环糊精包合技术的研究进展及其在药剂学上的应用医学论文

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1、环糊精包合技术的研究进展及其在药剂学上的应用摘 要近年来，包合技术日臻成熟，引起了各领域研究人员的重视，并且已经取得了许多成就。自从包合技术引入药剂研究领域后，以其诸多优点越来越受到药剂工作者的青睐 陆彬. 药物新剂型与新技术M. 北京: 人民卫生出版社, 2005: 26。本文在阅读大量文献基础上，总结出环糊精包合技术研究进展状况及其在药剂学上的应用，以便为药学工作者在此项技术上的研究提供参考。 【关键词】包合技术；应用；研究进展AbstractIn recent years，clathration technology is increasingly mature,which has ca

2、ptured the attention of researchers from all fields and made great achievements. Since clathration technology is brought into cyclodextrin research field, it has been in good graces because of its various advantages. This article summarized the research progress of clathration technology of cyclodex

3、trin and its application in preparation. This article aimed to take effect in this field.key words clathration technology，application, research progress1.环糊精的结构和性质环糊精（CD）系经淀粉酶解环合后得到的由612个葡萄糖分子连结而成的环状低聚糖化合物，常见的CD为-CD，-CD，-CD三种类型，目前国内外应用较多的为-CD。CD作为主体，能将大小和形状适合的疏水性药物分子或官能团作为客体分子嵌入其筒状空腔中而形成一种单分子包合物，所以也

4、称其为“分子微囊”或“超微囊”。CD对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸，对碱、热和机械作用都相当稳定，是一种良好的天然或合成包合材料。动物及人体研究表明，环糊精具有生物相容性、不引起免疫反应、低毒性且能增加药物的稳定性的作用 Davis M E, Brewster M E. Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and futureJ.Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(12): 1023-1035.。但是天然CD在水中和有机溶剂中的溶解度都较小，对所能包含的分子大小有所限制，且显示出一定的肾毒性。因此基

5、于对溶解度、易包合性和用药安全方面的考虑，人们对其结构进行修饰得到一系列CD衍生物，尤其是环糊精的衍生物研究较为深入（表1）。这也为CD的开发和利用带来了更为广阔的前景。图1. -CD的结构示意图表1.-环糊精及其衍生物的特点类型取代基应用亲水型环糊精衍生物短链烷基、羟烷基、葡萄糖或麦芽糖等支链增加难溶性药物的溶解度，提高生物利用度。疏水型环糊精衍生物酰基、长链烷基控制疏水性药物的释放，离子化环糊精衍生物羧基、硫酸酯型、磺烷基醚型离子型药物的强增溶剂两亲型环糊精衍生物同时含有亲水、疏水性基团新型制剂2. CD包合物常用制备方法 CD包合物制备方法比较多，每一种方法都有各自的优缺点，因此在实际的

6、研究与应用中，应该根据主客分子的性质及实验条件选择合适的制备方法。常用的制备方法有以下几种: 2.1饱和水溶液法（重结晶和共沉淀法）将CD制成饱和水溶液，加入客分子药物（对于在水中不溶的药物，可以加入少量适当的溶剂进行溶解），不断进行搅拌直到析出沉淀为止。将析出的固体包合物进行过滤，根据客分子的性质，用适当的溶剂洗去固体表面的残留药物，干燥，即得稳定的包合物。本法常应用于实验当中。罗德全 罗德全. 饱和水溶液法制备莪术油-环糊精包合物J. 黑龙江科技信息,2008(11).通过正交试验筛选出用饱和水溶液法制备莪术油-环糊精包合物的最佳工艺，结论是饱和水溶液法相对于研磨法来说制备工艺复杂,莪术油

7、-环糊精包合物的包合率受-环糊精与油的比例、温度、搅拌时间的影响。2.2超声波法 将CD制成饱和水溶液，加入客分子药物进行溶解，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，选择适当的强度，在适当的时间内进行超声，代替搅拌力，将析出的沉淀如2.1法处理得包合物。本法较2.1法节省时间，收率较高。靳学远靳学远， 刘红，秦霞. 番茄红素-环糊精包合物的超声制备及稳定性研究.J.食品科学，2011（2）.?等以饱和率为指标采用超声法制备番茄红素-环糊精包合物,并对其稳定性进行研究，得出超声法制备番茄红素-环糊精包合物是一种适宜的提高番茄红素的稳定性的方法。2.3研磨法 将CD用25倍量的水研匀，加入客分子

8、化合物（难溶于水的先溶于少量有机溶剂中），置于研磨机中混合，研磨成糊状，低温干燥后用适当溶剂洗净、干燥即得。固相络合法Cetin, E.O.等人将阿苯达唑同-环糊精直接研磨压片， 相溶解度试验表明主药溶解度随着环糊精量的增加而提高，体外溶出试验表明其溶出速率较原料药快。（ Cetin, E. O., D. Ilem, et al. (2011). Correlation and in vitro studies on radioactive and nonradioactive albendazole-sharp-cyclodextrin complex tablets. Die Pharma

9、zie - An International Journal of Pharmaceutical Sciences 66(9): 672-676）2.4 酸碱中和法该法是将药物溶于碱性溶液中，再与含有环糊精的水溶液混合，直至达到平衡析出沉淀，即得包合物。E. Moore等采用一定浓度的环糊精溶液中和溶有酸性药物的三乙醇胺溶液，过滤后，挥发水分得包合物。结果表明环糊精通过提高酸性药物的溶解度来提高药物在片中的溶出度。 E. Moore, R. Bergamo, and R. Casella Direct.“Compression Tablets Containing a Series of Fo

10、ur -Cyclodextrin Complexes Formed by Neutralizing an Acidic Drug” Drug Development and Industrial Pharmacy 2000,26(12), 1259-1270 2.5溶剂挥发法 将环糊精和药物分别溶于两种可以互溶的混合溶剂中或者能将两者溶解的溶剂中得澄清溶液，真空干燥去除溶剂得粉末状包合物。Yadav, V. R.等将环糊精和姜黄素按照一定比例溶于乙醇中，得澄清溶液，室温干燥制得包合物。按照此法制备了HP-环糊精、甲基化-环糊精姜黄素包合物，体内外试验表明，环糊精对姜黄素均有增溶作用，以HP-环

11、糊精增溶效果最好。S Nandi 等则是将美洛昔康溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，缓慢加入环糊精水溶液，搅拌1h，干燥得包合物。Yadav, V. R., S. Suresh, et al. (2009). Effect of cyclodextrin complexation of curcumin on its solubility and antiangiogenic and anti-inflammatory activity in rat colitis model. AAPS PharmSciTech 10(3): 752-762.S Nandi, S Debnath, SY Ma

12、njunath,et al. Research Paper Improvement of Dissolution Characteristics of Meloxicam by Complexation with Cyclodextrins.IJPSN 3(4):1263-12702.6冷冻干燥法 常用于易溶于水的环糊精包合物，不容易形成结晶或沉淀，或在加热干燥时易分解、变色的包合物。冷冻干燥法使包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。高振珅等人采用此法制备了姜黄素HP-环糊精包合物，谢捷等人则制备出葛根素磺丁基醚-环糊精包合物。高振珅,王兰,姜黄素羟丙基-环糊精包合物的制备及其性质研究J.

13、 中草药,2012,10:5.谢捷,杜君琛,朱兴一,杨凡,王平. 磺丁基醚-环糊精对葛根素的增溶作用及其包合物的研制J. 中成药,2012,03:454-458.2.7喷雾干燥法常用于遇热性质稳定，易溶于水的包合物。这种方法干燥温度高，受热时间短，产率较高，适宜大工业生产，快速高效1。吴江等分别用冷冻干燥和喷雾干燥法挥去溶剂制备了吡罗昔康-环糊精包合物,结果表明,2种包合物的包合率均大于90%,体外溶出速率显著快于原药和物理混合物。相较而言,喷雾干燥法制品较有工业化前景。吴江,阮克萍,张丽珺,徐白,方晓玲. 吡罗昔康-环糊精包合物的制备和评价J. 中国医药工业杂志,2007,02:101-10

14、4.2.8 液-液法和气-液法 主要用于中药中提取挥发油或芳香水直接通入-CD溶液中，进行包合，经过滤、干燥即得包合物。傅应华等将川芎、三棱芳香水通过冷凝管直接导入含有-CD的吸收液进行液-液包合, 得到包合物，该法所得包合物包合效率高，挥发油损失少。傅应华. 一种制备川芎、三棱挥发油/-环糊精包合物的新工艺研究J. 中成药,2007,10:1440-1442.2.9 微波辐射法 该法是近年来新兴的制备环糊精包合物的方法，首先将环糊精和药物溶于水和有机溶剂的混合溶液中，然后置于60的微波中反应12分钟，过滤，用等量的混合溶剂洗去游离的药物或环糊精，真空干燥得包合物。Vij Mohit等比较了研

15、磨法、溶剂挥发法、喷雾干燥法和微波辐射法制备头孢地尼环糊精包合物，结果表明以微波辐射法最为快捷简便，并且有较高的收率和很好的溶出速率。Vij Mohit, Garse Harshal, Dand Neha,et al.Effect of preparation method on complexation of Cefdinir with -cyclodextrinJournal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, 2010, Volume 67, Numbers 1-2, Pages 39-472.10超临界流体法 Hussei

16、n, K.等采用超临界二氧化碳法制备了布洛芬-环糊精包合物，该法所得包合物收率（90.6%2.54%）较共沉淀法的收率（61.3%0.52%）要高很多，且有很高的溶出度。沈佩琼等也采用此法成功制备出-生育酚环糊精包合物。Hussein, K., M. Trk, et al. (2007). Comparative Evaluation of Ibuprofen/-Cyclodextrin Complexes Obtained by Supercritical Carbon Dioxide and Other Conventional Methods. Pharmaceutical Resear

17、ch 24(3): 585-592.沈佩琼,孙丽君,赵亚平. 超临界二氧化碳注入法制备-生育酚/-环糊精复合物J. 食品科学, 2011, 32(8): 33-36.3.包合物在药剂学上的应用 包合技术在药剂学中的应用很广，多篇文献6 赵慧萍, 王浩, 孟祥军. -环糊精包合技术在药学领域应用的概述J.沈阳医学院学报,2009,11(2):120-122.- 李云, 孙利伟, 赵胜芳, 等. -环糊精包合技术在中药药剂中的应用J.中国现代药物应用, 2009,3(1): 189-191 曾俊, 杨宗发. - 环糊精及其衍生物在中药领域中的研究进展J.现代医药卫生,2008,24(2):229-

18、230 李军, 彭向前, 张鉴. -环糊精在中药制剂中的应用J.药学专论,2005,14(6):26-27 汪洋, 徐庆弟. 包合技术在中药药剂学中的应用J. 中国药房, 2008, 19(3):226-228很好地总结了其应用，包括在西药和中药方面的应用，概况起来包括以下几个方面：提高药物的稳定性、增加药物的溶解度与溶出度、液体药物粉末化与防挥发、掩盖药物不良气味和降低刺激性、调节释药速度，使药物达到速释或缓释的目的、提高药物生物利用度、作为蛋白类药物及靶向制剂的载体等。最近报道 于金刚, 黄可龙, 焦飞鹏, 等. 羟丙基-环糊精固载相薄层色谱法拆分盐酸克伦特罗对映体J. 分析试验室, 20

19、06, 25(3): 75-77. ，有研究将CD用于药物的分离和分析, 因为CD能提供高度选择性系统, 且具立体选择性, 因而能在色谱分析中对一些难分离的光学异构体、结构异构体的分离发挥特有作用，可用于有效成分的分离和含量测定。本文主要从以下方面探讨环糊精包合技术在药剂学中的应用。3.1胃肠道药物传递系统 CD在口服给药剂型中的应用根据用药的要求和药物的性质，主要包括四个方面：速释制剂、缓释制剂、延释制剂和靶向制剂。Betlach等 Betlach L S, Bertuo J B. Bioavailability of carbamazepine: betcyclodextrin compl

20、ex in beagle dogs from hydroxypropylmethylcllulosematrix tabletsJ. Eur. J.Pharm .Sci, 2004, 22(2-3): 201-207. 用2-HP-CD包合卡马西平,结果表明2-HP-CD对药物具有良好的增溶作用。Fernandes等 Fernandez C M,Ramos P. Hydrophilic andhydrophobiccyclodextrins in a new sustained release oral formulation of nicardipine: in vitro evaluati

21、on and bioavailability studies in rabbits J. J Control Release, 2003, 88(1): 127-134.制备出了尼卡地平HP-CD速释层和TA-CD阻滞层的双层片, 对其进行体外释放度测试，结果表明在合适的比例下HP-CD和TA-CD对药物具有缓释调节功能。口服后能迅速达到有效治疗浓度,并且在此浓度范围内能够维持较长的时间，是目前口服药物所追求的理想目标， Okimoto等 Okemos K, Tokunaga Y. Applicability of(SBE)7m-CD in controlled-porosity osmoti

22、c pump tablets(OPTs)J. InterJPharm, 2004, 286: 81-88.使用(SBE)7m-CD作为渗透剂和增溶剂,分别以氯化钠和泼尼松龙为水溶性和水不溶性模型药物,研究了两种渗透泵片的体外释放性能，实验结果表明(SBE)7m-CD对水溶性和水不溶性药物渗透泵片均有控释作用。Kamada等 Kamala M, Hirayama F. Cyclodextrin conjugate-based controlled release system: repeated-and prolonged-releases of fetoprotein after oral a

23、dministration in rats J.J Control Release, 2002, 82(2-3): 407-416.将酮洛芬(ketoprofen)与-CD的一级羟基基团共价结合形成包合物,并进行了包合物体内与体外释放性质的测试，只仅在鼠的结肠与盲肠部位发现包合物释放,而在鼠其他部位中则相对稳定。鼠口服包合物后, 非共价结合的酮洛芬与HP-CD包合物血药浓度则迅速增大，而酮洛芬的血药浓度先经历了约3 h的延滞期,在7 h时达到最高血药浓度。通过以上研究表明,-CD作为药物的肠靶向制剂辅料具有潜在的应用价值。3.2 口腔、鼻腔、肺部与直肠给药系统口腔、鼻腔、肺部与直肠给药途径能避

24、免药物的首过效应，从而日益受到制剂研究者的关注。环糊精的应用可以提高难溶药物的溶解度、降低药物的刺激性，使得这些药物实现经胃肠道之外的途径发挥作用。研究报道了由非洛地平HP-环糊精制备的口腔贴片、前列腺素E1 HP-环糊精用于鼻腔给药、由丙酸倍氯米松-环糊精制备的干粉吸入剂、由HP-环糊精作为增溶剂的氟比洛芬酯直肠栓剂。CR Palem, S Kumar Battu, R Gannu.et al. Role of cyclodextrin complexation in felodipine-sustained release matrix tablets intended for oral

25、transmucosal delivery: In vitro and ex vivo characterization. PHARM DEV TECHNOL.2011, 17(3):321-32.Gu FG, Cui FD, Gao YL.et al. Preparation of prostaglandin E1-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin complex and its nasal delivery in rats. Int J Pharm. 2005 Feb 16;290(1-2):101-8.Cabral-Marques, H. and R. Al

26、meida (2009). Optimisation of spray-drying process variables for dry powder inhalation (DPI) formulations of corticosteroid/cyclodextrin inclusion complexes. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 73(1): 121-129.JK Kim, MS Kim, JS Park, et al.Thermo-reversible flurbiprofen liquid sup

27、pository with HP-CD as a solubility enhancer: improvement of rectal bioavailability . J Incl Phenom Macrocycl Chem. 2009,64,(3-4):265-272.3.3 眼部给药传递系统由于眼睛角膜屏障的存在、泪液的稀释作用、泪道的引流等原因，许多局部眼用制剂的生物利用度较差，在治疗应用时受到了限制。因此，近年来许多眼科用药制剂研究者范围太大，制剂研究者？正在探索新型眼部载药系统，以求较长时间地维持药物浓度，减少系统性吸收，减少并发症，增强疗效。适量的环糊精可促进药物在眼角膜的渗透

28、，并且减少药物刺激性和提高药物稳定性。K Kesavan等在制备地塞米松pH依赖性眼用凝胶时，采用HP-环糊精提高了地塞米松的水溶性，延长了药物在透过角膜前的保留时间，提高了生物利用度。Kanai K等用2-HP-环糊精提高了双硫仑在滴眼液中的溶解度，并研究了滴眼液的眼部抗炎作用，结果表明该滴眼液可行。吲哚美辛（IDM)是一种强效非甾体类抗炎镇痛药，具有显著解热镇痛作用，属弱酸性药物，在水中几乎不溶。临床实践证明，由于该药血药浓度存在“峰谷现象”，使用常规剂量时时常出现毒副作用。蔡永豪等人 蔡永豪, 张晓碧, 刘小飞, 等. 吲哚美辛羟丙基-环糊精包合物滴眼液的制备J. 制剂技术, 2009,

29、 18(9): 38-39.将IDM溶解成HP-CD包合物后，再调pH至眼用制剂要求范围，这样既增加了IDM的溶解度，又提高了制剂的稳定性，同时还增加了角膜的渗透性和眼部对药物的吸收。K Kesavan, S Kant, PN Singh,et al. Effect of Hydroxypropyl-cyclodextrin on the Ocular Bioavailability of Dexamethasone from a pH-Induced Mucoadhesive Hydrogel. Curr Eye Res.2011, 36 (10):918-929Kanai K, Ito Y

30、, Nagai N,et al. Effects of instillation of eyedrops containing disulfiram and hydroxypropyl-cyclodextrin inclusion complex on endotoxin-induced uveitis in rats. Curr Eye Res. 2012,37(2):124-31.3.2注射给药剂型中的应用 羟丙基-环糊精具有水中溶解度高、肾毒性小、溶血作用低等特点，是第一个可用于注射制剂的CD衍生物并应用广泛。丹参酮A常用于心血管疾病方面的治疗，临床上是以丹参酮A磺酸钠盐的形式出现，但目

31、前有研究 石远. 注射用丹参酮nA包合物的研究D. 沈阳药科大学. 2008.将其制成HP-CD包合物的形式，一方面增加了丹参酮A剂型的选择性，另一方面改善了丹参酮A磺酸钠盐在稀释和配伍过程中的理化性质的改变，从而减少了一系列的毒副作用的发生。大蒜油具有抗多种致病性细菌、真菌、原虫、病毒的作用,以及防癌、抑癌作用可，可抑制多种肿瘤细胞生长,并诱导肿瘤细胞凋亡 Rose P, Whiteman M, Moore P K, et al. Bioactive S-alk(en)yl cysteine sulfoxide metabolites in the genus Allium: the che

32、mistry of potential therapeutic agentsJ. Nat Prod Rep, 2005,22(9): 351-368.。家兔静注大蒜的水溶性成分或挥发油，可使血中的红细胞和血红蛋白减少 敏江. 大蒜的化学、药理和医疗应用J. 国外医学情报, 1990,11(4): 1-3。但注射用大蒜油HP-CD包合物的安全性研究结果表明，小鼠尾静脉尾静注本品的LD50为109.2 mgkg-1，该包合物无溶血性，未见明显血管刺激性，未产生过敏性反应，热原检查符合规定，证明是一种安全的中药注射剂 王志远. 注射用大蒜油HP-CD包合物的安全性研究J. 中国 药师,2007,10

33、(8):791-793。3.3皮肤给药剂型中的应用 皮肤是限制药物吸收程度和速度的屏障，为了克服这种屏障作用，环糊精是经皮给药制剂研究者应用较为广泛的辅料之一。肉桂提取物有效成分之一为肉桂酸,具有抗炎与抗真菌作用,广泛用于中药外用治疗关节炎的制剂中，虽然其主要成分的经皮给药显示药物在离体动物皮肤上都有较好的透皮效果 Zhu W F, Zhang Y H, Liu H N, et al. Experimental study on percutaneous absorption of cinnamic acid J. Chin Tradit Pat Med(中成药), 2003, 25 (6):

34、 443-445.- Zhao H R, Yang Y G , et al. Characteristics of particles of Cortex cinnamomi Ultra-fine powder and its Tran dermal effecting vitroJ. ChinTraditPatMed (中成药), 2002, 24(9): 653-656.,但由于肉桂提取物稳定性差,易于挥发Institute of Medicinal Plant Developments and Institute of Mate Medica of Chinese Academy Med

35、ical Science Zhong Yao Zhi(中药志) (V)M. Beijing: PeoplesMedical Publishing Hous,1994: 388,因此其有效渗透时间不够长。许东航等人 许东航, 徐翔, 万伟峰, 等. 肉桂提取物-环糊精包合物经皮渗透性的研究J. 中国药学杂志, 43(3)：196-198.制备了肉桂提取物-环糊精包合物应用于经皮给药,结果显示，-环糊精包合物联合醇质体能显著促进肉桂提取物经皮渗透,提高了其制剂的稳定性，有望成为肉桂提取物新的经皮给药系统。穿心莲内酯具有清热解毒，消炎止痛之功效，用于治疗感冒、发热、头痛和各种感染性疾病，临床上，主要

36、为口服和注射给药。但其微溶于水，口服给药时，生物利用度较低，存在肝首关效应首过效应；味极苦，病人服用顺性差；溶解度低、与微溶于水重复稳定性差，注射剂都制备成钠盐，注射给药时给病人带来一定的痛苦。李清波 李清波. 穿心莲内酯-环糊精包合物透皮吸收研究D. 吉林大学, 2009制备了穿心莲内酯-环糊精包合物从而改善了穿心莲内酯溶解度和稳定性，改善了药物透皮吸收，提高了生物利用度，为穿心莲内酯新剂型的研究和开发确立了新的目标和方向。3.4 3.4粘膜给药剂型（滴眼剂）中的应用 由于眼睛角膜屏障的存在、泪液的稀释作用、泪道的引流等原因，许多局部眼用制剂的生物利用度较差，在治疗应用时受到了限制。因此，近

37、年来许多眼科研究者范围太大，制剂研究者？正在探索新型眼部新的载药系统，以求较长时间地维持药物浓度，减少系统性吸收，减少并发症，增强疗效。尼美舒利(Nimesulide, Nim)，是一新型的具有选择性抑制 COX-2 作用的非甾体抗炎药(NSAIDs)，其抗炎作用强，但 Nim 在水中几乎不溶，限制了其在临床上更广泛的应用。胡彬 胡彬. 尼美舒利-羟丙基-环糊精包合物滴眼剂的研究D. 华中 科技大学: 2008.在含尼美舒利的滴眼剂中选择 HP-CD 为包合材料，采用超声法制备尼美舒利-羟丙基-环糊精(Nim-HP-CD)包合物，可大幅度提高药物的溶解度和溶出速度，并避免使用有机溶剂，减少刺激

38、性，进而制备成滴眼剂，将能和其他非甾体抗炎药滴眼剂一样用于治疗眼部炎症。该制剂符合中华人民共和国药典（2010版）的规定。吲哚美辛（IDM)是一种强效非甾体类抗炎镇痛药，具有显著解热镇痛作用，属弱酸性药物，在水中几乎不溶。临床实践证明，由于该药血药浓度存在“峰谷现象”，使用常规剂量时时常出现毒副作用。蔡永豪等人 蔡永豪, 张晓碧, 刘小飞, 等. 吲哚美辛羟丙基-环糊精包合物滴眼液的制备J. 制剂技术, 2009, 18(9): 38-39.将IDM溶解成HP-CD包合物后，再调pH至眼用制剂要求范围，这样既增加了IDM的溶解度，又提高了制剂的稳定性，同时还增加了角膜的渗透性和眼部对药物的吸收

39、。刘侠 刘侠. 二乙氨荒酸(DDC)前药眼用制剂及其作用机制的初步研究D. 沈阳药科大学: 2003.将抗白内障药物二乙氨荒酸(DDC)的前药双硫锌与HP-CD制备成包合物后，滴眼液的眼内生物利用度分别提高2.37倍与1.55分别是哪两种药物的数据？倍，证明DDC前药双硫锌更有利于其抗白内障作用的发挥。新型给药系统环糊精还适用于新型给药系统中，如脂质体、微球、纳米粒、渗透泵给药系统、多肽和蛋白质给药系统。苯佐卡因和氨苯丁酯的HP-环糊精包合物包封于脂质体中，制成了作用时间更长，效力更强的麻醉剂。采用喷雾干燥法制备含有壳聚糖与-环糊精的茶碱微球，可用于肺部缓释制剂。F Quaglia等采用了一种

40、非离子型两亲性环糊精制备了多西紫杉醇纳米粒，结果表明该剂型有望应用于对抗实体瘤的治疗当中。也有研究采用磺丁基醚-环糊精作为增溶剂和渗透剂应用于渗透小丸中，通过调节环糊精的浓度使极难溶药物泼尼松龙达到预期的释放曲线。还有研究者合成了聚乙烯亚胺HP-环糊精聚合物，从而获得低细胞毒性和高基因转染效率的新型基因载体。LF Cabea, IM Figueiredo, E Paula,et al. Prilocainecyclodextrinliposome: effect of pH variations on the encapsulation and topology of a ternary co

41、mplex using 1H NMR. Magn Reson Chem. 2011,49(6):295-300.W Zhang, X Chen, P Li,et al. Chitosan and -cyclodextrin microspheres as pulmonary sustained delivery systems. 2008, 23(4): 541-546.F Quaglia, L Ostacolo, A Mazzaglia,et al. The intracellular effects of non-ionic amphiphilic cyclodextrin nanopar

42、ticles in the delivery of anticancer drugs. Biomaterials. 2009,30(3):374-82.S Sotthivirat, JL Haslam, PI Lee,et al. Release mechanisms of a sparingly water-soluble drug from controlled porosity-osmotic pump pellets using sulfobutylether-cyclodextrin as both a solubilizing and osmotic agent. J Pharm

43、Sci. 2009. Jun;98(6):1992-2000.H Huang, H Yu, G Tang,et al. Low molecular weight polyethylenimine cross-linked by 2-hydroxypropyl-cyclodextrin coupled to peptide targeting HER2 as a gene delivery vector. Biomaterials. 2010.31(7):1830-1838.4.环糊精包合物的验证突出研究进展或最新的文献研究结果环糊精能否与药物结合，很大程度依赖于药物的功能性基团的立体结构。包合

44、物一旦形成，可通过多种方法验证。4.1 显微镜法和电镜扫描法包合物中药物分子进入-CD筒状空腔后失去结晶性或结晶性降低；或由于-CD包合了药物分子使自身结构的特定位置、空间结构发生变化，分子晶格排列改变而致显微镜下观察药物的-CD包合物与-CD的形状不同，可通过此变化作出判断。4.2 相溶解度法由于基于难溶性药物包合后溶解度会增大的原理,那么通过测定药物在不同浓度的 CD 溶液中的溶解度, 并绘制溶解度曲线,可从曲线判断包合物是否形成，并得到包合物的溶解度，计算其稳定常数。邓媛 邓媛， 毛勇， 李皎， 汪大敏， 薛睿， 杨晓东， 杨国武. 相溶解度法研究环糊精对纳他霉素的包合作用.J. 食品工

45、业科技,2011(3).等就用相溶解度法研究了-环糊精(-CD)和羟丙基-环糊精(HP-CD)对纳他霉素的包合作用、增溶作用及包合过程中热力学参数变化，得出纳他霉素与2种环糊精增溶作用明显。4.3 2 热分析法包括差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法(DSC)。差示热分析是在程序控制温度下，测量试样与参比物的温差随温度而变化的一种技术。试样发生物理或化学变化时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，差热分析 (DTA) 曲线上便产生放热峰或吸热峰，以此测定客分子药物、-CYDCD或CYD，文章前后统一、包合物、混合物各自的 DTA 曲线，由 DTA 曲线上的吸收峰及温差的变化可显示包合物是

46、否形成。DSC是在程序控制温度下，测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法，比DTA反应灵敏，重现性好，分辨率高而且准确。曾平 曾平， 张佳佳，张文惠. 丹皮酚环糊精包合物的差示热分析法鉴别.J. 江西中医学院学报,2005(6).等为提高丹皮酚在制剂中的稳定性和生物利用度,将其制成-环糊精(-CYD)包合物,然后添加到制剂或食品中,以保证其功效，采用差示热分析法进行鉴别验证-CYD-丹皮酚包合物是否形成,并显示-CYD-丹皮酚包合物的热稳定性。4.3 X射线衍射法这种方法是鉴定晶体化合物的常用技术，各晶体物质在相同的角度下具有不同的晶面间距 ,从而显示不同的衍射峰。一般来说如果出

47、现与CD客体分子以及主客体混合物完全不同的衍射峰，就表明生成了包合物。由于X射线衍射法的技术比较复杂，因此只适用于固体包合物的分析。王玮王玮， 蔡源源，靳蓉，李建波，苏东亮. 醋柳黄酮包合物的X-射线衍射法鉴别及其脱包合研究.J. 河南大学学报(医学版),2008(4).等对所制备的醋柳黄酮-环糊精包合物利用X-射线衍射法验证包合物的形成，检测出包合物的X-射线衍射图谱与原料药、-CD、原料药和-CD混合物的X-射线衍射图谱明显不同，证明了-射线衍射法能快速准确鉴别出包合物的生成。4.4 相溶解度法基于难溶性药物包合后溶解度会增大的原理,通过测定药物在不同浓度的 CD 溶液中的溶解度,绘制溶解

48、度曲线,可从曲线判断包合物是否形成，并得到包合物的溶解度，计算其稳定常数。邓媛 邓媛， 毛勇， 李皎， 汪大敏， 薛睿， 杨晓东， 杨国武. 相溶解度法研究环糊精对纳他霉素的包合作用.J. 食品工业科技,2011(3).等用相溶解度法研究了-环糊精(-CD)和羟丙基-环糊精(HP-CD)对纳他霉素的包合作用、增溶作用及包合过程中热力学参数变化，得出纳他霉素与2种环糊精增溶作用明显。溶出度法4.4 5 薄层色谱法通过选择合适的溶剂系统，对CD、药物、药物-CD-包合物的薄层层析 , 观察色谱展开后斑点的位置，来推断包合物是否形成。此时可以看见只有药物斑点展开，而药物-cdCD包合物及-cdCD均

49、无斑点展开。4.6 电化学法，又分为极谱分析法、电导法、旋光法。4.5 X射线衍射法这种方法是鉴定晶体化合物的常用技术，各晶体物质在相同的角度下具有不同的晶面间距 ,从而显示不同的衍射峰。一般来说如果出现与CD客体分子以及主客体混合物完全不同的衍射峰，就表明生成了包合物。由于X射线衍射法的技术比较复杂，因此只适用于固体包合物的分析。王玮王玮， 蔡源源，靳蓉，李建波，苏东亮. 醋柳黄酮包合物的X-射线衍射法鉴别及其脱包合研究.J. 河南大学学报(医学版),2008(4).等对所制备的醋柳黄酮-环糊精包合物利用X-射线衍射法验证包合物的形成，检测出包合物的X-射线衍射图谱与原料药、-CD、原料药和

50、-CD混合物的X-射线衍射图谱明显不同，证明了-射线衍射法能快速准确鉴别出包合物的生成。4.6 7 紫外-可见吸收光谱法利用不同物质在一定波长范围内在紫外可见光区的吸收度形成的紫外吸收光谱，制作紫外可见吸收曲线，通过吸收峰的位置和高度的不同来判别是否形成包合物。该法虽能够测定溶液中包合物的稳定常数和表观热力学参数，但由于其灵敏度低，因此只适用于有适当强度的紫外吸收的药物。4.7 8 荧光光谱法这种方法只局限于有荧光的物质，但简单易行，灵敏度较高，是CD包合物的常用技术。此外还有时间分辨荧光法、相分辨荧光法，这些方法虽然新颖简便，准确度高，但设备昂贵，限制了普遍使用。4.8 9 红外光谱法是比较

51、客体分子物质包合前后在红外区的吸收特征，鉴别客体分子是否与CD产生包合作用。根据吸收峰的变化情况，来测定包合物是否形成，并有助于测定包合物的结构。如果吸收峰降低、位移或者消失，说明客体分子物质与- CD产生了包合作用。此法不能提供包合物的类型（包埋还是吸附）及分子结构，样品消耗量较大。张广明张广明，刘宏民，姬小明. 二甲磺酸阿米三嗪-环糊精包合物的红外光谱法验证.J. 郑州大学学报(自然科学版),2000(1).等通过比较包合物和混合物的红外光谱 ,证实了-环糊精对二甲磺酸阿米三嗪的包合是从烯丙胺基一端进行的。4.9 10 圆二色谱法是测定具有光学活性化合物结构的有效方法之一，非手性客体分子在

52、CD手性空腔诱导下手性发生改变，产生圆二色谱信号，以此推断出是否形成了包合物。这种方法还能判定包合物的类型及包合常数，是推测溶液中包合物结构及其组成的很有用的物理化学方法。但给定时间内光谱收集的信噪比较高。4.10 11 核磁共振法核磁共振法是研究包合物的生成、空间构象、客体分子在空腔内的方位及包合位点的最强大的工具。从谱上氢原子、碳原子的相对位置的变化，可以推断出是否形成了包合物。这种方法可同时观察CD与药物的参数变化，适用范围广，可利用的数据多。但由于仪器价格较贵，空间调节剂或第三组的干扰或多或少的影响K值测定等缺点限制了此法的推广和应用。4.11 12 质谱法质谱在研究非共价主客体相互作

53、用中的作用越来越大，质谱法有着其独特的优点：快速、高效、灵敏。虽然质谱法在研究非共价复合时可能会存在溶液中与气相中的主客体相互作用不一致的情况，还有可能在气相中形成非特异性复合物。但是质谱法快速、灵敏，对样品要求不苛刻，而且样品消耗量少，很有可能成为研究主客体相互作用的主要方法。4.12 13 毛细管电泳法毛细管电泳法是一种新型的分离分析技术，它有微量、快速、高效的优点，是一种研究CD和客体之间相互作用的可靠方法。但这种方法的影响因素比较多，因此重现性低。溶解度法4.13 14 高效液相色谱法Rodrguez-Bonilla P等 Rodriguez-Bonilla P, Lopez Nico

54、las J M, Garcia-Carmona F. Use of reversed phase high pressure liquid chromatography for the physicochemical and thermodynamic characterization of oxyresveratrol/beta-cyclodextrin complexesJ. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2010 , 878(19): 1569-75.第一次使用RP-HPLC测定氧化芪三酚与-CD表观稳定常数研究其包合行为。

55、该法的优点在于简便快速，样品用量少，但是只能应用于包合后会引起保留时间显著变化的体系。 5.应用前景综上所述，环糊精包合技术在药学领域已有较普遍的应用和较深入的研究，但其产业化进展较为缓慢，目前大多数只停留在研究阶段，不适宜工业化大生产可适当的展开分析其限制产品开发的瓶颈，导致实际应用和有关产品较少，未能发挥其应有作用。 但是并非所有的化合物都适合包合技术，一方面，因为-CD空腔内呈疏水性，使疏水性药物分子易被包合，非解离型比解离型客体分子易被包合，所以无机物大多不能用-CD包合。另一方面，由于-CD环形筒状空腔内径仅0.60.65mm，一般只有小分子有机药物可以包合在-CD分子空腔内，这些被

56、包合的有机物应符合下列条件之一38 王翠敏, 刘桂芹. -环糊精在医院制剂中的应用J. 山东医药工业, 2002, 21(5): 35.投稿人: 张智琪联系方式：1. 地址：北京市海淀区复兴路28号中国人民解放军总医院西院南楼药局 邮编：100853 2. Email：263762898 3. TEL: 15810892180：药物分子的原子数大于5；药物分子中如有稠环，稠环数应小于5；药物的相对分子质量在100400之间；水中溶解度小于10g/L；熔点低于250。这些都限制了包含技术在药物方面更广泛的应用，所以有必要研究各式各样的包合材料，以满足各种类型的化合物的需要。影响CD包合的因素也较多，包括投料比、温度、溶液pH值、溶媒、时间等，要得到较好的包合效率需要大量实验条件的摸索。 在加强开发性能更好、用途更广的环糊精衍生物的同时，我们应重视环糊精包合物的生产工艺研究，并开发相应的生产设备，以适应工业化生产。相信随着研究的深入，环糊精包合技术在药学领域有着更为广阔的发展前景。参考文献近5年文献应占60%以上：15