甾体激素类药物课件

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1、甾体激素类药物甾体激素类药物的甾体激素类药物的分析分析The analysis of Steroid Hormon Drugs甾体激素类药物氢化可的松、醋酸地塞米松、地氢化可的松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、曲安奈德、塞米松磷酸钠、曲安奈德、甲睾甲睾酮、丙酸睾酮、苯丙酸诺龙、酮、丙酸睾酮、苯丙酸诺龙、黄黄体酮、醋酸甲地孕酮、米非司酮体酮、醋酸甲地孕酮、米非司酮、雌二醇、炔雌醇、炔诺酮和炔诺雌二醇、炔雌醇、炔诺酮和炔诺孕酮等甾体激素类药物的基本结孕酮等甾体激素类药物的基本结构与分类、鉴别试验和含量测定。构与分类、鉴别试验和含量测定。基本内容基本内容甾体激素类药物掌握掌握甾体激素类药物的基本结构

2、与甾体激素类药物的基本结构与分类；各类药物的结构特征及其与分类；各类药物的结构特征及其与分析方法的关系。分析方法的关系。熟悉熟悉甾体激素类药物的紫外分光光甾体激素类药物的紫外分光光度法、四氮唑比色法和异烟肼比色度法、四氮唑比色法和异烟肼比色法法；柯柏反应比色法；柯柏反应比色法 。了解了解 甾体激素类药物的特殊杂质甾体激素类药物的特殊杂质及其检查方法。及其检查方法。基本要求基本要求甾体激素类药物第一节基本结构与分类第一节基本结构与分类甾体激素是一类具有甾体结构的甾体激素是一类具有甾体结构的激素类药物激素类药物维持生命维持生命调节性功能调节性功能免疫调节免疫调节皮肤病治疗皮肤病治疗生育控制生育控制

3、甾甾甾体激素类药物一、母核一、母核ABCD1234567891011121314151617环戊烷骈多氢菲环戊烷骈多氢菲 C C1010、C C1313位上基团为角甲基位上基团为角甲基C20C211918甾甾甾体激素类药物环上双键的表示方法：环上双键的表示方法：n 用用“ ”表示表示 ,双键的位置写在双键的位置写在 的右上角。的右上角。 双键位置双键位置454 14251,4 565105 5(10) 甾体激素类药物甾环构型位取代位取代甾体激素类药物n二、分类二、分类按生理作用分为：按生理作用分为： 肾上腺皮质激素 性激素 雄性激素 雌性激素 雌激素 孕激素 甾体激素类药物1肾上腺皮质激素肾上

4、腺皮质激素CCH2OHOOHO1718192021皮质酮皮质酮的衍生物的衍生物 4-3-酮结构酮结构CCH2OHOO去氧皮质酮去氧皮质酮甾体激素类药物n代表药物有：代表药物有： CCH2OHOOOOH可的松可的松CCH2OHOOOHHO氢化可的松氢化可的松甾体激素类药物n人工合成药物：人工合成药物：CCH2OHOOOHHOCH3F地塞米松地塞米松CCH2O HOOO HHO氢化泼尼松氢化泼尼松(泼尼松龙泼尼松龙)甾体激素类药物n 结构特点结构特点： 含有含有21个个C A环：环： 4 4-3-3-酮结构（酮结构（ , , - -不饱和不饱和酮）酮） 17位：醇酮基，位：醇酮基，有还原性有还原性

5、。CCH2OHOOHO1718192021甾体激素类药物n 供分析官能团供分析官能团：A环的环的 4-3-酮酮17位的醇酮基位的醇酮基17、21-二羟基二羟基-20-酮酮 11位羟基或羰基受立体效位羟基或羰基受立体效应影响应影响,无利用价值。无利用价值。CCH2OHOOHO1718192021甾体激素类药物n2雄性激素及蛋白同化激素雄性激素及蛋白同化激素OOH171819睾丸素睾丸素的衍生物的衍生物 甾体激素类药物OOHCH3代表药物：代表药物：OOCOC2H5甲睾酮甲睾酮丙酸睾酮丙酸睾酮甾体激素类药物 蛋白同化激素在睾丸素基础上蛋白同化激素在睾丸素基础上结构修饰得到，如结构修饰得到，如苯丙酸

6、诺龙苯丙酸诺龙OOCOCH2CH2甾体激素类药物n结构特点：结构特点： 含有含有19个个C A环的环的 4-3-酮酮 17位羟基、甲基、酯位羟基、甲基、酯 供分析官能团：供分析官能团： A环环 4-3-酮酮OOH171819甾体激素类药物n3孕激素孕激素COOCH31718192021黄体酮黄体酮OCH3HCH3HHCH3OCH3OCH3O醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮甾体激素类药物COOCH3OCOCH3CH3安宫黄体酮安宫黄体酮米非司酮米非司酮甾体激素类药物n 结构特点：结构特点： 含有含有21个个C A环的环的 4-3-酮酮 17位位甲酮基甲酮基 供分析官能团：供分析官能团： A环的环的 4-

7、3-酮酮 17位上的甲酮基。位上的甲酮基。COOCH31718192021甾体激素类药物n4雌激素雌激素O HH O1718OHHOCCH雌二醇雌二醇炔雌醇炔雌醇甾体激素类药物n 结构特点：结构特点： 含有含有18个个C A环：苯环，环：苯环， 3位上有酚羟基，位上有酚羟基， 10位无甲位无甲基基 17位：羟基、乙炔基位：羟基、乙炔基 供分析官能团供分析官能团： A环的酚羟基及环的酚羟基及17位的羟基乙炔基位的羟基乙炔基OHHOCCH甾体激素类药物l口服避孕药口服避孕药OCOHCHOCO HC HA环有环有 4-3-酮结构；酮结构；有的第有的第17位有羟基和乙位有羟基和乙炔基；炔基；第第10位

8、无甲基。位无甲基。炔诺酮炔诺酮异炔诺酮异炔诺酮甾体激素类药物小结小结甾体激素甾体激素碳原子数碳原子数A环环1717位取代基位取代基肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素2121 4 4-3-3-酮酮醇酮基醇酮基雄性激素雄性激素19 4 4-3-3-酮酮 - -OH -CH3孕激素孕激素21 4 4-3-3-酮酮甲酮基甲酮基雌激素雌激素18苯环苯环C3-酚酚OH - -OH -CCH甾体激素类药物第二节鉴别试验第二节鉴别试验一、呈色反应一、呈色反应黄褐色醋酸可的松42SOCon.H 1母核母核能与能与H2SO4，H3PO4，HClO4，HCl等等呈色和荧光；呈色和荧光； 机制机制：母核的质子化。：母核的质

9、子化。 如：如：甾体激素类药物 显显 色色 荧光荧光 加水稀释加水稀释 -甾体激素类药物nm51542nm46542maxmaxSOHor -SOH荧光性红色稀释稀水黄色乙醇雌激素类药物vKober反应：反应： 指雌激素雌激素与硫酸硫酸乙醇乙醇共热呈色，用水或稀硫酸稀释后，重新加热发生颜色改变，并在515nm附近有最大吸收的反应。（特征反应） 甾体激素类药物 C C O O H O H H n2官能团官能团n C17-醇酮基醇酮基: 肾上腺皮质激肾上腺皮质激素类药物特征反应。素类药物特征反应。 机理：机理：C17-醇酮基有强还原性，与氧化剂作用，被氧化成水合醛。水合醛。 C C H 2 O H

10、 O 氧化剂 甾体激素类药物水和醛斐林试剂肾上腺皮质激素红色OCu2水和醛氨制肾上腺皮质激素AgTSAgNO3水和醛甲臢肾上腺皮质激素有色BTor TTCTTCTTC：氯化三苯四氮唑氯化三苯四氮唑( (红四氮唑红四氮唑RTRT）BTBT：蓝四氮唑：蓝四氮唑生成生成FormazanFormazan，用于皮质激素类药物，用于皮质激素类药物鉴别和含量测定。鉴别和含量测定。+水合醛水合醛甾体激素类药物n 羰基羰基3位位,20位羰基可与羰基试剂反应位羰基可与羰基试剂反应羰基试剂羰基试剂:羟胺、羟胺、2,4-二硝基苯二硝基苯肼、异烟肼肼、异烟肼 、氨基脲、苯肼等、氨基脲、苯肼等甾体激素类药物OOHCH3N

11、CONHN H2OHCH3CONHNN+_H2OOOHCH3NCONHN H2OHCH3CONHNN+_H2OOOHCH3NCONHN H2OHCH3CONHNN+_H2O甾体激素类药物 甲酮基甲酮基-孕激素特征反孕激素特征反应应第第1717位的甲酮基和亚硝基铁氰化位的甲酮基和亚硝基铁氰化钠作用钠作用, ,形成蓝紫色的络合物。形成蓝紫色的络合物。甾体激素类药物C OOCH3蓝紫色亚硝基铁氰化钠NO)CN(FeNa52H2O2+-4Fe5CNNOCHCOO甾体激素类药物n 乙炔基乙炔基OHCCHHOOHCCAgHO白3AgNO炔雌醇炔雌醇甾体激素类药物OHCCHHO 酚羟基：酚羟基：甾体激素类药

12、物CCH2OHOOOHHOCH3F有机氟有机氟F有机破坏有机破坏有机氯有机氯Cl茜素氟蓝茜素氟蓝 硝酸亚铈硝酸亚铈硝酸硝酸硝酸银硝酸银AgCl 呈色呈色 (蓝紫蓝紫色色) 氧瓶燃烧氧瓶燃烧 有机卤素有机卤素丙酸氯倍他索甾体激素类药物 KOHOCOCHR醇醇制制 OCOCHCHCH SOHOHHC 戊戊酸酸戊戊酸酸雌雌二二醇醇醇醇制制NaOHH己己酸酸己己酸酸羟羟孕孕酮酮醇醇制制 OH H甾体激素类药物黄体酮双酮肟盐酸羟胺黄体酮240235.pm苯甲酸酯苯甲酰氯炔雌醇 .p .m二二 制备衍生物测定制备衍生物测定m.p. .p .m睾丸素丙酸睾酮醇制KOH盐酸氨基脲苯丙酸诺龙分解约180.pm缩

13、氨基脲衍生物甾体激素类药物n代表药物有：代表药物有： CCH2OHOOOOH可的松可的松CCH2OHOOOHHO氢化可的松氢化可的松甾体激素类药物COOCH31718192021黄体酮黄体酮CCH2OHOOOHHOCH3F甾体激素类药物O HH O1718OHHOCCH雌二醇雌二醇炔雌醇炔雌醇甾体激素类药物OOHCH3OOCOC2H5甲睾酮甲睾酮丙酸睾酮丙酸睾酮甾体激素类药物三、薄层色谱法三、薄层色谱法甾体激素类药物CH33003000cm-1HC30002700cm-1OC19001650cm-1CCv16501450cm-1四、红外光谱法四、红外光谱法 IR 法法 中国药典上收载的甾体激素

14、类药物均有红外光谱图。 37503300cm-1OH甾体激素类药物COOOOHCH2OCOCH3甾体激素类药物OH 醋酸酯,C20 酮, C11 酮基,43酮基甾体激素类药物结构特征结构特征：酚羟基、：酚羟基、C17 OH C17 乙炔基乙炔基炔雌醇炔雌醇OHCCHHO甾体激素类药物甾体激素类药物 一、有关物质一、有关物质 TLC（多采用自身稀释对照法，（多采用自身稀释对照法， 已经介绍）已经介绍） HPLC（可与含量测定同时进行）（可与含量测定同时进行）（合成起始物、中间体、副产物、降（合成起始物、中间体、副产物、降解产物）解产物）第三节杂质检查第三节杂质检查甾体激素类药物nmA环环己己烷烷

15、苯并苯硒二唑苯并苯硒二唑二氨基萘二氨基萘 ,Se, .pH SeSe盐盐酸酸羟羟胺胺氧氧瓶瓶燃燃烧烧甾体激素类药物三、有机溶剂残留量三、有机溶剂残留量( (甲醇和丙酮甲醇和丙酮) ) 气相色谱法。气相色谱法。四、游离磷酸四、游离磷酸 原理：原理：与对照品比较钼蓝磷钼酸钼酸盐磷酸盐 730nmmaxHO2nH)410P(MoO3HH43POH甾体激素类药物第四节含量测定第四节含量测定一、紫外分光光度法一、紫外分光光度法1原理原理 “C=C-C=C”或或“C=C-C=O”共轭共轭体系，有紫外吸收。体系，有紫外吸收。 4-3-酮结构，酮结构， max在在240nmA环为苯环，环为苯环， max在在2

16、80nm甾体激素类药物 2讨论 前提是原料药中前提是原料药中“其它甾体其它甾体”必须必须合格，否则，不适用。需进行分离后合格，否则，不适用。需进行分离后再测定。如炔孕酮再测定。如炔孕酮 测定制剂时，赋形剂在测定制剂时，赋形剂在240nm240nm附近有附近有吸收需经前处理后测定。吸收需经前处理后测定。如醋酸地塞米松片,氢化可的松片和注射液,醋酸可的松片和注射液,醋酸泼尼松片,甲睾酮片,醋酸甲地孕酮片,炔雌醇片,炔诺酮片。甾体激素类药物习题：醋酸氢化可的松滴眼液的含量测定习题：醋酸氢化可的松滴眼液的含量测定方法如下：取本品，摇匀，精密量取方法如下：取本品，摇匀，精密量取2ml，置置100ml量瓶

17、中，加无水乙醇稀释至刻度，量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀；精密量取摇匀；精密量取10ml，置另一，置另一100ml量瓶量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，在中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，在241nm波波 长长 处处 测测 得得 吸吸 收度收度A=0.408，求醋酸氢化可的松的标示百分含量。已知：求醋酸氢化可的松的标示百分含量。已知：醋酸氢化可的松的吸收系数醋酸氢化可的松的吸收系数E1%1cm =395；本品规格为本品规格为3ml15mg . %11cm%11cm甾体激素类药物(103.3%) 甾体激素类药物n 二二.四氮唑比色法四氮唑比色法n 1四氮唑盐的种类：四氮唑盐的种类：（1）红四

18、氮唑：）红四氮唑： 2,3,5三苯基氯化四氮唑三苯基氯化四氮唑 2,3,5triphenyltetrazoliumchloride） 缩写缩写TTC 或或RT（Red tetrazolium）还原产物为不溶于水的深红色三苯甲还原产物为不溶于水的深红色三苯甲nmmax490480 朁 月朁 月甾体激素类药物（2）蓝四氮唑：）蓝四氮唑：3,3二甲氧苯基二甲氧苯基双双4，4（3,5二苯基）氯化四氮唑二苯基）氯化四氮唑3,3-dianisole-bis4,4-(3,5-diphenyl) triphenyltetrazoliumchloride 缩写缩写BT ( Blue tetrazolium )

19、，还原，还原产物为暗兰色的双甲产物为暗兰色的双甲 ，nmmax525 朁 月朁 月甾体激素类药物n2原理原理 17位位 -醇酮基具有还原性，醇酮基具有还原性，在碱性条件下能将四氮唑盐定量在碱性条件下能将四氮唑盐定量地为有色的甲地为有色的甲 ，在一定波长下，在一定波长下具有最大吸收，可用比色法进行具有最大吸收，可用比色法进行含量测定含量测定朁 月朁 月有色甲瓒醇酮基四氮唑盐17C朁 月朁 月甾体激素类药物 3、测定法、测定法nATTC法法: BP; Ch.PnBBT法法 : USPAnmmlAnmmlmlmlmlmlmlml测定供试品溶液测定对照品溶液氢氧化四甲基铵氯化四氮唑无水乙醇氢氧化四甲基

20、铵氯化四氮唑无水乙醇48514851129129AnmmlAnmmlmlmlmlmlmlml测定供试品溶液测定对照品溶液氢氧化四甲基铵氯化四氮唑无水乙醇氢氧化四甲基铵氯化四氮唑无水乙醇48514851129129暗处放置40-45min甾体激素类药物 4 4、讨论讨论结构结构溶剂和水分溶剂和水分碱种类和加入顺序碱种类和加入顺序空气中氧和光线空气中氧和光线反应温度和时间反应温度和时间反应速度反应速度呈色强度呈色强度和稳定性和稳定性甾体激素类药物4、讨论、讨论（1）官能团位置的影响）官能团位置的影响 a C11： 11位位酮基酮基反应速度快于反应速度快于11位位羟基羟基 可的松可的松氢化可的松氢化

21、可的松甾体激素类药物 b C21：-羟基（羟基（C21-OH） 21 -OH酯化后，较母体羟基反酯化后，较母体羟基反应速度慢应速度慢 即：游离体即：游离体酯类酯类如：可的松如：可的松醋酸可的松醋酸可的松 简单酯简单酯复杂酯，复杂酯， 醋酸酯醋酸酯磷酸酯磷酸酯 琥珀酸酯琥珀酸酯三甲基醋酸酯三甲基醋酸酯甾体激素类药物n（2）溶剂和水分的影响：）溶剂和水分的影响：na 常用无水乙醇常用无水乙醇 含水量含水量5%，对结果无影响，对结果无影响 含水量为含水量为10%，吸收度约降低，吸收度约降低10% 含水量为含水量为30%，反应完全受到抑制，反应完全受到抑制nb 用无醛醇用无醛醇 醇中不能含有醛类醇中不

22、能含有醛类醛有还原性，使醛有还原性，使吸收度吸收度甾体激素类药物 （3）试剂质量及加入顺序）试剂质量及加入顺序 a.灵敏度：灵敏度：BT TTC； BT：淡黄色，空白值高，稳定性差；：淡黄色，空白值高，稳定性差；TTC：无色，空白值较低，稳定性好：无色，空白值较低，稳定性好. USP规定：规定： BT：极淡黄色，空白：极淡黄色，空白A值与乙醇比较值与乙醇比较0.030.06 甾体激素类药物 b.加入顺序加入顺序：先加TTC或BT，后加(CH3)4N+OH-原因原因：醇酮基与：醇酮基与(CH3)4N+OH-长长时间接触，有部分分解。时间接触，有部分分解。Ch.P:氢化可的松软膏,醋酸地塞米松注射

23、液,醋酸可的松眼膏,醋酸泼尼松眼膏,醋酸泼尼松龙注射液 甾体激素类药物n （4）氧及光线的影响）氧及光线的影响 对光敏感，在暗处显色。对光敏感，在暗处显色。 TTC法形成的甲法形成的甲 对空气中氧对空气中氧敏感，使颜色强度敏感，使颜色强度，稳定性，稳定性。BP规定：规定： 加入试剂后，要往容器中充加入试剂后，要往容器中充N2，以置换反应容器中的空气。以置换反应容器中的空气。朁 月朁 月甾体激素类药物n（5）液性：）液性： 必要条件：强碱性 以(CH3)4N+OH-结果较满意 （6）温度与时间）温度与时间 一般室温或一般室温或30 Ch.P: 25，暗处反应，暗处反应40-45min甾体激素类药

24、物OOHCH3NCONHN H2OHCH3CONHNN+_H2O 三三.异烟肼法异烟肼法1原理原理: C3酮基及某些其他位置酮基及某些其他位置上的酮基能与羰基试剂异烟肼在上的酮基能与羰基试剂异烟肼在酸酸性条件性条件下形成黄色异烟腙，在一定下形成黄色异烟腙，在一定波长下具有最大吸收，可用于定量。波长下具有最大吸收，可用于定量。max420nm甾体激素类药物 2 2、反应条件、反应条件（1 1）溶剂：溶剂：无水乙醇，无水甲醇无水乙醇，无水甲醇（2 2）酸的种类、浓度及异烟肼的浓度酸的种类、浓度及异烟肼的浓度常用常用HClHClHClHCl：异烟肼：异烟肼=2M:1M=2M:1M时，获最大吸收度。时

25、，获最大吸收度。 HClHCl浓度浓度：0.0074mol/L0.0074mol/L （1000ml1000ml醇中含醇中含0.625mol0.625mol浓浓HClHCl）异烟肼浓度异烟肼浓度：0.0365mol/L (0.5mg/ml)0.0365mol/L (0.5mg/ml)甾体激素类药物（3 3）水分、）水分、O2与光线的影响与光线的影响 甾体激素与异烟肼的缩合反应为可甾体激素与异烟肼的缩合反应为可逆反应，所以含水量升高可促使反逆反应，所以含水量升高可促使反应逆转而水解，使吸收度降低应逆转而水解，使吸收度降低(H(H2 2OAOA）具塞玻璃容器中具塞玻璃容器中,光线和氧影响不大光线和

26、氧影响不大甾体激素类药物甾体激素类药物3 3、反应的专属性、反应的专属性 在该反应条件下在该反应条件下, ,对对4343酮具有一酮具有一定的专属性定的专属性 C20C20酮基反应慢，酮基反应慢， C17C17酮基反应慢；酮基反应慢； C11C11酮基不反应酮基不反应 4343酮：室温下，酮：室温下，3030反应完全。反应完全。如：醋酸地塞米松软膏如：醋酸地塞米松软膏 甾体激素类药物 四四. kober反应及铁一酚试剂比色反应及铁一酚试剂比色法法nm51542nm46542maxmaxSOHor -SOH荧光性红色稀释稀水黄色乙醇雌激素类药物1、Kober反应：反应： 指指雌激素与硫酸雌激素与硫

27、酸乙醇乙醇共热呈色，共热呈色，用水或稀硫酸稀释后，重新加热发生颜用水或稀硫酸稀释后，重新加热发生颜色改变，并在色改变，并在515nm附近有最大吸收的附近有最大吸收的反应。反应。（特征反应）（特征反应） 甾体激素类药物甾体激素类药物n改进方法：改进方法：n2铁酚试剂法铁酚试剂法 铁酚试剂的组成铁酚试剂的组成 硫酸亚铁铵硫酸亚铁铵 浓硫酸浓硫酸 过氧化氢过氧化氢 苯酚苯酚甾体激素类药物 浓硫酸和过氧化氢的作用浓硫酸和过氧化氢的作用n浓硫酸和过氧化氢将2价铁氧化成3价铁。硫酸铁铵硫酸亚铁铵，24422422424)SO(FeNHOHSOH)SO()NH(Fe甾体激素类药物 三价铁的作用三价铁的作用

28、能够加快黄色生成的速度能够加快黄色生成的速度 能促进黄色向红色的转变能促进黄色向红色的转变 能增加红色的稳定性能增加红色的稳定性 苯酚的作用苯酚的作用可消除反应产生的荧光可消除反应产生的荧光能够促进红色的生成能够促进红色的生成甾体激素类药物OHCCHHOOHCCAgHO白3AgNO五五 硝酸银一硝酸银一NaOH滴定法滴定法+HNO3+NaOH滴定，同时做空白滴定，同时做空白甾体激素类药物 六六 非水溶液滴定法非水溶液滴定法HClO4滴定，同时做空白滴定，同时做空白米非司酮米非司酮, C10位为位为甾体激素类药物七七 HPLC法法 广泛用于此类药物原料和制剂的广泛用于此类药物原料和制剂的含量测定

29、含量测定 一般为内标法一般为内标法甾体激素类药物掌握掌握甾体激素类药物的基本结构与甾体激素类药物的基本结构与分类；各类药物的结构特征及其与分类；各类药物的结构特征及其与分析方法的关系。分析方法的关系。熟悉熟悉甾体激素类药物的紫外分光光甾体激素类药物的紫外分光光度法、四氮唑比色法和异烟肼比色度法、四氮唑比色法和异烟肼比色法法；柯柏反应比色法；柯柏反应比色法 。了解了解 甾体激素类药物的特殊杂质甾体激素类药物的特殊杂质及其检查方法。及其检查方法。基本要求基本要求甾体激素类药物D甾体激素类药物甾体激素类药物ABCD甾体激素类药物ABCDE甾体激素类药物B甾体激素类药物C甾体激素类药物A甾体激素类药物甾体激素类药物C甾体激素类药物B甾体激素类药物B甾体激素类药物D甾体激素类药物17.用化学方法将下列药物鉴别开来，并写出药物名称。1.HOCOCH2OHOHO2.COOCH33.HOOH甾体激素类药物