抗心律失常药09

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1、第第25章章 抗心律失常药抗心律失常药 Antiarrhythmic Drugs 正常心电正常心电 心律失常（心律失常（arrhythmias）即心动节律和即心动节律和频率异常。频率异常。 缓慢型缓慢型 窦性心动过缓、传导阻滞窦性心动过缓、传导阻滞 快速型快速型 心房纤颤、心房扑动、阵发性室心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速、心上性心动过速、室性早搏、室性心动过速、心室颤动。室颤动。 第一节第一节 心律失常的电生理学基础心律失常的电生理学基础 一、正常心肌细胞电生理特性一、正常心肌细胞电生理特性按照电生理特性，心肌细胞可分为两类：按照电生理特性，心肌细胞可分为两类

2、： 工作细胞工作细胞 自律细胞自律细胞 1.兴奋性（兴奋性（excitability） 2.自律性（自律性（automaticity） 3.传导性（传导性（conductivity） 正常心肌细胞膜电位正常心肌细胞膜电位动作电位的动作电位的5个时相：个时相：0相相 Na+ 迅速内流，膜电位由迅速内流，膜电位由-90mV升至升至+30mV。 决定传导速度。决定传导速度。1相相 K+外流，膜电位降至外流，膜电位降至0mV左右。左右。2相相 Ca2+内流，同时少量内流，同时少量Na+ 内流、内流、K+外流，膜电外流，膜电 位维持在位维持在0mV左右，又称平台期。左右，又称平台期。3相相 K+外流，膜

3、电位下降至静息电位。外流，膜电位下降至静息电位。4相相 非自律细胞膜电位维持在静息水平，称静息期。非自律细胞膜电位维持在静息水平，称静息期。 自律细胞可发生自动除极。自律细胞可发生自动除极。 Na+ 及及 Ca2+内流。内流。心室肌动作电位心室肌动作电位 mV+200-20-40-60-80-10013402普肯耶纤维动作电位普肯耶纤维动作电位mV+500-50-100123404窦房结动作用电位窦房结动作用电位0-20-40-60-80403正常正常奎尼丁奎尼丁300V/S600-50mv -75-1000膜反应性膜反应性4膜内电位膜内电位(mV)+200-20-40-60-80-100 局

4、部除极化局部除极化全面除极化全面除极化+40123abcd04.有效不应期与动作电位时程有效不应期与动作电位时程 有效不应期（有效不应期（ERP） 动作电位时程（动作电位时程（APD） 相对不应期相对不应期n ERP (effective refractory period) ERP二、心律失常发生的机制二、心律失常发生的机制 （一）冲动形成障碍（一）冲动形成障碍 1正常自律机制改变正常自律机制改变 2异常自律机制形成异常自律机制形成 影响影响 automaticity 的因素的因素n4 4相自动去极化速率快相自动去极化速率快, ,达阈电位时间短达阈电位时间短, ,自律性高自律性高n静息膜电位

5、水平静息膜电位水平负值越小负值越小, 离阈电位越近离阈电位越近, 自律性越高自律性越高（二）触发活动（二）触发活动（triggered activity） 1.早后除极早后除极(early after-depolarization,EAD) 2.迟后除极迟后除极(delayed after-depolarization,DAD) 早后除极与触发活动早后除极与触发活动A 早后除极的膜电位变化早后除极的膜电位变化B 早后除极引起第二个动作电位早后除极引起第二个动作电位 C 早后除极引起一连串触发动作电位早后除极引起一连串触发动作电位Ca2+内流内流 钙拮抗剂钙拮抗剂利多卡因：利多卡因：K+外流外流

6、细胞内细胞内Ca2+超载引起超载引起Na+短暂内流；短暂内流； 钙拮抗剂钙拮抗剂 钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂 迟后除极与触发活动迟后除极与触发活动A A 迟后除极的膜电位变化迟后除极的膜电位变化(指示指示) )B B 迟后除极引起的触发活动（迟后除极引起的触发活动（ 指示）指示）（三）冲动传导障碍（三）冲动传导障碍-折返激动折返激动1.单纯性传导障碍单纯性传导障碍 2. 折返激动折返激动 （reentrant excitation） 正常冲动传导正常冲动传导 单向阻滞和折返单向阻滞和折返 早后除极、迟后除极及折返激动的形成机制早后除极、迟后除极及折返激动的形成机制 (四四)心律失常发生的分子机制

7、心律失常发生的分子机制 Q-TQ-T间期延长综合症（间期延长综合症（long QT syndromelong QT syndrome，LQTSLQTS） 是目前第一个被肯定由基因缺陷引起的心肌复极异常的是目前第一个被肯定由基因缺陷引起的心肌复极异常的疾病，表现为心电图疾病，表现为心电图Q-TQ-T间期延长并发生恶性心律失常性晕厥间期延长并发生恶性心律失常性晕厥及猝死。现已鉴定出及猝死。现已鉴定出LQTSLQTS的的3 3个突变基因：第个突变基因：第3 3号染色体上的号染色体上的SCN5ASCN5A基因，编码心肌钠通道；第基因，编码心肌钠通道；第7 7号染色体上的号染色体上的HERGHERG基因

8、，基因，编码编码I Ikrkr通道；第通道；第1111号染色体上的号染色体上的KVLQT1KVLQT1基因，编码基因，编码I Iksks通道。通道。由于以上基因突变造成通道功能异常，心肌复极化减慢导致由于以上基因突变造成通道功能异常，心肌复极化减慢导致Q-TQ-T间期延长。间期延长。 第二节第二节 抗心律失常药物基本电生抗心律失常药物基本电生理作用及分类理作用及分类一、抗心律失常药的基本电生理作用一、抗心律失常药的基本电生理作用n降低自律性降低自律性n减少后除极及触发活动减少后除极及触发活动n 改变膜反应性，影响传导性，终止或取改变膜反应性，影响传导性，终止或取消折返激动消折返激动n改变不应期

9、和动作电位时程改变不应期和动作电位时程药物对药物对 reentry 的作用方式的作用方式n 传导传导 单向变双向单向变双向n 传导传导 单向阻滞打通（少见）单向阻滞打通（少见）n延长延长ERP ERP 长而一致长而一致二、抗心律失常药物的分类二、抗心律失常药物的分类类类 钠通道阻滞药钠通道阻滞药 a类类 b类类 c类类类类 受体阻断药受体阻断药类类 延长动作电位时程药延长动作电位时程药类类 钙通道阻滞药钙通道阻滞药第三节第三节 临床常用抗心律失常药临床常用抗心律失常药一一 、类类 钠通道阻滞药钠通道阻滞药（一）（一）a类药类药 适度适度阻滞阻滞Na+通道通道，抑制心肌细胞膜，抑制心肌细胞膜K+

10、、Ca2+通透性。通透性。奎尼丁（奎尼丁（quinidine）【体内过程体内过程】 生物利用度为生物利用度为70%80% 血浆蛋白结合率约血浆蛋白结合率约80% 消除消除t1/2为为57小时小时 主要经过肝脏主要经过肝脏P-450氧化代谢，其羟化代氧化代谢，其羟化代谢物三羟奎尼丁仍有药理活性。其代谢物及原谢物三羟奎尼丁仍有药理活性。其代谢物及原形经肾排泄。形经肾排泄。药理作用药理作用 奎尼丁与心肌细胞膜钠通道蛋白结合并奎尼丁与心肌细胞膜钠通道蛋白结合并阻滞阻滞Na+内流。内流。抑制心肌细胞膜抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性。通透性。 该药还具有阻断该药还具有阻断M受体受体和阻断外周血管和阻断

11、外周血管受体受体作用。作用。 1.降低自律性降低自律性 2.减慢传导减慢传导 3.延长不应期延长不应期 4.对心电图的影响对心电图的影响 Quinidine 对心室肌细胞对心室肌细胞APD,ERP和和 ECG 的影响的影响：给药前：给药前：给药后给药后Normal Sinus RhythmTrigeminal PVCs: every third beat is a PVC【临床应用】【临床应用】 广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药 房颤房颤 房扑房扑 室上性和室性心动过速室上性和室性心动过速 频发室上性和室性期前收缩频发室上性和室性期前收缩【不良反应】【不良反应】 胃肠道反应胃肠道反应 “金鸡纳

12、反应金鸡纳反应” 房室及室内传导阻滞房室及室内传导阻滞 室性心动过速或室颤室性心动过速或室颤 奎尼丁晕厥奎尼丁晕厥 低血压低血压停药指征：停药指征： 心率减慢（心率减慢（60次次/分）分） 收缩压下降（收缩压下降（30%）【药物相互作用】【药物相互作用】 使双香豆素、华法林抗凝血作用增强使双香豆素、华法林抗凝血作用增强 肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代谢肝中的代谢 西咪替丁、钙通道阻滞药减慢奎尼丁在西咪替丁、钙通道阻滞药减慢奎尼丁在肝脏的代谢肝脏的代谢 奎尼丁降低地高辛肾清除率奎尼丁降低地高辛肾清除率普鲁卡因胺（普鲁卡因胺（procainamide）

13、n用于室性期前收缩、室性心动过速，静脉注用于室性期前收缩、室性心动过速，静脉注射或滴注用于抢救危急病例。射或滴注用于抢救危急病例。n引起低血压。引起低血压。n长期应用，少数患者出现长期应用，少数患者出现红斑狼疮综合征红斑狼疮综合征。慢乙酰化者慢乙酰化者( (二二)b b类药类药n 轻度轻度阻阻NaNa+ +内流内流，减慢传导，降低自律性，减慢传导，降低自律性n 促促K K+ +外流外流，缩短，缩短APDAPD，相对延长，相对延长ERPERP利多卡因（利多卡因（lidocaine）【药理作用与机制】【药理作用与机制】n1.降低自律性降低自律性n2.影响传导性影响传导性n3.缩短缩短APD，相对延

14、长，相对延长ERP利多卡因主要影响希利多卡因主要影响希-浦系统的传导性浦系统的传导性 1.细胞外细胞外K+浓度较高时，治疗浓度浓度较高时，治疗浓度减慢传导减慢传导。 2.抑制抑制Na+内流，内流，减慢减慢心肌梗死区缺血的浦肯野心肌梗死区缺血的浦肯野纤维的纤维的传导传导速度，防止折返激动发生。速度，防止折返激动发生。 3.高浓度时，利多卡因明显抑制高浓度时，利多卡因明显抑制0相上升速率而相上升速率而减慢传导减慢传导。 4.细胞外低血钾或心肌组织损伤使心肌部分去细胞外低血钾或心肌组织损伤使心肌部分去极化时，利多卡因促进极化时，利多卡因促进3期期K+外流，引起超极化而外流，引起超极化而加加速传导速传

15、导，因此改善单相传导阻滞而中止折返激动。，因此改善单相传导阻滞而中止折返激动。Lidocaine 对心室肌细胞对心室肌细胞APD 和和ERP及及ECG的影响的影响 ：给药前：给药前：给药后：给药后【体内过程】【体内过程】 肝脏首过消除肝脏首过消除70% 宜静脉滴注给药宜静脉滴注给药 血浆蛋白结合率为血浆蛋白结合率为70% 表观分布容积为表观分布容积为1 L/kg 消除消除t1/2为为2小时小时【临床应用】【临床应用】 n 利多卡因利多卡因首选用于室性心律失常首选用于室性心律失常n 急性心肌梗死或强心苷中毒所致室性心动急性心肌梗死或强心苷中毒所致室性心动过速或室颤。过速或室颤。n心肌梗死急性期，

16、以预防心室纤颤的发生。心肌梗死急性期，以预防心室纤颤的发生。Ventricular FibrillationNormal Sinus RhythmVentricular Tachycardia【不良反应与注意事项】【不良反应与注意事项】中枢神经系统中枢神经系统 头昏、嗜睡或激动不安、感觉异常头昏、嗜睡或激动不安、感觉异常心血管系统心血管系统 心率减慢、房室传导阻滞和低血压心率减慢、房室传导阻滞和低血压禁忌：禁忌：、度房室传导阻滞度房室传导阻滞 西咪替丁和普萘洛尔可增加利多卡因的西咪替丁和普萘洛尔可增加利多卡因的血药浓度。血药浓度。 主要用于治疗室性心律失常，由主要用于治疗室性心律失常，由其是强

17、心苷中毒引起的室性心律失常。其是强心苷中毒引起的室性心律失常。苯妥英钠苯妥英钠（ phenytoin sodium）( (三三)c c类药类药F明显阻滞明显阻滞NaNa+ +通道通道，减慢传导，减慢传导普罗帕酮（普罗帕酮（propafenone ）【体内过程】【体内过程】 肝脏首过消除，代谢产物仍有药理活性肝脏首过消除，代谢产物仍有药理活性血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率95%97%【药理作用与机制】【药理作用与机制】 普罗帕酮普罗帕酮明显抑制明显抑制Na+内流内流 1.抑制抑制0期及舒张期期及舒张期Na+内流，减慢心房、心室和内流，减慢心房、心室和浦肯野纤维传导。浦肯野纤维传导。 2.降低浦肯野

18、纤维自律性。降低浦肯野纤维自律性。 3.轻度轻度阻滞阻滞K+通道通道，延长，延长APD和和ERP。 4.大剂量还有轻度的大剂量还有轻度的受体阻断作用受体阻断作用和钙通道阻滞和钙通道阻滞作用。作用。【临床应用】【临床应用】 n室上性和室性期前收缩室上性和室性期前收缩n室上性和室性心动过速室上性和室性心动过速限于治疗危及生命的心律失常限于治疗危及生命的心律失常【不良反应】【不良反应】 房室传导阻滞，充血性心衰，直立性低房室传导阻滞，充血性心衰，直立性低血压，心律失常。血压，心律失常。 肝肾功能不全时应减量。心电图肝肾功能不全时应减量。心电图QRS延延长超过长超过20%以上或以上或Q-T间期明显延长

19、者，宜间期明显延长者，宜减量或停药。减量或停药。二、二、类类 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 阻断心肌阻断心肌 受体，同时具有阻滞钠通道和缩短复受体，同时具有阻滞钠通道和缩短复极过程的作用。表现为减慢极过程的作用。表现为减慢4相舒张期除极速率而降相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导。相上升速率而减慢传导。 普萘洛尔（普萘洛尔（propranolol） 醋丁洛尔（醋丁洛尔（acebutolol） 阿替洛尔（阿替洛尔（atenolo） 美托洛尔（美托洛尔（metoprolo） 艾司洛尔（艾司洛尔（esmolol）普萘洛尔（普萘洛尔（propr

20、anolol）【药理作用与机制】【药理作用与机制】 抗心律失常作用机制：抗心律失常作用机制： 竞争性阻断竞争性阻断 受体，能有效抑制受体，能有效抑制 受体激活所受体激活所介导的心脏生理反应（如心率加快、心肌收缩力增强，介导的心脏生理反应（如心率加快、心肌收缩力增强，房室传导速度加快等）房室传导速度加快等） 。 抑制抑制Na+内流，具有膜稳定作用。内流，具有膜稳定作用。普萘洛尔主要用于室上性心律失常。普萘洛尔主要用于室上性心律失常。Sinus tachycardia胺碘酮（胺碘酮（amiodaroneamiodarone ）【体内过程】【体内过程】 脂溶性高脂溶性高 代谢产物仍有药理活性代谢产物

21、仍有药理活性 消除消除t1/2长达数周长达数周 血浆蛋白结合率达血浆蛋白结合率达95%【药理作用与机制】【药理作用与机制】 1.1. 抑制抑制K+通道，明显延长通道，明显延长APD和和ERP。 2.2. 抑制抑制Na+通道及通道及Ca2+通道，降低窦房结和浦肯野通道，降低窦房结和浦肯野纤维的自律性、传导性。纤维的自律性、传导性。 3.3. 非竞争性拮抗非竞争性拮抗 、 受体并扩张血管平滑肌，扩受体并扩张血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，减少心肌耗氧量。张冠状动脉，增加冠脉流量，减少心肌耗氧量。 【临床应用临床应用】 治疗治疗心房扑动、心房纤颤和室上性心动过心房扑动、心房纤颤和室上性心动过

22、速速。 对室性心动过速、室性期前收缩有效。对室性心动过速、室性期前收缩有效。【不良反应不良反应】 常见心血管反应如窦性心动过缓、房室传导阻滞常见心血管反应如窦性心动过缓、房室传导阻滞及及Q-T间期延长，偶见尖端扭转型室性心动过速。有间期延长，偶见尖端扭转型室性心动过速。有房室传导阻滞及房室传导阻滞及Q-T间期延长者禁用。间期延长者禁用。 本药长期应用可见角膜褐色微粒沉着，不影响本药长期应用可见角膜褐色微粒沉着，不影响视力，停药后微粒可逐渐消失。视力，停药后微粒可逐渐消失。 少数患者发生少数患者发生甲状腺功能亢进或减退甲状腺功能亢进或减退。 个别患者出现间质性肺炎或个别患者出现间质性肺炎或肺纤维

23、化肺纤维化。 长期应用必需监测肺功能、进行肺部长期应用必需监测肺功能、进行肺部X光检查和光检查和定期监测血清定期监测血清T3、T4。四、四、类类 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 钙通道阻滞药钙通道阻滞药(Calcium Channel Blockers)通过阻滞通过阻滞L-型钙通道，使钙电流减小。该类药型钙通道，使钙电流减小。该类药物降低窦房结、房室结细胞的自律性，减慢房物降低窦房结、房室结细胞的自律性，减慢房室结传导速度，延长房室结细胞膜钙通道复活室结传导速度，延长房室结细胞膜钙通道复活时间，延长其不应期。时间，延长其不应期。维拉帕米（维拉帕米（verapamilverapamil，异搏定异搏定）

24、 【体内过程】【体内过程】 首过消除强，生物利用度首过消除强，生物利用度10%10%30%30%血浆蛋白结合率为血浆蛋白结合率为90%90%静脉注射后静脉注射后5 51010分钟起效，可持续分钟起效，可持续6 6小时小时在肝脏代谢，其代谢物去甲维拉帕米仍有活性在肝脏代谢，其代谢物去甲维拉帕米仍有活性【药理作用与机制药理作用与机制】 维拉帕米阻滞慢维拉帕米阻滞慢Ca2+通道，抑制通道，抑制Ca2+内流内流1.降低自律性降低自律性 窦房结的自律性窦房结的自律性 心肌组织异常自律性心肌组织异常自律性 减少或取消后除极所引发的触发活动减少或取消后除极所引发的触发活动 2.减慢传导性减慢传导性 减慢减慢

25、0期上升最大速度而减慢窦房结、房期上升最大速度而减慢窦房结、房室结传导性。此作用除可终止房室结的折返激室结传导性。此作用除可终止房室结的折返激动外，尚能防止心房扑动、心房纤颤引起的心动外，尚能防止心房扑动、心房纤颤引起的心室率加快。室率加快。 3.不应期不应期 抑制窦房结、房室结钙通道开放，而使有抑制窦房结、房室结钙通道开放，而使有效不应期延长。效不应期延长。【临床应用】【临床应用】 治疗室上性和房室结折返激动引起的心律失常治疗室上性和房室结折返激动引起的心律失常效果好，效果好，阵发性室上性心动过速的首选药阵发性室上性心动过速的首选药。【不良反应】【不良反应】 静脉给药可引起血压降低、暂时窦性

26、停搏。静脉给药可引起血压降低、暂时窦性停搏。或或度房室传导阻滞、心功能不全、心源性休克病人度房室传导阻滞、心功能不全、心源性休克病人禁用。该药可提高地高辛的血药浓度。与禁用。该药可提高地高辛的血药浓度。与 受体阻断受体阻断剂或奎尼丁合用，可增加心脏毒性。剂或奎尼丁合用，可增加心脏毒性。抗心律失常药物的选用抗心律失常药物的选用1.窦性心动过速、房性早搏窦性心动过速、房性早搏 受体阻断剂或维拉帕米受体阻断剂或维拉帕米2. 心房扑动、心房颤动心房扑动、心房颤动 奎尼丁（宜先给强心苷）、普鲁卡因酰胺、胺奎尼丁（宜先给强心苷）、普鲁卡因酰胺、胺碘酮，减慢心室率用强心苷类、碘酮，减慢心室率用强心苷类、受体

27、阻断剂、维拉受体阻断剂、维拉帕米帕米3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 首选维拉帕米首选维拉帕米4. 室性期前收缩室性期前收缩 首选普鲁卡因胺，心肌梗死急性期通常静首选普鲁卡因胺，心肌梗死急性期通常静脉滴注利多卡因，强心苷中毒者用苯妥英钠。脉滴注利多卡因，强心苷中毒者用苯妥英钠。5. 阵发性室性心动过速阵发性室性心动过速 、室颤、室颤 利多卡因、普鲁卡因酰胺、胺碘酮利多卡因、普鲁卡因酰胺、胺碘酮大纲要求 1心律失常的电生理心律失常的电生理 抗心律失常药的药理作用、药物分类及代表药。抗心律失常药的药理作用、药物分类及代表药。 2常用抗心律失常药常用抗心律失常药 （1）奎尼丁、利多卡因奎尼丁、利多卡因、普罗帕酮、普萘洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、胺碘酮、胺碘酮、维拉帕米、腺苷的药理作用、临床应用及主要不良反应。维拉帕米、腺苷的药理作用、临床应用及主要不良反应。 （2）普鲁卡因胺、苯妥英钠、地尔硫药理作用特点。）普鲁卡因胺、苯妥英钠、地尔硫药理作用特点。 3治疗快速型心律失常药物的选用治疗快速型心律失常药物的选用 治疗窦性心动过速、心房颤动、心房扑动、房性早搏、治疗窦性心动过速、心房颤动、心房扑动、房性早搏、阵发性室上性心动过速、阵发性室性心动过速的常用药物。阵发性室上性心动过速、阵发性室性心动过速的常用药物。夹竹桃夹竹桃