盐酸氯丙嗪的生产工艺原理

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1、第七章第七章 盐酸氯丙嗪的生产工艺原理盐酸氯丙嗪的生产工艺原理主要内容主要内容一、概述一、概述二、合成路线及其选择二、合成路线及其选择三、三、2-2-氯吩噻嗪的生产工艺原理及其过程氯吩噻嗪的生产工艺原理及其过程四、四、N N，N-N-甲胺基甲胺基3 3。氯丙烷的生产工。氯丙烷的生产工艺及其原理艺及其原理五、盐酸氯丙嗪的生产工艺及其原理五、盐酸氯丙嗪的生产工艺及其原理第一节 概 述盐酸盐酸氯丙嗪氯丙嗪是一种强安定药物，又称是一种强安定药物，又称氯普吗嗪氯普吗嗪或或冬眠灵冬眠灵；化；化学命名为学命名为2-2-氯氯-10-(3-10-(3-二甲胺基丙基二甲胺基丙基)-)-吩噻嗪盐酸盐。吩噻嗪盐酸盐。

2、本品为白色或微乳白色的结晶性粉末；有微臭，本品为白色或微乳白色的结晶性粉末；有微臭，味极苦；有吸湿性；易溶于水、乙醇、氯仿；不味极苦；有吸湿性；易溶于水、乙醇、氯仿；不溶于乙醚和苯。遇光易变色，水溶液中更甚，变溶于乙醚和苯。遇光易变色，水溶液中更甚，变色后毒性也随着增加，故应避光保存。熔点为色后毒性也随着增加，故应避光保存。熔点为194-198194-198。盐酸氯丙嗪是中枢神经抑制药盐酸氯丙嗪是中枢神经抑制药，具有镇静和镇吐等作用，亦，具有镇静和镇吐等作用，亦有阻断交感神经及降压作用。临床上应用于精神分列症、狂有阻断交感神经及降压作用。临床上应用于精神分列症、狂躁症、焦虑症及更年期精神病，能

3、减少幻想幻觉，抑制激动躁症、焦虑症及更年期精神病，能减少幻想幻觉，抑制激动和兴奋。和兴奋。它对镇痛药、麻醉药有协同作用它对镇痛药、麻醉药有协同作用，并能使体温下降；，并能使体温下降；故在外科手术上尚可用于低温麻醉。故在外科手术上尚可用于低温麻醉。副作用副作用主要有肝脏损害、血压降低及剥落性皮炎等。主要有肝脏损害、血压降低及剥落性皮炎等。由于疗效可靠，所以目前被列为精神病治疗的首选药物之一。由于疗效可靠，所以目前被列为精神病治疗的首选药物之一。第二节 合成路线及其选择从氯丙嗪的结构来看，它可以视为由从氯丙嗪的结构来看，它可以视为由2-2-氯吩噻嗪氯吩噻嗪( (或称或称主主环环) )和二甲胺基丙基

4、和二甲胺基丙基( (或称或称侧链侧链) )两部分组成。两部分组成。目前已有的合成路线可以分为三类：目前已有的合成路线可以分为三类： 第一类合成路线系分别合成主环和侧链，再将第一类合成路线系分别合成主环和侧链，再将二者进行缩合；二者进行缩合； 第二类合成路线是先合成主环，然后将侧链逐第二类合成路线是先合成主环，然后将侧链逐步引入；步引入； 第三类合成路线则是先将侧链引入分子中，第三类合成路线则是先将侧链引入分子中，再进行环合。再进行环合。 一一. . 分别合成主环和侧链的路线分别合成主环和侧链的路线主要的问题：是选用什么方法合成主环以及选用何种侧链试剂。是选用什么方法合成主环以及选用何种侧链试剂

5、。主环的合成方法很多，根据它的结构可以看出它可以由主环的合成方法很多，根据它的结构可以看出它可以由二苯二苯硫醚硫醚类化合物制得；也可以由类化合物制得；也可以由二苯胺二苯胺类化合物制得。类化合物制得。1 1通过二苯硫醚类化合物的合成路线通过二苯硫醚类化合物的合成路线 1) 1) 通过氮烯的主环合成法通过氮烯的主环合成法(p131)(p131) 特点是反应步骤较短，特点是反应步骤较短，但原料供应不方便但原料供应不方便；硫酚还具有；硫酚还具有恶臭；恶臭；此外收率也不及目前的生产方法此外收率也不及目前的生产方法，所以工业上没有采，所以工业上没有采用。用。 2) 2) 通过通过斯迈尔斯斯迈尔斯重排法的主

6、环合成法重排法的主环合成法(p131)(p131) 通过通过SmilesSmiles重排所得的主环质量较好，但重排所得的主环质量较好，但收率较低收率较低，原料原料供应不方便供应不方便，需要自制，所以生产上未采用此法。，需要自制，所以生产上未采用此法。(3)(3)通过通过乌尔曼乌尔曼缩合反应的主环合成法缩合反应的主环合成法 这条路线步骤较长，这条路线步骤较长，原料供应不易原料供应不易，收率也不高收率也不高，因，因此也难以用在生产上。此也难以用在生产上。乌尔曼乌尔曼缩合缩合 2 2由二苯胺类出发的合成路线由二苯胺类出发的合成路线( (都经过乌尔曼缩合反应都经过乌尔曼缩合反应) )脱羧反应脱羧反应和

7、硫化环合反应的条件并不相互抵触，因此也尝试将此二步反和硫化环合反应的条件并不相互抵触，因此也尝试将此二步反应于一步完成，并取得成功。应于一步完成，并取得成功。(1)特点：原料供应较为充足特点：原料供应较为充足各步收率较为理想各步收率较为理想(2)(2) 以上这两种方法，氯代苯甲酸中羧基的作用？ 氯代苯甲酸分子中的羧酸基在反应中起活化氯原子氯代苯甲酸分子中的羧酸基在反应中起活化氯原子的作用的作用,(,(因为羧基是吸电子基团因为羧基是吸电子基团, , 能降低亲电碳原能降低亲电碳原子的电子云密度）子的电子云密度）(3) (3) 用溴苯代替氯苯，不必用羧基来活化溴苯，但反应不易用溴苯代替氯苯，不必用羧

8、基来活化溴苯，但反应不易控制。为了使反应正常进行，间氯苯胺的氨基必须先行乙酰控制。为了使反应正常进行，间氯苯胺的氨基必须先行乙酰化保护（化保护（为什么要保护？为什么要保护？）特点：需用溴苯，间氯苯胺要经过乙酰化，因此生产成本和特点：需用溴苯，间氯苯胺要经过乙酰化，因此生产成本和原料供应均不及前二法，并且收率也不高。（被淘汰的路线）原料供应均不及前二法，并且收率也不高。（被淘汰的路线）ClNClNH2+BrK2CO3,Cu溴苯代替氯苯，溴苯活泼，容易使氨基上的两个氢都被溴苯所取代，生成二取代产物，所以要先将氨基保护起来3. 3. 侧链的引入至于能和主环缩合形成侧链的试剂很多，一般均是至于能和主环

9、缩合形成侧链的试剂很多，一般均是N N，N-N-二甲胺二甲胺基丙基基丙基的衍生物；形成侧链的反应可由下列通式表示之。的衍生物；形成侧链的反应可由下列通式表示之。也可以用也可以用(CH3)2NCH2CH2CH2O2CO作为缩合试剂作为缩合试剂 (二)先合成主环而后逐步引入侧链的路线 这类合成法国外曾应用过，但无显著优点，目前被淘汰 ( (三三) )先引入侧链而后再进行环合的路线先引入侧链而后再进行环合的路线 在这类合成路线中，侧链在主环合成前就已引入分子中，在这类合成路线中，侧链在主环合成前就已引入分子中，理论上可行，但很难运用到生产上理论上可行，但很难运用到生产上目前国内选用的合成路线这条反应

10、路线步骤较少，总收率较高，约在这条反应路线步骤较少，总收率较高，约在4545以上，原料供应也方便，所以为生产所采用。以上，原料供应也方便，所以为生产所采用。第三节 2- 2-氯吩噻嗪的生产工艺原理及其过程一一.3-.3-氯氯-2-2-羧基羧基- -二苯胺的制备二苯胺的制备1.1.工艺原理工艺原理讨论：这一步骤中，为何要用讨论：这一步骤中，为何要用邻氯苯甲酸邻氯苯甲酸而不是用氯而不是用氯苯或溴苯做原料？苯或溴苯做原料？ 单从产品的结构要求来看，其分子中的羧基是多余的。单从产品的结构要求来看，其分子中的羧基是多余的。但是但是直接使用氯苯则反应活性不够直接使用氯苯则反应活性不够；若使用活性较强的溴；

11、若使用活性较强的溴苯，其副反应较多；而且溴苯价又较贵。苯，其副反应较多；而且溴苯价又较贵。 邻氯苯甲酸供应方便，并且由于邻氯苯甲酸供应方便，并且由于羧基的影响，分子中羧基的影响，分子中氯原子比较活泼氯原子比较活泼，收率也比较高。，收率也比较高。2.反应条件及影响因素催化剂: 铜粉及铜盐反应体系不能呈碱性，控制pH56（？）高温酸析3.工艺过程( (二二). 3-). 3-氯二苯胺的制备氯二苯胺的制备1 1工艺原理工艺原理: : 在高温和铁粉催化下的脱羧反应在高温和铁粉催化下的脱羧反应3-3-氯氯-2-2-羧基二苯胺羧基二苯胺()()和苯甲酸，哪个更容易发生脱羧反和苯甲酸，哪个更容易发生脱羧反应

12、？应？2. 2. 反应条件及影响因素反应条件及影响因素催化剂催化剂：铁粉铁粉，降低反应温度，避免高温下的副，降低反应温度，避免高温下的副反应反应产品分离：产品分离：3.3.工艺过程工艺过程(三) 2氯吩噻嗪的制备1工艺原理 3氯二苯胺()在碘的催化下与升华硫作用生成主环2-氯吩噻嗪()。2. 2. 反应条件及影响因素反应条件及影响因素催化剂催化剂：路易氏酸做催化剂，例如碘：路易氏酸做催化剂，例如碘溶剂：氯苯或溴苯较好，吡啶和溶剂：氯苯或溴苯较好，吡啶和DMFDMF不好不好硫化剂：升华硫硫化剂：升华硫2氯吩噻嗪的稳定性问题：在空气中由黄 绿、蓝，在碱性条件下，由黄 红第三节第三节 N N，N-N

13、-甲胺基甲胺基-3-3-氯丙烷的生产工艺及其原氯丙烷的生产工艺及其原理理( (一一) N) N，N-N-甲胺基丙醇的制备甲胺基丙醇的制备 1 1工艺原理：亲核加成工艺原理：亲核加成2.2.反应条件：高温高压，注意安全反应条件：高温高压，注意安全3.3.工艺过程工艺过程( (二二) N) N，N-N-二甲胺基二甲胺基-3-3-氯丙烷的制备氯丙烷的制备1. 1. 工艺原理工艺原理2. 2. 反应条件反应条件氯化剂：氯化亚砜氯化剂：氯化亚砜3. 3. 工艺过程工艺过程 第四节第四节 盐酸氯丙嗪的生产工艺及其原理盐酸氯丙嗪的生产工艺及其原理( (一一) )氯丙嗪的制备氯丙嗪的制备1 1工艺原理工艺原理2. 反应条件3. 工艺过程( (二二) )盐酸氯丙嗪的制备盐酸氯丙嗪的制备1 1工艺原理工艺原理这是氯丙嗪的游离碱这是氯丙嗪的游离碱(base)(base)与氯化氢成盐的反应与氯化氢成盐的反应2.2.反应条件及影响因素反应条件及影响因素溶剂：无水异丙醇溶剂：无水异丙醇氯化氢通入量氯化氢通入量氯丙嗪盐酸盐的稳定性问题：氯丙嗪盐酸盐的稳定性问题：遇光较不稳定，易遇光较不稳定，易变色并导致毒性增加（？），如何解决？变色并导致毒性增加（？），如何解决？3 3工艺过程工艺过程