BIG198研究中的总生存优势带来的临床启示

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1、FEM-PM001/01-3/2010 BIG1-98研究中研究中总生存优势带来的临床启示总生存优势带来的临床启示远处转移对乳腺癌生存的影响远处转移对乳腺癌生存的影响早期乳腺癌的复发高峰早期乳腺癌的复发高峰在术后在术后2-3年最显著年最显著ECOG = 东部肿瘤协作组*Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;351:1451; Update of Houghton. J Clin Oncol. 2005;23(16S):24

2、s. Abstract 582.年年不同淋巴结状态的不同淋巴结状态的复发风险复发风险EBCTCG1998中未治疗的患者中未治疗的患者荟萃荟萃-分析分析 淋巴结阳性淋巴结阳性 淋巴结阴性淋巴结阴性年复发率年复发率 (%)不同激素受体状态的不同激素受体状态的 复发风险复发风险患者接受化疗或内分泌治疗或两者均接受患者接受化疗或内分泌治疗或两者均接受 (10项项ECOG研究研究)*ER阴性阴性 (n=1305)ER阳性阳性 (n=2257)复发风险比复发风险比年年超过超过2/3的乳腺癌复发事件是远处转移的乳腺癌复发事件是远处转移他莫昔芬辅助治疗中的复发他莫昔芬辅助治疗中的复发(来自来自ATAC和和BI

3、G1-98研究的数据研究的数据)远处转移远处转移(61%-75%)对侧乳腺癌对侧乳腺癌(9%-11%)局部复发局部复发(16%-28%)Baum et al. Lancet. 2002;359:2131.Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.5远处转移导致更高死亡风险远处转移导致更高死亡风险*风险风险比（和比（和P值值）均相）均相对对于没有复于没有复发发的患者的患者相相对对死亡死亡风险风险 (HR)*P0.001P0.001P=0.01远处转远处转移移局部局部转转移移对侧转对侧转移移0246810121416Lamerato et al. J

4、 Clin Oncol. 2005;23(16S):62s. Abstract 738.长期随访后，远处转移危害持续存在长期随访后，远处转移危害持续存在*作为首发事件L et al. Cancer. 2002;94:2813.局部复发局部复发*远处转移远处转移*5年生存率年生存率10年生存率年生存率76%22%56%9%020406080100总生存率总生存率 (%)减少远处转移预示总生存改善减少远处转移预示总生存改善Bonadonna et al. N Engl J Med. 1995;332:901; Fisher et al. N Engl J Med. 1989;320:479; J

5、Natl Cancer Inst. 1996;88:1529; J Clin Oncol. 1996;14:1982; J Natl Cancer Inst. 2004;96:1823; J Clin Oncol. 1990;8:1005; J Natl Cancer Inst.1997;89:1673; Martin et al. N Engl J Med. 2005;352:2302; Romond et al. N Engl J Med. 2005;353:1673. 多项研究显示：多项研究显示：降低远处转移与改善总生存同步降低远处转移与改善总生存同步研究研究治疗方案治疗方案中位随访中位

6、随访 (年年)DDFS % (P)OS % (P)B-16AC + TAM vs. TAM单药单药383 vs 73(0.04)93 vs 85(0.04)B-20化疗化疗 +TAM vs.TAM单药单药591 vs 87(0.006)96 vs 94(0.03)B31/N9831(AC P) + ( T T) vs. AC P290 vs 74(0.0001)91 vs 87(0.015)MILAN CMF化疗化疗 vs. 不治疗不治疗19.456 vs 46*34 vs 24(0.04)* Bonadonna 文章中提到的主要疗效就是降低远处转移，但是没有提到P值91. Thrlimann

7、 et al. N Engl J Med 2005;353:274757; 2. Mauriac L, et al. Ann Oncol. 2007;18(5):859-867. BIG 1-98：来曲唑早期降低远处转移：来曲唑早期降低远处转移0.0010.73至远处转移时间至远处转移时间26个月随个月随访访 1 (N=8,010) 所有所有4组组人群，包含人群，包含C,D组换药组换药后后30天内的所有事件天内的所有事件P值值风险比风险比 (LET:TAM) 无病生存无病生存至复发时间至复发时间 0.810.720.003 0.001TAMLET随访（年）随访（年）患者比例患者比例 (%)10

8、ATAC: 未能早期降低远处转移未能早期降低远处转移68 个月个月ANATAMHR95% CIP值值HR+ 226 2650.84(0.70-1.00)0.061. Howell A et al; ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60-62; 2. Forbes JF et al. Lancet Oncol. 2008;9:45-53. ANATAM随访（年）随访（年）患者比例患者比例 (%) 至远处转移时间到100个月才出现统计学的意义2治疗结束后中位中位68个月随访个月随访1 ，至远处转移时间，至远处转移时间(N=5,216 HR+人群人群)

9、初始初始AI治疗减少早期远处转移治疗减少早期远处转移初始AI辅助研究中，TAM组发生远处转移的比例相似(BIG1-98 vs ATAC:3.3% vs 4.6%)在初始2-2.5年，AI有效减少术后复发，来曲唑减少复发和远处转移风险30%;阿那曲唑减少复发风险17%,减少远处转移7%ATAC1 2.5年回顾性分析年回顾性分析(N=6241)BIG 1-9822年回顾性分析年回顾性分析(N=7707)-17%-30%-7%-30%复发复发远处转移远处转移1. Houghton. Ann Oncol. 2006;17(suppl 9):ix94. Abstract 243PD.2. Mauriac

10、 et al. Ann Oncol. 2007;18:859-867.复发复发远处转移远处转移事件数事件数事件数事件数13314319623687125117168BIG1-98长期随访（长期随访（76个月）个月）弗隆弗隆 vs 他莫昔芬是否有生存优势？他莫昔芬是否有生存优势？BIG1-98核心分析：中位随访核心分析：中位随访26和和61月月TAM: N=911025随随机机分分组组随随机机分分组组LET: N=917TAM: N=1548LET: N=1546TAM LET: N=1548LET TAM: N=1540ABCDABBig 1-98 核心分析核心分析 回答的问题回答的问题肯定了

11、肯定了5 5年弗隆优于年弗隆优于TAM研究人群为研究人群为80108010人，已发表人，已发表的是的是中位随访中位随访2626和和6161个月数据个月数据中位随访中位随访2626月：月： St. Gallen 2005 ASCO 2005 发表于发表于NEJM 2005中位随访中位随访61月月 St.Gallen 2009BIG 1-98单药分析：中位随访单药分析：中位随访51和和76月月TAM: N=911025随随机机分分组组随随机机分分组组LET: N=917TAM: N=1548LET: N=1546TAM LET: N=1548LET TAM: N=1540ABCDAB肯定了肯定了5

12、年弗隆优于年弗隆优于TAM，数据仅来自单药治疗组。数据仅来自单药治疗组。研究人群为研究人群为4922人。已人。已发表中位随访发表中位随访51和和76月数据月数据Big 1-98 单药分析单药分析回答的问题回答的问题 发表于发表于JCO 2007中位随访中位随访5151月月 SABC 2008中位随访中位随访7676月月BIG1-98核心分析：中位随访核心分析：中位随访26月结果月结果N = 8010.来曲唑来曲唑 更好更好 他莫他莫昔芬昔芬更好更好事件数事件数 (LET:TAM)(LET:TAM)风险比风险比 (LET:TAM)(LET:TAM)(CI) (CI) P P值值DFSDFS351

13、3514284280.81 0.81 (0.70-0.93)(0.70-0.93)0.0030.003总生存率总生存率1661661921920.86 0.86 (0.70-1.06)(0.70-1.06)0.160.16全身全身 DFSDFS* *3233233833830.83 0.83 (0.72-0.97)(0.72-0.97)0.020.02DFS (DFS (不包括第二原发肿不包括第二原发肿瘤瘤) )2962963693690.79 0.79 (0.68-0.92)(0.68-0.92)0.0020.002至远处转移时间至远处转移时间1841842492490.73 0.73 (0

14、.60-0.88)(0.60-0.88)0.0010.001至复发时间至复发时间2282283103100.72 0.72 (0.61-0.86)(0.61-0.86)0.001 2 cm (35% vs. 26%) 随随机机TamoxifenLetrozole02年年5年年ITT分析分析删失分析删失分析TamoxifenLetrozole02年年5年年25%随随机机Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.风险比风险比事件事件来曲唑来曲唑 他莫昔芬他莫昔芬风险比风险比(95% CI)意向治疗意向治疗P值值无病生存无病生存意向治疗意向治疗*

15、删失分析删失分析N=2463509N=24595650.88 (0.78-0.99) 0.84 (0.74-0.95)0.03 总生存率总生存率意向治疗意向治疗删失分析删失分析3033430.87 (0.75-1.02)0.81 (0.69-0.94)0.08至远处转移时间至远处转移时间意向治疗意向治疗删失分析删失分析2572980.85 (0.72-1.00)0.81 (0.68-0.96)0.05BIG1-98单药分析：中位随访单药分析：中位随访76月结果月结果2005年他莫昔芬单药治疗组揭盲，年他莫昔芬单药治疗组揭盲，619（25.2%）例患者交叉到来曲唑组）例患者交叉到来曲唑组1.00

16、.50.751.251.5 来曲唑更好来曲唑更好他莫昔芬更好他莫昔芬更好Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.ITT分析分析删失分析删失分析12345年年2 yrsLETTAMITT生存生存123452 yrsLETTAM 删删失失生存生存年年意向治疗分析意向治疗分析: : 不利于不利于LETLET（换药人群可能从（换药人群可能从来曲唑治疗中获益）来曲唑治疗中获益）删失分析删失分析: 不利于不利于TAM (TAM组已经复发的患者组已经复发的患者无法被删失）无法被删失）ITT分析和删失分析均会造成偏倚分析和删失分析均会造成偏倚19Adju

17、sting for Selective Crossover in Analyses of Letrozole Versus Tamoxifen in the BIG 1-98 Trial Meredith Regan, ScDIBCSG Group Statisticianfor the BIG 1-98 Collaborative GroupInternational Breast Cancer Study GroupIPCW如何分析？如何分析？1.Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.Appendix ;2. Wiederkehr

18、et al. ESMO/ECCO 2009BIG1-98试验中，试验中，某些临床特征（年龄、先前局部治疗、淋巴结状态、某些临床特征（年龄、先前局部治疗、淋巴结状态、ER/PgR状态、肿瘤分级、肿瘤大小以及随访中体能状态的改变）与患者预状态、肿瘤分级、肿瘤大小以及随访中体能状态的改变）与患者预后和选择性换药有关后和选择性换药有关IPCW分析纳入以上所有临床特征，并根据换药与未换药人群之间临床特征分析纳入以上所有临床特征，并根据换药与未换药人群之间临床特征上的差异，计算出需要校正的权重值上的差异，计算出需要校正的权重值1权重值代入权重值代入3/4未换药患者的生存计算公式，推算出未换药患者的生存计算

19、公式，推算出TAM组全体人群的生存组全体人群的生存率率2TamoxifenLetrozole25%TamoxifenLetrozoleTamoxifenLetrozoleITT分析分析删失分析删失分析IPCW分析分析IPCW：删失概率倒数加权分析：删失概率倒数加权分析IPCW分析普遍应用于临床研究中分析普遍应用于临床研究中选择性换药：选择性换药：疾病类型疾病类型 临床试验临床试验 患者患者(N) 研究药物研究药物患者换药至更优的患者换药至更优的药物药物 (% )分析方法分析方法肿瘤(乳腺癌) BIG 1-98 8,010来曲唑vs 他莫昔芬25%删失 & IPCW 肿瘤(肾癌) 1RECORD

20、-1 416依维莫司vs安慰剂77%IPCWAIDS2ACTG-021310复方新诺明 vs 喷他脒7%IPCW1. Wiederkehr et al. ESMO/ECCO 2009; 2.Robins JM, et al. Biometrics. 2000;56:779-7882；3.Delaney JAC, et al. Pharmepid Drug Saf. 2009;18:545-553; 4. Yoshida M, et al. Clinical Trials. 2007;4:318-328; 5. Matsuyama Y, et al. Pharm Stat. 2008;7:202

21、-214; 6. Matsuyama Y. Stat Med. 2003;22:811-827.各种原因引起的失访：各种原因引起的失访：疾病类型疾病类型 临床试验临床试验 患者患者(N) 研究药物研究药物患者删失患者删失 (%) 分析方法分析方法动脉硬化3MESA 6,814抗抑郁药7%IPCW 冠心病4 MEGA 7,832饮食控制 vs 饮食控制+ 帕伐他汀72%IPCW冠心病5KLIS5,640标准治疗 vs 帕伐他汀 3%IPCW甲状旁腺功能亢进6NR156维生素 D345%IPCWBIG 1-98研究研究 76个月个月 IPCW分析结果分析结果P0.05Regan et al. SA

22、BCS 2009 abs #16OS优势出现的必然性优势出现的必然性1. 早期降低远处转移早期降低远处转移所致所致2. IPCW分析是科学分析是科学的统计学方法的统计学方法OS结果给予临床治疗带来的思考？结果给予临床治疗带来的思考？BIG 1-981 2年回顾性分析年回顾性分析-30%-30%复发复发远处转移远处转移事件数事件数TAMLET050100150200250TAMLET1.Mauriac et al. Ann Oncol. 2007;18:859-867.总总 结结 乳腺癌术后乳腺癌术后2-3年存在显著的复发高峰，其中远处转年存在显著的复发高峰，其中远处转移为主要复发形式移为主要复发形式 BIG1-98最新数据最新数据证实证实, 降低早期远处转移风险预示降低早期远处转移风险预示着总生存的改善着总生存的改善 弗隆是目前唯一证实在辅助治疗中具有总生存优势弗隆是目前唯一证实在辅助治疗中具有总生存优势的的AI谢谢 谢！谢！