口服降糖药的分类和临床应用评价

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1、口服降糖药的分类和临床应用评价 朱瑜 糖尿病的概念 糖尿病的流行病学 糖尿病分类 糖尿病临床用药 糖尿病糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所和胰岛素作用障碍所导致的，以慢性血糖升高为特点的一组代谢性疾病。导致的，以慢性血糖升高为特点的一组代谢性疾病。 临床表现临床表现：高血糖、糖尿、多饮、多尿及多食，：高血糖、糖尿、多饮、多尿及多食， 糖尿病已成为发达国家继心血管疾病和肿瘤之后第三大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。糖 尿 病2010年约2.39亿 2025年约3亿未来在发达国家上升45%未来在发展中国家上升200%21世世纪纪中国非洲印度等发

2、展中国家流行糖尿病的分类1型型糖糖尿尿病病2型型糖糖尿尿病病其其他他特特殊殊类类型型糖糖尿尿病病妊妊娠娠期期糖糖尿尿病病 糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗 糖尿病是慢性病，应采用综合治疗原则，饮食糖尿病是慢性病，应采用综合治疗原则，饮食控制、药物治疗和体育锻炼是治疗糖尿病的主要手段。控制、药物治疗和体育锻炼是治疗糖尿病的主要手段。治疗的目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近治疗的目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近正常范围，纠正代谢紊乱，防止或减少并发症，提高正常范围，纠正代谢紊乱，防止或减少并发症，提高生活质量。生活质量。 I型糖尿病患者发病突然，年龄多在型糖尿病患者发病突然，年龄多在

3、30岁以下，岁以下，常发生酮症，依赖胰岛素治疗；常发生酮症，依赖胰岛素治疗； 型糖尿病患者发病缓慢，年龄多在型糖尿病患者发病缓慢，年龄多在30岁以上，岁以上，临床症状不明显，少见酮症发生，约有临床症状不明显，少见酮症发生，约有2030病病人需要胰岛素治疗，并同时控制饮食、体育锻炼和应人需要胰岛素治疗，并同时控制饮食、体育锻炼和应用口服降血糖药物。用口服降血糖药物。 口服降血糖药口服降血糖药 胰岛素是广泛用于治疗糖尿病的良药，胰岛素是广泛用于治疗糖尿病的良药，但必须注射给药，这对于需要长期用药患者但必须注射给药，这对于需要长期用药患者来说，非常不便，人工合成口服降血糖药口来说，非常不便，人工合成

4、口服降血糖药口服有效，使用方便。服有效，使用方便。 磺酰脲类磺酰脲类 磺酰脲类药物作用于胰岛磺酰脲类药物作用于胰岛细胞膜上磺酰脲受细胞膜上磺酰脲受体而促进胰岛素释放体而促进胰岛素释放. . 第一代第一代 甲苯磺丁脲，氯磺丙脲甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 ，醋磺己脲，醋磺己脲，妥拉磺酰脲妥拉磺酰脲 其作用弱，维持时间短。其作用弱，维持时间短。 第二代第二代 格列本脲格列本脲( (优降糖优降糖) )，格列吡嗪，格列吡嗪( (美吡美吡达达) )，格列齐特，格列齐特( (达美康达美康. .其作用较第一代强，降糖作其作用较第一代强，降糖作用维持时间达用维持时间达24h24h。但这种长时间的降糖作用极有可。但这种

5、长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。能导致低血糖。 第三代第三代 格列美脲、格列喹酮格列美脲、格列喹酮 克服了前两代的缺点，其作用强，起效快，作用维持时克服了前两代的缺点，其作用强，起效快，作用维持时间较第二代药物短间较第二代药物短(8(810h)10h)，导致低血糖的可能性减小。，导致低血糖的可能性减小。 格列美脲（格列美脲（1995年在瑞典首先上市）年在瑞典首先上市）的降糖作用比甲苯的降糖作用比甲苯磺丁脲强磺丁脲强400400倍，较格列本脲强倍，较格列本脲强2 2倍，且无抗利尿作用，每日倍，且无抗利尿作用，每日服用服用1 1次即可控制次即可控制2424小时血糖，与此同时可降低空腹胰岛素小时

6、血糖，与此同时可降低空腹胰岛素水平，且低血糖的发生率很低。水平，且低血糖的发生率很低。 格列美脲还有胰外作用，通过脂肪和骨骼肌细胞的葡萄格列美脲还有胰外作用，通过脂肪和骨骼肌细胞的葡萄糖运载体糖运载体4 4的转位作用，提高外周组织对胰岛轰的敏感性。的转位作用，提高外周组织对胰岛轰的敏感性。 格列美脲的最大特点在于其特异性地作用于胰岛细胞格列美脲的最大特点在于其特异性地作用于胰岛细胞K K+ +-ATP-ATP通道而几乎不与心血管系统的通道而几乎不与心血管系统的K K+ +-ATP-ATP通道作用。通道作用。 药理作用药理作用 降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖 胰

7、腺至少保留胰腺至少保留3030正常功能正常功能 严重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿严重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿病人，或胰岛素分泌能力严重衰竭的糖尿病人病人，或胰岛素分泌能力严重衰竭的糖尿病人无效无效， 作用机制作用机制 直接刺激胰岛直接刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 机 制机 制 ： 与 胰 岛： 与 胰 岛 细 胞 膜 上 特 异 性 受 体 结 合细 胞 膜 上 特 异 性 受 体 结 合（140KD亚单位结构格列美脲与亚单位结构格列美脲与65KD亚单位结合）亚单位结合），抑制抑制ATPATP敏感的敏感的K K+ +通道，开放电压依赖性通道，开放电压依赖性CaCa2+2+通

8、道，通道，胞内胞内CaCa2+2+浓度增加，胰岛素释放。浓度增加，胰岛素释放。 长期应用长期应用 增加胰岛素受体的数量增加胰岛素受体的数量/ /受体的结合力。从而增受体的结合力。从而增加了周围组织对胰岛素的敏感性和胰岛素的作用。加了周围组织对胰岛素的敏感性和胰岛素的作用。 降低血清高血糖素的水平降低血清高血糖素的水平 药动学药动学 口服口服吸收吸收快速、完全，生物利用度快速、完全，生物利用度100100 药后约药后约l l小时起效，小时起效，Tmax 2Tmax 23h3h代谢代谢 肝脏代谢肝脏代谢排泄排泄 原型及代谢产物约原型及代谢产物约6060经肾脏排泄，经肾脏排泄， 4040经肝脏排泄，

9、肾功能损害时经肝排泄增多。经肝脏排泄，肾功能损害时经肝排泄增多。 t t1/2 1/2 单剂单剂:5h:5h左右，多剂量左右，多剂量9h9h， 24243636小时在体内完全清除，小时在体内完全清除， 临床应用临床应用 非胰岛素依赖型糖尿病，单用饮食控制非胰岛素依赖型糖尿病，单用饮食控制无效的轻、中度型病例，对胰岛素耐受的病无效的轻、中度型病例，对胰岛素耐受的病例，可以和胰岛素合用，减少胰岛素的用量，例，可以和胰岛素合用，减少胰岛素的用量，一般应在餐前一般应在餐前0.5h0.5h服药。服药。 不宜用于不宜用于I I型糖尿病患者。型糖尿病患者。 不良反应不良反应 毒性较低，较为安全，毒性较低，较

10、为安全， 胃肠反应：胃肠反应：有胃肠不适、恶心、食欲不振，腹痛有胃肠不适、恶心、食欲不振，腹痛和腹泻，大剂量应用和腹泻，大剂量应用l l2 2月内可出现肝损害月内可出现肝损害和胆汁郁积性黄；和胆汁郁积性黄； 过敏反应：过敏反应：皮疹，药热，皮肤红斑等；皮疹，药热，皮肤红斑等； 低血糖反应：低血糖反应：常因药物过量所致，尤以氯磺丙脲常因药物过量所致，尤以氯磺丙脲和格列本脲为多见，老人和肝肾功能不良者和格列本脲为多见，老人和肝肾功能不良者较易发生；较易发生； 其他：其他：中枢神经系统，如嗜睡、眩晕、共济失调。中枢神经系统，如嗜睡、眩晕、共济失调。 血液系统，粒细胞减少等。血液系统，粒细胞减少等。

11、药物相互作用药物相互作用 磺酰脲类药物有较高的血浆蛋白结合磺酰脲类药物有较高的血浆蛋白结合率，因此与率，因此与保泰松、水杨酸钠、吲哚美保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等辛、青霉素、双香豆素等会发生血浆蛋会发生血浆蛋白竞争结合，使游离药物浓度上升而引白竞争结合，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。此外，起低血糖反应。此外，糖皮质激素、噻糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药和氯丙嗪嗪类利尿药、口服避孕药和氯丙嗪可降可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。低磺酰脲类药物的降血糖作用。 双胍类双胍类 甲福明甲福明( (甲双胍甲双胍) )、苯乙双胍、苯乙双胍( (苯乙福明苯乙福明) )。 药理作用及

12、机制药理作用及机制 对糖尿病病人有降糖作用，正常人无降糖作用。对糖尿病病人有降糖作用，正常人无降糖作用。 机制：机制：增加外周组织对葡萄糖的摄取增加外周组织对葡萄糖的摄取 抑制肝糖原异生抑制肝糖原异生 抑制胃肠道吸收葡萄糖抑制胃肠道吸收葡萄糖 增加胰岛素与受体的结合能力增加胰岛素与受体的结合能力 降低血浆高血糖素水平降低血浆高血糖素水平 临床应用临床应用 适用于肥胖和单用饮食控制无效者，可以与胰岛适用于肥胖和单用饮食控制无效者，可以与胰岛素合用，治疗素合用，治疗I I型糖尿病患者；型糖尿病患者； 对胰岛素耐受的病人，如不宜用磺酰脲类，可用对胰岛素耐受的病人，如不宜用磺酰脲类，可用双胍类，也可和

13、第二代磺酰脲类合用治疗对胰岛素耐双胍类，也可和第二代磺酰脲类合用治疗对胰岛素耐受的患者。受的患者。 不良反应及注意事项不良反应及注意事项 厌食、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，金属味。厌食、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，金属味。 乳酸血症，苯乙双胍发生率多。乳酸血症，苯乙双胍发生率多。 严重肝肾功能不全，严重心脏血管疾病及重度严重肝肾功能不全，严重心脏血管疾病及重度感染的病者，不宜用双胍类药物。感染的病者，不宜用双胍类药物。 糖尿病的其他用药糖尿病的其他用药 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖阿卡波糖( (拜糖平拜糖平) ) 放线菌培养液分离而得的复杂低聚糖。放线菌培养液分离而得的复杂低聚糖。 药

14、理作用药理作用 降低空腹血糖和减轻尿糖降低空腹血糖和减轻尿糖 降低甘油三酯和减轻体重降低甘油三酯和减轻体重 使全天血糖平稳、缓慢的维持在一定水平使全天血糖平稳、缓慢的维持在一定水平 改善糖化血红蛋白浓度，使其不升高甚至降低，改善糖化血红蛋白浓度，使其不升高甚至降低， 减少低血糖反应的发生率减少低血糖反应的发生率 预防预防DM合并症的发生和发展合并症的发生和发展 作用机制作用机制：可逆性地抑制小肠粘膜的：可逆性地抑制小肠粘膜的-葡萄葡萄糖苷酶活性，降低消化复杂多糖和蔗糖速度，延缓糖苷酶活性，降低消化复杂多糖和蔗糖速度，延缓葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高；葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高； 应用应用

15、 可单用或与其他降血糖药合用治疗糖尿病（可单用或与其他降血糖药合用治疗糖尿病（型单用无效）型单用无效） 尤适用于肥胖型糖尿病患者尤适用于肥胖型糖尿病患者 尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇 不良反应不良反应 体内几乎不吸收耐受性好、安全性高体内几乎不吸收耐受性好、安全性高 胃肠胀气，偶有腹痛、腹泻，低血糖发生率低。胃肠胀气，偶有腹痛、腹泻，低血糖发生率低。 醛糖还原酶抑制药醛糖还原酶抑制药 托瑞司他托瑞司他(to1restate) (to1restate) 糖尿病发病中，葡萄糖糖尿病发病中，葡萄糖经醛糖还原酶催化转变为山梨醇过程加速，使红细胞、经醛糖还原酶催化转变

16、为山梨醇过程加速，使红细胞、晶体、外周神经和肾等组织中山梨醇含量增加，是糖晶体、外周神经和肾等组织中山梨醇含量增加，是糖尿病并发症发病机制的主要环节，本药主要用于治疗尿病并发症发病机制的主要环节，本药主要用于治疗糖尿病并发的外周神经性疾病、不良反应较轻，常见糖尿病并发的外周神经性疾病、不良反应较轻，常见有头晕、关节痛、腹痛、腹泻等，肝肾功能不全、孕有头晕、关节痛、腹痛、腹泻等，肝肾功能不全、孕妇、授乳期妇女及休克者不用。妇、授乳期妇女及休克者不用。 胰岛素增敏剂：胰岛素增敏剂： 噻唑烷二酮噻唑烷二酮(thiazalidinedione)(thiazalidinedione)类：如曲格列酮类：如

17、曲格列酮(96(96年年FDAFDA批准在美上市，批准在美上市，20002000年停止使用年停止使用) )，罗格列酮，比格列酮。，罗格列酮，比格列酮。 药理作用药理作用 增加脂肪及肌肉组织对葡萄糖的摄取和氧化；增加脂肪及肌肉组织对葡萄糖的摄取和氧化； 增加糖原和脂质合成；增加糖原和脂质合成； 减少肝糖原输出及糖原分解；减少肝糖原输出及糖原分解； 增强对肝组织、脂肪组织和肌肉组织对胰岛素的敏感性；增强对肝组织、脂肪组织和肌肉组织对胰岛素的敏感性； 保护保护细胞及改善胰岛素应答的作用，细胞及改善胰岛素应答的作用，改善胰岛素抵抗状改善胰岛素抵抗状态；态； 纠正糖、脂代谢紊乱纠正糖、脂代谢紊乱 降低糖

18、化血红蛋白降低糖化血红蛋白(HbAIc)水平水平 不刺激胰岛素分泌，但作用依赖于胰岛素，不刺激胰岛素分泌，但作用依赖于胰岛素，若胰若胰岛素严重缺乏则不能奏效。最突出的特点是能改善岛素严重缺乏则不能奏效。最突出的特点是能改善细胞功能和胰岛素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。细胞功能和胰岛素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。可使餐后胰岛素、可使餐后胰岛素、C肽和胰岛素原下降。肽和胰岛素原下降。 机 制机 制 ： 直 接 与 过 氧 化 物 酶： 直 接 与 过 氧 化 物 酶 增 殖 体 受 体增 殖 体 受 体(peroxisome proliferator activated receptor-,PP

19、AR)结合并激活而产生作用。结合并激活而产生作用。PPAR存在于肝存在于肝脏、脂肪组织和骨骼肌中，该药能增加末梢组织对糖脏、脂肪组织和骨骼肌中，该药能增加末梢组织对糖的摄取和处理作用，并抑制肝糖异生从而降低血糖。的摄取和处理作用，并抑制肝糖异生从而降低血糖。应用应用 主要应用于对胰岛素抵抗的主要应用于对胰岛素抵抗的型糖型糖尿病患者。可单用或与胰岛素、双胍类或尿病患者。可单用或与胰岛素、双胍类或优降糖协同使用。单用效果也很理想。优降糖协同使用。单用效果也很理想。 吡格列酮还可改善血脂代谢，使甘油吡格列酮还可改善血脂代谢，使甘油三酪三酪(TG)明显降低和高密度脂蛋白明显降低和高密度脂蛋白(HDL)明显升高，延缓明显升高，延缓DM合并症的进程。合并症的进程。