立细胞库时细胞不被外源因子污染。种子库保藏一般可采取液体超低温冷藏或液氮等方式保藏，以保证其稳定性。种子库检定时应证明表达系统的遗传稳定性、 细胞库需进行全面检定，工作细胞库重点检测外源因子污染。4 病毒性疫苗生产用细胞基质4.1 疫苗生产用细胞基质的选择选择疫苗生产用细胞基质应基于风险效益的综合评估， 包括细胞的种属及组织来源、 细胞对病毒的敏感性、 扩增病毒的稳定性、 细胞的特性及全面检定的可行性、 细胞对制品的安全性、 生产工艺的便利性以及下游纯化工艺能够去除风险因素的可能性和达到的安全水平等。通常情况

13、下应选择风险较低的细胞用于生产，如人二倍体细胞等。4.2 细胞基质的类别疫苗生产用细胞基质通常包括原代细胞、二倍体细胞和连续传代细胞。原代细胞是指直接取自健康动物的组织或器官， 通过采用具有高度可重复性的组织分离、细胞处理及原代细胞培养工艺制备成细胞悬液并立即培养的细胞。 原代细胞保持了来源组织或器官原有细胞的基本性质。疫苗生产时应只限于使用原始培养的细胞或有限传代的细胞（原始细胞传代一般不超过5 代） 。二倍体细胞是指在体外具有有限生命周期的细胞， 通过原代细胞体外传代培养获得 （如MRC-5 、 2BS 、 KMB17 及 WI-38 细胞） ，其染色体具有二倍体性且具有与来源物种一致的染

14、色体核型特征。 细胞体外倍增一定水平后会进入衰老期， 即细胞复制停止， 但仍存活且有代谢活动。连续传代细胞是指体外具有无限增殖能力的细胞，但不具有来源组织的细胞核型特征和细胞接触抑制特性。有些传代细胞系是通过原代细胞在体外传代过程中自发突变产生的，如 Vero 细胞。4.3 细胞使用代次的确定疫苗生产用细胞应在与生产条件相同的培养条件下进行连续细胞传代，确定细胞可使用的传代水平。 每次传代时应采用固定的培养时间、 接种量或传代比率， 通过细胞倍增时间的变化或传代水平， 确定细胞在该条件下的最高传代水平； 并结合细胞的生长特性、 成瘤性/ 致瘤性及对病毒的敏感性、生产工艺及生产能力等参数，分别确

15、定主细胞库、工作细胞库、 生产代次及生产限定代次。通常， 二倍体细胞应至少传代至衰老期， 并计算其最高群体倍增水平， 其最高使用代次应限定在该细胞在该培养条件下细胞群体倍增水平的前2/3 内。传代细胞（如 Vero 细胞） ，用于疫苗生产的细胞代次应限定在细胞未出现致瘤性的安全代次内。4.4 细胞库的管理细胞库按照三级管理，即细胞种子、主细胞库及工作细胞库。细胞种子可以是自建的或经过克隆化筛选或经改造的， 并证明可用于疫苗生产的细胞， 也可以是引进的或引进后少量冻存的证明可用于生产的细胞， 细胞种子用于建立主细胞库， 主细胞库用于建立工作细胞库。5 生产用培养基/培养液培养基的成分应明确且能满

16、足其使用目的，并符合本版药典的相关要求。禁止使用来自牛海绵状脑病疫区的牛源性原材料。5.1 细菌用培养基培养基中供细菌生长所需的营养成分包括蛋白质、糖类、无机盐、微量元素、氨基酸以及维生素等物质。 应尽可能避免使用可引起人体过敏反应或动物来源的原材料， 任何动物源性的成分均应溯源并进行外源因子检测。5.2 细胞用培养液病毒疫苗生产用细胞培养液应采用成分明确的材料制备，并验证生产用细胞的适属性和应性。 对使用无动物源性血清培养基的， 应详细记载所有替代物及添加物质的来源、 数量比率等信息。 疫苗生产用培养基中不得使用人血清。 使用生物源性材料， 应检测外源性因子污染， 包括细菌和真菌、支原体、分

17、枝杆菌以及病毒。对生产过程中添加的具有潜在毒性的外源物质，应对后续工艺去除效果进行验证，残留物检测及限度应符合相关规定。5.3 常用添加成分5.3.1 牛血清牛血清应来源于无疯牛病地区的健康牛群，并应符合本版药典的要求。通过灭活程序的牛血清更具安全性， 但使用经灭活的牛血清时， 其检测应在灭活前进行， 符合规定后方可使用。 除另有规定外， 病毒减毒活疫苗生产时制备病毒液的维持液不得添加牛血清或其他动物血清成分。5.3.2 人血白蛋白病毒培养阶段或病毒收获液保存时所用人血白蛋白，应符合国家对血液制品相关管理规定。 同一批次疫苗生产工艺中需多步使用人血白蛋白时， 宜采用来自同一厂家的同一批次产品，

18、且有效期应能满足疫苗有效期。5.3.3 抗生素疫苗生产中不得添加青霉素和其他3-内酰胺类抗生素。必须使用抗生素时，应选用毒性低、过敏反应发生率低、临床使用频率低的抗生素， 使用抗生素种类不得超过一种，除另有规定外，接种病毒后维持液不得再添加任何抗生素。5.3.4 其他生物材料无血清培养基若添加转铁蛋白、胰岛素、生长因子等生物材料，应对其可能引人的潜在外源因子进行评估， 包括采用适宜的方法进行检测等， 并应详细记录其材料来源。 人和动物来源的生物材料，应符合本版药典和国家相关规定的要求。6 生产6.1 原液制备6.1.1 细菌培养物的制备6.1.1.1 细菌培养将工作种子接种于规定的培养基进行培

19、养扩增。自菌种开启到菌体收获应有明确的扩增次数规定。细菌大规模培养可有固体培养法、瓶装静置培养法和大罐发酵培养法等。细菌培养过程中可进行细菌纯度、细菌总数、 pH 值及耗氧量等监测。6.1.1.2 菌体的收获根据不同的培养扩增方法采用适宜的方法收获菌体；对以细菌分泌性抗原为有效成分的疫苗，采用离心取上清液等方法。 培养物收获后应进行细菌纯度、细菌总数、活菌含量或抗原含量等检测。6.1.1.3 细菌灭活和毒素抗原脱毒细菌灭活或毒素抗原脱毒应选择适当的时间点、灭活剂（或脱毒剂）和剂量以及最佳灭栝条件（温度、时间、细菌浓度、抗原浓度和纯度等） ，并应对灭活或脱毒效果、毒性逆转等进行验证。6.1.2

20、病毒培养物的制备6.1.2.1 细胞培养（ 1 ） 原代细胞培养将产于同一种群的适宜日龄、体重的一批动物，获取目标组织或器官并在同一容器内消化制成均一悬液分装于多个细胞培养器皿培养获得的细胞为一个细胞消化批。 源自同一批动物， 于同一天制备的多个细胞消化批可为一个细胞批， 可用于一批病毒原液的制备。（ 2 ） 鸡胚细胞培养生产病毒性疫苗的鸡胚细胞应来自 SPF 鸡群。来源于同一批鸡胚、 于同一容器内消化制备的鸡胚细胞为一个细胞消化批； 源自同一批鸡胚、 于同一天制备的多个细胞消化批可为一个细胞批，可用于一批病毒原液的制备。（ 3 ） 传代细胞培养将工作细胞库细胞按规定传代，同一种疫苗生产用的细

21、胞扩增应按相同的消化程序、 分种扩增比率、 培养时间进行传代。 采用生物反应器微载体培养的应按固定的放大模式扩增， 并建立与生物反应器培养相适应的外源因子检查用的正常对照细胞培养物。（ 4 ） 鸡胚培养应使用同一供应商、同一批的鸡蛋或鸡胚用于同一批疫苗原液的生产。原代细胞、传代细胞以及鸡胚培养的正常对照细胞/ 鸡胚的外源因子检查应符合本版药典的要求。6.1.2.2 病毒增殖和收获接种病毒时应明确病毒感染滴度与细胞的最适比例，同一工作种子批按同一MOI的量接种， 以保证每批收获液病毒产量的一致性。 除另有规定外， 接种病毒后维持液不得再添加牛血清、抗生素等成分。同一细胞批接种同一工作种子批病毒后

22、培养，在不同时间的多个单次病毒收获液经检验后可合并为一批病毒原液。多次收获的病毒培养液，如出现单瓶细胞污染，则与该瓶有关的任何一次病毒收获液均不得用于生产。6.1.2.3 病毒灭活应选择适宜的灭活剂和灭活程序，对影响灭活效果的相关因素进行验证，确定灭活工艺技术参数。应建立至少连续5 批次样品的病毒灭活动力曲线进行灭活效果的验证，通常以能完全灭活病毒的 2 倍时间确定灭活工艺的灭活时间，应在灭活程序前去除可能影 响灭活效果的病毒聚合物。灭活程序一经结束应立即取样进行灭活验证试验，取样后不能立即进行病毒灭活验证试验时应将样品置-70 及以下暂存并尽快进行灭活验证试验。应选择敏感的病毒检测方法， 并

23、对方法学的最低检测能力进行验证。 对同一批病毒原液分装于多个容器的， 应按容器分别取样进行验证，不得采用合并样品进行验证。6.2 抗原纯化不同类型疫菌的纯化工艺技术及目的要求不尽相同，对于全菌体或全病毒疫苗主要是去除培养物中的培养基成分或细胞成分，对于亚单位疫苗、多糖疫苗、蛋白质疫苗等，除培养基或细胞成分外， 还应去除细菌或病毒本身的其他非目标抗原成分， 以及在工艺过程中加入的试剂等。应对纯化工艺过程进行验证，并设立抗原纯度、 免疫活性、残留物限度等质量控制标准，具体要求一经确立不得随意改变。6.2.1 细菌性疫苗6.2.1.1 全菌体疫苗通过适宜的方法去除培养基成分，收集菌体，制成活疫苗原液

24、；菌体经灭活后制成灭活疫苗。6.2.1.2 亚单位疫苗根据所需组分的性质确定纯化方式并进行纯化。对具有毒性的组分还需经适宜的方法脱毒后制成疫苗原液。对脱毒的方法、程序和时间等应进行验证。6.2.2 病毒性疫苗6.2.2.1 减毒活疫苗需要浓缩纯化的减毒活疫苗，应采用相对简单、温和的方法（如超滤、蔗糖密度梯度离心） 进行病毒的浓缩、纯化， 但应对在细胞培养过程中添加的牛血清、抗生素的残留量进行检测，并规定限度。对在细胞裂解、病毒提取过程使用有机溶剂的， 应对其残留量进行检测，并符合规定。6.2.2.2 灭活疫苗通常应在病毒灭活后采用适宜的方法纯化。纯化方法应能有效去除非目标成分。6.2.3 基因

25、工程疫苗采用适宜的方法纯化。纯化方法应能有效去除非目标成分。6.3 中间产物中间产物是从起始材料开始，通过一个或多个不同工艺如发酵、培养、分离以及纯化，添加必要的稳定剂等各工艺过程所获得的产物。6.3.1 检测应对中间产物制备成半成品前进行关键项目的质控检测，如病毒滴度、活菌数、抗原活性、蛋白质含量以及比活性指标的检测，并需考虑对后续工艺阶段无法检测的项目，如纯度、残留物等进行检测6.3.2 中间产物的存放除另有规定外，中间产物应按照连续生产过程进人后续的加工处理步骤。中间产物因等待检测结果需要暂存时， 应选择适宜的保存方式和条件， 并对可能影响有效性和安全性的降解产物进行检测，制定可接受的标

26、准。6.4 半成品6.4.1 配制应按照批准的配方进行半成品配制，将所有组分按配制量均一混合制成半成品。这个过程可能包括一个或多个步骤， 如添加稀释液、佐剂吸附、稳定剂、 赋形剂以及防腐剂 等。半成品配制完成后特别是铝佐剂吸附的疫苗应尽快分装。半成品配制添加的辅料，其质量控制应符合本版药典相关要求，添加防腐剂应在有效抑菌范围内采用最小加量；添加佐剂应依据抗原含量及吸附效果确定其加量。6.4.2 检测应取样检测，所取待检样品应能代表该批半成品的质量属性。应依据生产工艺和疫苗特性设定检测项目，如无菌检查、细菌内毒素检查、残留有机溶剂、防腐剂等项目，铝佐剂疫苗应进行吸附率和铝含量检测。6.5 成品将

27、半成品疫苗分装至最终容器后经贴签和包装后为成品。6.5.1 分装分装是指通过分装设备将半成品疫苗均一地分配至规定的终容器的过程。分装应符合本版药典的要求。应根据验证结果， 对分装过程中产品的温度、分装持续的时间、 分装环境的温度和湿度等进行控制。 分装设备应经验证， 以确保承载分装容器的温度控制系统和内容物分装量均一性等装置的性能稳定、可靠。6.5.2 检测疫苗成品检测项目一般包括鉴别、理化测定、纯度、效力、异常毒性检查、无菌检查、 细菌内毒素检查、 佐剂、 防腐剂及工艺杂质残留物检测等， 其中工艺杂质主要包括以传代细胞生产的病毒性疫苗中宿主细胞蛋白质和 DNA 残留，以及生产过程中用于培养、

28、灭活、提取和纯化等工艺过程的化学、生物原材料残留物，如牛血清、甲醛和3-丙内酯等灭活剂、 抗生素残留等， 由于制品特性无法在成品中检测的工艺杂质， 应在适当的中间产物取样检测， 其检测结果应能准确反映每一成品剂量中的残留水平。 依据具体情况， 成品的部分检定项目可在贴签或包装前进行。应尽可能采用准确的理化分析方法或体外生物学方法取代动物试验进行生物制品质量检定， 以减少动物的使用。 检定用动物， 除另有规定外， 均应采用清洁级或清洁级以上的动物；小鼠至少应来自封闭群动物。7 稳定性评价疫苗稳定性评价应包括对成品以及需要放置的中间产物在生产、运输以及贮存过程中有可能暴露的所有条件下的稳定性研究，

29、 以此为依据设定制品将要放置的条件 （如温度、光照度、湿度等） ，以及在这种条件下将要放置的时间。对变更主要生产工艺的制品也应进行稳定性评价，并应与变更前的制品比较。疫苗稳定性评价的主要类型包括：实时实际条件下的稳定性研究；加速稳定性研究； 极端条件下稳定性研究； 热稳定性研究。 疫苗最根本的稳定性评价应采用实时实际条件下的研究方案对疫苗产品进行评价， 还应根据不同的研究目的所采用的其他适宜的评价方法进一步了解疫苗的稳定性。 确定中间产物和成品保存条件的主要评估标准通常是看其效力能否保持合格， 也可结合理化分析和生物学方法进行稳定性检测。 应根据疫苗运输过程可能脱冷链及震动等情况，选择适宜的评

30、价方法。7.1 稳定性评价方案稳定性评价应根据不同的产品、不同的目的制定适宜的稳定性研究方案，内容应包含检测项目、可接受的标准、检测间隔、数据及其分析的详细信息。通常包括保存条件、保存时间、 取样点， 以及对样品进行检测并分析等。同时，还应对不同条件下保存的样品按设定方案规定的取样间隔，尽可能取样检测至产品质量下降至不合格。7.2 稳定性检测指标和检测方法评价疫苗稳定性的检测指标和方法因每种疫苗的特性而异，这些指标应在质量控制研究、非临床安全性评价和临床试验中被证明与疫苗质量密切相关。对大多数疫苗来说，效力试验是反映产品稳定性的主要参数， 不同疫苗可采用不同形式进行该项检测 （如减毒活疫苗采用

31、感染性试验、多糖蛋白结合疫苗可检测结合的多糖含量等） 。其他与产品效力明确相关的检测项目可提供重要的补充数据， 如抗原降解图谱、 结合疫苗的载体蛋白解离， 以及佐剂与抗原复合物的解离等。 此外， 一些常用检测也可作为稳定性研究的一部分， 如一般安全性、聚合物程度、 pH 、水分、防腐剂、容器以及密封程度，内包材的影响因素等等。7.3 稳定性结果评价稳定性研究结果用于确定疫苗的保存条件及有效期，并证明在有效期内疫苗的有效性和安全性等指标符合规定要求。中间产物的稳定性研究结果用于生产过程中各中间产物保存条件的确定；应分析每一中间产物的保存时间及累积各中间产物规定的最长保存时间对成品稳定性评价结果的

32、影响。 成品稳定性研究结果用于确定保存条件及有效期， 并证明在有效期内产品有效性和安全性等指标符合规定标准。 对联合疫苗的稳定性评价， 应以成品中最不稳定疫苗组分的结果确定保存条件及有效期。 对模拟运输条件的稳定性评价， 应根据评价结果考虑脱冷链的次数、最高温度及持续时间对疫苗质量的影晌。8 贮存和运输8.1 疫苗贮存贮存是指疫苗中间产物或成品，在规定条件下（包括容器、环境和时间等）的存放过程。8.1.1 中间产物的贮存在疫苗生产全过程中的不同阶段产生的中间产物，因工艺或生产过程控制的需要（如等待检验结果、多价或联合疫苗的序贯生产等） ，不能连续投人下一道工艺步骤，应在适宜的条件下保存。8.1

33、.1.1 贮存条件的确定原则贮存条件的各参数确定应以疫苗生命周期的稳定有效为原则，即疫苗各中间产物经确定的保存时间、 温度和内外环境等条件贮存至制备成品疫苗， 该成品疫苗在规定效期内仍然能达到规定的质量标准。应分别对不同阶段中间产物的贮存条件进行验证，证明该贮存条件不影响作为下一工艺用物料的质量指标； 所需验证通常包括将各中间产物置于拟设定的最苛刻的贮存条件下（包括最苛刻温度、最长贮存时间、最可能出现的潜在污染风险等因素） ，至少应取 3 批由这些中间产物制成的成品疫苗进行加速稳定性和实时实际的稳定性验证。8.1.1.2 贮存条件的参数确定应考虑贮存容器与中间产物或其他组成成分的相互作用可能产

34、生的影响（如容器吸附、释放或与内容物的物理化学反应等） ，以及中间产物与贮存容器空间的气体交换导致内容物的酸碱度改变；此外，还应考虑光照、湿度、在冷库中的存放位置等因素；采用强毒株病毒/细菌种子生产的、未经灭活处理的原液需贮存时，还应考虑生物安全等因素。除另有规定外，中间产物贮存温度通常为 28 ，减毒活疫苗原液保存于-60 或以下更能保持病毒滴度活性。铝佐剂吸附的中间产物不得冻结。疫苗以设定的工艺连续生产更利于批间一致性；生产各阶段的中间产物因质量控制的检验时限导致生产过程中断需要贮存的， 贮存时间应不超过其最长检验项目的时间； 因多价疫苗、 联合疫苗序贯生产致中间产物需要存放时， 其贮存周

35、期的设定应以全部生产完成所需的时间为原则。8.1.2 成品的贮存成品贮存包括疫苗完成包装工序进人成品库贮存至销售出库的过程（不包括疫苗运输、使用过程中的贮存） 。成品疫苗的贮存应符合本版药典的规定，贮存过程应设定适宜的温度，通常为28 ； 此外， 还应考虑环境湿度的影响； 应避免冰点温度保存。 除另有规定外， 不得冻存， 尤其是液体剂型的疫苗，特别是含铝佐剂的疫苗。8.2 疫菌的运输疫苗运输应符合国家相关规定。除另有规定外，疫亩应采用冷链运输。应依据疫苗在运输过程中的环境温度确定外包装方式， 并应验证该疫苗在这种包装下在运输全过程中均能符合温度要求。 验证应设定最长运输距离和时间， 以及在运输

36、过程中可能承受的最高和 （或） 最低温度等极端因素以及运输过程中震动对疫苗的影响。 此外， 还应考虑在短暂脱冷链等其他条件下对疫苗稳定性的影响。9 标签和说明书 疫菌的标签和说明书应符合国家的相关规定。9.1 标签标签分为内标签和外标签，内标签指直接接触药品内包装的标签，外标签指内标签以外的其他包装标签。9.1.1 内标签疫苗的内标签尺寸通常较小， 无法标明详细内容， 但至少应当标注疫苗通用名称、规格、 产品批号、有效期等内容。疫苗的内标签可以粘贴或直接印制。 内包装容器粘贴标签的，应当能肉眼观察到内容物以及容器的高度或容器的周长。直接在内包装上印制的标签，应字迹清晰、坚固和具备规定的最小信息

37、量。9.1.2 外标签应符合国家有关规定的要求。由于疫苗产品具有对温度特别敏感的特性，疫苗外标签应当载明本产品贮存和运输温度等符合冷链的醒目信息。9.2 说明书疫苗的说明书应按照本版药典的相关要求载明相关信息。成分和性状项下应简要描述采用的菌毒种和制备工艺、 疫苗外观性状及组成成分， 应列出有效成分和添加的全部辅料及已知残留物，供潜在过敏反应的疫苗受种者（选择） 甄别。应依据注册申报的临床试验结果和同品种上市后监测情况等资料确定并及时更新“不良反应” “禁忌” “注意事项”的相关内容， 不良反应项应载明依据本疫苗临床研究和临床使用过程中出现或监测到的， 且不能排除因果关系的任何不良反应，并按照不良反应类型、程度、发生频率等分别描述； 禁忌应包括疫苗受种者对所接种疫苗的任何成分过敏者， 或处于接种该疫苗可能造成潜在危害的生理或病理状态。精品资料Welcome ToDownload !欢迎您的下载，资料仅供参考！