时辰药理学与临床.ppt

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1、2021-10-212021-10-22汇报提纲汇报提纲: :1 1时辰药理学概述时辰药理学概述2 2影响时辰药理因素影响时辰药理因素3 3十类重点药物服用十类重点药物服用的适宜时间的适宜时间 2021-10-23时辰药理学的概述时辰药理学的概述 时辰药理学时辰药理学(chronopharmacologychronopharmacology)又称时又称时间药理学间药理学，其源于，其源于20世纪世纪50年代，为近年来在年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学理学的范畴，也是时间生物学(chronobiologych

2、ronobiology)的一个分支。的一个分支。研究目的主要包括：研究目的主要包括： (1)研究生命活动伴时间变化的特征研究生命活动伴时间变化的特征(季节和时季节和时间规律间规律)，充分发挥药物的治疗作用和疗效，充分发挥药物的治疗作用和疗效，最大限度地减少药品不良反应，促进合理用药。最大限度地减少药品不良反应，促进合理用药。 (2)探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作用。用。 (3)探索合理的给药时间。探索合理的给药时间。2021-10-24时辰药理学的概述时辰药理学的概述 现代医学研究证实，很多药物的作用和毒现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良

3、反应与人体的生物节律性、不良反应与人体的生物节律( (生物钟生物钟) )有着有着极其密切的关系。同一活性药物的同等剂量可极其密切的关系。同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。因给药时间不同，作用和疗效也不一样。而药而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。并步，使用药更加科学、有效、安全、经济。并通过提供药学服务和监护，实施药物治疗

4、方案通过提供药学服务和监护，实施药物治疗方案的干预，对提高药物疗效，降低药品不良反应，的干预，对提高药物疗效，降低药品不良反应，确立药师形象和提高社会地位，具有极为重要确立药师形象和提高社会地位，具有极为重要的实际价值。的实际价值。2021-10-25时辰药理学的概述时辰药理学的概述 我国医学遗产早有我国医学遗产早有“子午流注子午流注”之说：人之说：人体气血盛衰一日有着变化规律，心功能于午时体气血盛衰一日有着变化规律，心功能于午时(11(111313时时) )最强，子时最强，子时(23(231 1时时) )最弱；肾功最弱；肾功能在酉能在酉(YOU)(YOU)时时(17(171919时时) )最

5、强，卯时最强，卯时(5(57 7时时) )最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚，心病者夜最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚，心病者夜间病死最多。间病死最多。素问素问- -脏气法时论脏气法时论指出：指出： 肝病者，平旦慧，下哺甚；肝病者，平旦慧，下哺甚； 患肝病的人，在早晨的时候精神清爽，傍晚患肝病的人，在早晨的时候精神清爽，傍晚的时候病就加重，到半夜时便安静下来！的时候病就加重，到半夜时便安静下来！ 2021-10-26时辰药理学的概述时辰药理学的概述 脾病者，哺慧，日出甚，下哺静；脾病者，哺慧，日出甚，下哺静； 脾病的人，在午后的时间精神清爽，日出时病就加重，脾病的人，在午后的时间精神清爽，日出时病就

6、加重，傍晚是便安静了傍晚是便安静了 心病者，日中慧，夜半甚，平旦静；心病者，日中慧，夜半甚，平旦静； 心脏有病的人，在中午的时候神情爽慧，半夜时病就心脏有病的人，在中午的时候神情爽慧，半夜时病就加重，早晨时便安静了！加重，早晨时便安静了！ 肾病者，夜半慧，四季甚，下哺静肾病者，夜半慧，四季甚，下哺静 肾病的人，在半夜的时候精神爽慧，在一日当中辰、肾病的人，在半夜的时候精神爽慧，在一日当中辰、戌、丑、未四个时辰病情加重，在傍晚时便安静了。戌、丑、未四个时辰病情加重，在傍晚时便安静了。 说明人体正气伴随天日阴阳的盛衰而变化。说明人体正气伴随天日阴阳的盛衰而变化。2021-10-27时辰药理学的概述

7、时辰药理学的概述生物周期性生物周期性( (bioperiodicitybioperiodicity) ) 人体的功能状态随时间推移所呈现的规律人体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律性变化，包括近日节律 ( (昼夜节律昼夜节律, ,circadian circadian rhythmrhythm) )和近年节律和近年节律( (circannualcircannual rhythm rhythm) )。 各种生物的生命活动均具时间的规律性，各种生物的生命活动均具时间的规律性，人体的体温、血糖、血压、血脂、基础代谢率人体的体温、血糖、血压、血脂、基础代谢率等与昼夜、季节变化都有一定

8、的关系。药物疗等与昼夜、季节变化都有一定的关系。药物疗效和不良反应同样与给药时间密切相关。效和不良反应同样与给药时间密切相关。其实其实心情、活力也有周期性！心情、活力也有周期性！ 2021-10-28时辰药理学的概述时辰药理学的概述 生物周期性生物周期性( (bioperiodicitybioperiodicity) ) 正常人的体温为摄氏正常人的体温为摄氏37(37(华氏华氏98.698.6。F)F)左右，但各部位的温度不尽相同，其中内脏的左右，但各部位的温度不尽相同，其中内脏的温度最高，头部次之，而皮肤和四肢末端最低。温度最高，头部次之，而皮肤和四肢末端最低。如直肠温度平均为如直肠温度平均

9、为37.537.5，口腔温度比直肠低，口腔温度比直肠低0.30.30.50.5，而腋下又比口腔低，而腋下又比口腔低0.30.30.50.5。体温在一日内也会发生一定的波动，如在清晨体温在一日内也会发生一定的波动，如在清晨2 26 6时体温最低，时体温最低，7 79 9时逐渐上升，下午时逐渐上升，下午4 47 7时最高，继而下降，昼夜的温差不会超过时最高，继而下降，昼夜的温差不会超过11。 2021-10-29时辰药理学的概述时辰药理学的概述一、时辰药理学的分类一、时辰药理学的分类:1.时辰药动学时辰药动学(chronopharcokineticschronopharcokinetics) 主要

10、阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明昼夜节律，设计更为合理的用药方法昼夜节律，设计更为合理的用药方法2.时辰药效学时辰药效学(chronopharmacodynamicschronopharmacodynamics) 主要阐明人体对药物的效应，包括作用主要阐明人体对药物的效应，包括作用(副作用副作用)、不良反应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为不良反应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为时间效应性或时间能时间效应性或时间能(chronergy)的差别，而

11、时间效应的差别，而时间效应性与时间药动学和时间感受性有一定关系性与时间药动学和时间感受性有一定关系2021-10-210时辰药理学的概述时辰药理学的概述 3. 3.时间效应性时间效应性( (time-effect relationshiptime-effect relationship) ) 时间效应性即时间能，指生物体对药物的效应，时间效应性即时间能，指生物体对药物的效应，包括作用和副作用等，也呈现生物周期性改变。如健包括作用和副作用等，也呈现生物周期性改变。如健康人在实验标准化后，以双盲、随机测定对皮内注射康人在实验标准化后，以双盲、随机测定对皮内注射组胺引起的红斑、皮疹为指标，证明抗组胺

12、药在晨组胺引起的红斑、皮疹为指标，证明抗组胺药在晨7 7时时服较晚服较晚7 7时服用发生的效应较慢和较弱，但反应时间较时服用发生的效应较慢和较弱，但反应时间较长；晚间过早服药，其抗组胺作用在次晨是很低的。长；晚间过早服药，其抗组胺作用在次晨是很低的。 晚上注射赛庚啶，变态反应被抑制晚上注射赛庚啶，变态反应被抑制6 68 h8 h；晨；晨7 7时用药时用药则抑制时间可达则抑制时间可达151517h17h，故早晨用药事半功倍。再如，故早晨用药事半功倍。再如青霉素皮试夜间比白天的反应强烈，晚青霉素皮试夜间比白天的反应强烈，晚2323：0000为最高，为最高，上午上午7 71111则最低，故夜晚作皮试

13、或注射时要特别警惕。则最低，故夜晚作皮试或注射时要特别警惕。2021-10-211时辰药理学的概述时辰药理学的概述 依据时辰药理学，选择最适宜的服依据时辰药理学，选择最适宜的服药时间，可达到以下效果：顺应人体药时间，可达到以下效果：顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素；增强药物疗效，或免疫和抗病因素；增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度；减提高药物的生物利用度和峰浓度；减少和规避药品不良反应；降低给药剂少和规避药品不良反应；降低给药剂量；量； 促进合理用药，节约医药资源；促进合理用药，节约医药资源；提高用药的依从性。提高用药的依从性

14、。2021-10-212时间药理学的概述时间药理学的概述( (一一) )人体的生物钟人体的生物钟 人体的生物钟规律即指体内调控某些生理、生化和行人体的生物钟规律即指体内调控某些生理、生化和行为有节奏地出现的生理学机制。为有节奏地出现的生理学机制。(1)(1)肝脏合成胆固醇时间多在夜间肝脏合成胆固醇时间多在夜间0 02 2时；时；(2)(2)血小板的双相聚集性的增强多在上午血小板的双相聚集性的增强多在上午6 69 9时；时；(3)(3)胃酸分泌在晨胃酸分泌在晨5 51111时最低，下午时最低，下午2 2次晨次晨2 2时最高；时最高；(4)(4)胰岛胰岛细胞每日分泌胰岛素约细胞每日分泌胰岛素约50

15、IU50IU，其分泌有节律，其分泌有节律，晨始升高，午后达峰，凌晨跌入低谷晨始升高，午后达峰，凌晨跌入低谷; ;同时与进餐有关，同时与进餐有关，3 3餐后分别出现餐后分别出现3 3次血糖高峰，刺激胰岛素分泌，血中次血糖高峰，刺激胰岛素分泌，血中浓度由浓度由20IU/ml20IU/ml而升到而升到5050150IU/ml150IU/ml。(5)(5)糖皮质激素分泌具有昼夜节律，上午糖皮质激素分泌具有昼夜节律，上午7 71010时为分泌时为分泌高潮高潮( (约约450nmol/L)450nmol/L)，随后渐降，随后渐降( (下午下午4 4时约时约110nmol/L)110nmol/L)，午夜午夜

16、0 0时为低潮，此是由促皮质激素昼夜节律所引起的。时为低潮，此是由促皮质激素昼夜节律所引起的。2021-10-213时辰药理学的概述时辰药理学的概述重要活性物质时辰性重要活性物质时辰性: :乙酰胆碱和组胺乙酰胆碱和组胺0 02 2时时肝脏胆固醇合成肝脏胆固醇合成0 02 2时时心肌缺血主峰心肌缺血主峰6 61212时时次峰次峰18182424时，尤以第时，尤以第1 1主峰主峰儿茶酚胺、肾素儿茶酚胺、肾素6 67 7时时血管紧张素、血管紧张素血管紧张素、血管紧张素、醛固酮醛固酮6 68 8时时胃酸下午胃酸下午2 2时至次晨时至次晨2 2时时 血小板双相聚集性血小板双相聚集性6 69 9时时 癌细

17、胞上午癌细胞上午1010时生长最快，时生长最快，第第2 2生长高峰在生长高峰在22222323时时 2021-10-214时辰药理学的概述时辰药理学的概述 (二二)时辰病理学：时辰病理学： 心肌梗死和心源性猝死有昼夜节律。心肌梗死和心源性猝死有昼夜节律。一项研究纳一项研究纳入入703703例患者，发现心肌梗死发作的频率一般在晨醒后例患者，发现心肌梗死发作的频率一般在晨醒后明显增加，于明显增加，于9 91010时达峰；心绞痛发作的昼夜节律时达峰；心绞痛发作的昼夜节律（稳定或不稳定型心绞痛（稳定或不稳定型心绞痛) )，其发作均具有相似的昼夜，其发作均具有相似的昼夜节律。节律。对对10021002例

18、慢性稳定型心绞痛患者的总计例慢性稳定型心绞痛患者的总计3399933999次次发作进行分析，发现从发作进行分析，发现从0 06 6时发作次数最少，时发作次数最少，6 6时后增时后增多，多，10101 12 2时发作达峰，这一节律在劳力型心绞痛者时发作达峰，这一节律在劳力型心绞痛者尤其显著。尤其显著。 抗心绞痛药的疗效也有节律性，钙通道阻滞剂、抗心绞痛药的疗效也有节律性，钙通道阻滞剂、受体阻断剂、硝酸酯类药于上午服用，可明显扩张冠受体阻断剂、硝酸酯类药于上午服用，可明显扩张冠状动脉、改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前状动脉、改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前者。者。因此，长效的抗心绞痛药

19、宜于晨服。因此，长效的抗心绞痛药宜于晨服。2021-10-215时辰药理学的概述时辰药理学的概述v 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正对纠正6 61212时的心肌缺血作用最强时的心肌缺血作用最强 对纠正对纠正21212424时的心肌缺血作用最弱时的心肌缺血作用最弱 硝苯地平对心绞痛发作的疗效存在一定的昼夜节硝苯地平对心绞痛发作的疗效存在一定的昼夜节律差别。日均剂量律差别。日均剂量8080mgmg对心电图心肌缺血有明显的改对心电图心肌缺血有明显的改善作用，几乎可完全取消通常于上午善作用，几乎可完全取消通常于上午6 61212时发生的心时发生的心肌缺血高峰。对

20、下午肌缺血高峰。对下午21212424时的心肌缺血虽也有一定作时的心肌缺血虽也有一定作用，但强度明显不如前者，约为用，但强度明显不如前者，约为1/41/4。 2021-10-216时间药理学的概述时间药理学的概述 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对隔日服用对6 69 9时的心梗发作有明显疗效；时的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱。对其他时段的作用弱。 小剂量阿司匹林可预防心梗、心源性猝死。研究报小剂量阿司匹林可预防心梗、心源性猝死。研究报道道: :采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，隔日口服阿采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，隔日口服阿司匹林司匹林

21、325325mgmg可明显抑制上午可明显抑制上午6 69 9时心梗的发作高峰，时心梗的发作高峰，使这一期间的发作降低使这一期间的发作降低59.3%59.3%，对其他时限发作的心梗，对其他时限发作的心梗降低降低34.1%34.1%。同时发现，它对二磷酸腺苷。同时发现，它对二磷酸腺苷(ADP)10mol/L(ADP)10mol/L诱发的体外血小板凝聚集反应具有拮诱发的体外血小板凝聚集反应具有拮抗作用。阿司匹林晨起抗作用。阿司匹林晨起6 6时服用，药效高时服用，药效高, ,体内排泄和体内排泄和消除慢；而消除慢；而18182222时服药则效果差，排泄也快。时服药则效果差，排泄也快。 2021-10-2

22、17时间药理学的概述时间药理学的概述 兼有兼有、受体受体阻断作用的拉贝洛尔，对控制血压阻断作用的拉贝洛尔，对控制血压波动有较好的效果。拉贝洛尔波动有较好的效果。拉贝洛尔100100200200mgmg，一日一日2 23 3次次，可有效地控制单纯性收缩压增高的高血压者的可有效地控制单纯性收缩压增高的高血压者的2424小时收缩压，而舒张压下降不明显。晨小时收缩压，而舒张压下降不明显。晨6 6时给药，可见时给药，可见血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。 钙通道阻滞剂硝苯地平对血压的昼夜波动影响较钙通道阻滞剂硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强。口服强。口服20206060

23、mgmg，一日一日2 2次，可有效降压，并可明显次，可有效降压，并可明显控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。维拉帕米抑制血压昼夜波动的作用与硝苯地平相似而维拉帕米抑制血压昼夜波动的作用与硝苯地平相似而较弱，但却能抑制心率的昼夜节律。较弱，但却能抑制心率的昼夜节律。 2021-10-218时间药理学的概述时间药理学的概述 ( (四四) )时辰药动学：时辰药动学： 有些药物的给药时间不同会出现药动学和药有些药物的给药时间不同会出现药动学和药效学上的差异。如早效学上的差异。如早9 9时和晚时和晚9 9时给予患者时给予患者受受体阻滞剂普萘洛尔体阻

24、滞剂普萘洛尔20mg20mg，无论是血浆药物浓度，无论是血浆药物浓度还是对最大运动量时心动次数的抑制效果，早还是对最大运动量时心动次数的抑制效果，早9 9时给药比晚时给药比晚9 9时给药都要大。且血药浓度和药时给药都要大。且血药浓度和药效之间存在相关性。所以，不同时间给予普萘效之间存在相关性。所以，不同时间给予普萘洛尔，可产生不同的药动学特征和治疗效果。洛尔，可产生不同的药动学特征和治疗效果。2021-10-219时间药理学的概述时间药理学的概述 (1)(1)药物吸收：药物吸收：早晨给予吲哚美辛比晚上给药早晨给予吲哚美辛比晚上给药时不良反应大，因为早晨给药血浆吲哚美辛浓时不良反应大，因为早晨给

25、药血浆吲哚美辛浓度高；度高；药物吸收实验证明，健康人晨药物吸收实验证明，健康人晨7 7时服吲时服吲哚美辛比晚哚美辛比晚7 7时服药的血药浓度峰值高。时服药的血药浓度峰值高。 治疗指数窄的药物有可能会由于给药时间治疗指数窄的药物有可能会由于给药时间的不同而致血浆药物浓度达到中毒浓度；对于的不同而致血浆药物浓度达到中毒浓度；对于长效制剂，尤其是每日长效制剂，尤其是每日1 1次给药的控释制剂，次给药的控释制剂，要根据血浆药物浓度的变化选择合适的给药时要根据血浆药物浓度的变化选择合适的给药时间。在患者尚未出现症状时给药，一定要选择间。在患者尚未出现症状时给药，一定要选择药物疗效出现在症状最易出现的时间

26、段。药物疗效出现在症状最易出现的时间段。2021-10-220时间药理学的概述时间药理学的概述(2)(2)药物排泄：药物排泄：泼尼松、去炎松或地塞米松晨泼尼松、去炎松或地塞米松晨一次顿服，对血浆、尿中一次顿服，对血浆、尿中17-17-或或1717，21-21-羟类固醇羟类固醇的量影响不大，但如将每日同样剂量分的量影响不大，但如将每日同样剂量分3 34 4次服，次服，则使皮质激素的排泄量降低则使皮质激素的排泄量降低1/21/2。故可的松、氢。故可的松、氢化可的松、泼尼松等，以晨化可的松、泼尼松等，以晨8 8时给药疗效最佳，时给药疗效最佳，仅需仅需1 1次；地塞米松只需隔日晨服次；地塞米松只需隔日

27、晨服1 1次即可，这样次即可，这样可使药效增强，作用时间延长，药物易与血浆蛋可使药效增强，作用时间延长，药物易与血浆蛋白结合运送到全身各部位。另晨服可减少药物对白结合运送到全身各部位。另晨服可减少药物对内源性激素分泌的反馈性抑制。因此时药物对脑内源性激素分泌的反馈性抑制。因此时药物对脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素的负反馈作用最小。垂体分泌的促肾上腺皮质激素的负反馈作用最小。一旦停药，内源性激素仍可正常分泌。一旦停药，内源性激素仍可正常分泌。2021-10-221时间药理学的概述时间药理学的概述(3)药物分布：药物分布：于晨于晨9 9时与晚时与晚9 9时分别口服地西泮的时分别口服地西泮的血药浓度比

28、较，晨血药浓度比较，晨9 9时的血浆药物峰浓度高；血浆时的血浆药物峰浓度高；血浆药物浓度达峰时间短。药物浓度达峰时间短。禁食状态下给药仍然存在这种差异禁食状态下给药仍然存在这种差异在静注给药时，仍然表现出这种差异在静注给药时，仍然表现出这种差异 提示：提示：这种变化与这种变化与血浆蛋白含量血浆蛋白含量的节律变化有的节律变化有关关( (地西泮的血浆蛋白结合率为地西泮的血浆蛋白结合率为9999) )2021-10-222时间药理学的概述时间药理学的概述 (4)药物代谢：药物代谢：肝脏酶肝脏酶CYPCYP的活性具有昼夜的活性具有昼夜节律性节律性v 肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维肝脏酶活性低时，药

29、物代谢慢，作用维持时间长持时间长v 肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短持时间短肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢物代谢( (晨后高，午后低晨后高，午后低) ) 2021-10-223各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用一一.抗高血压药抗高血压药-血压节律血压节律 正常人由于血管的舒缩规律，血压在昼夜之间有着正常人由于血管的舒缩规律，血压在昼夜之间有着显著的周期变化！显著的周期变化！ 晨起晨起6时后开始升高，时后开始升高，7时正常工作，时正常工作， 9 10时达峰。时达峰。在傍晚开始降低，在傍晚开始降低

30、，3时睡眠期降至最低。血压昼夜节律时睡眠期降至最低。血压昼夜节律变化主要与脑脊液中肾上腺素昼夜变化有关，血液、变化主要与脑脊液中肾上腺素昼夜变化有关，血液、尿液、脑脊髓液中的肾上腺素在尿液、脑脊髓液中的肾上腺素在915时维持在较高水时维持在较高水平，而在睡眠中处于低水平。平，而在睡眠中处于低水平。 血压首峰血压首峰: 910时时 血压次峰血压次峰: 1416时时 血压谷值血压谷值: 06 6时时 1chen 1chen CH,TingCH,Ting CT,LinCT,Lin SJ,etSJ,et al.Amal.Am J Cardiol,1995,75:1239 J Cardiol,1995,

31、75:12392021-10-224各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用一一.抗高血压药抗高血压药-血压晨峰血压晨峰 v交感神经活性交感神经活性 v脑脊髓液肾上腺素脑脊髓液肾上腺素9 91515时时 v儿茶酚胺儿茶酚胺 v肾素肾素 v血管紧张素血管紧张素 v醛固酮醛固酮 v肾上腺素肾上腺素 受体活性受体活性 v一氧化氮一氧化氮 血压升高血压升高2021-10-225各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用一一. .抗高血压药抗高血压药- -血压类型血压类型 人体血压由于基因、人体血压由于基因、血管紧张素、一氧化氮、体液血管紧张素、一氧化氮、体液因素、交感和副交感神经因素、交感和副交

32、感神经活性的不同，血压类型分为活性的不同，血压类型分为杓型杓型、非、非杓型杓型、反、反杓型杓型、深、深杓型杓型等。约等。约80%80%的患者具有的患者具有晨峰现象，一般人从晨起收缩压迅速升高晨峰现象，一般人从晨起收缩压迅速升高202050mmHg50mmHg，舒张压升高舒张压升高101015mmHg15mmHg，在，在9 91010时达峰，而晚上则开时达峰，而晚上则开始降低，于睡眠时降至低谷，始降低，于睡眠时降至低谷，至次日凌晨至次日凌晨2 23 3时最低，时最低，即即“一峰一谷一峰一谷”，血压由日间峰值降低血压由日间峰值降低10%10%20%20%，称，称为为杓杓型高血压。型高血压。或有些患

33、者血压在上、下午或有些患者血压在上、下午14141616时时各出现次高峰，各出现次高峰，即即“双峰一谷双峰一谷”。 22孙宁玲，暮孙宁玲，暮 扬，荆珊，等扬，荆珊，等. .中国高血压杂志中国高血压杂志,2007,15(1):26,2007,15(1):262021-10-226各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用血压水平61014182021-10-227各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 高高血压有晨峰血压有晨峰 类类似于晨僵、晨嘶、似于晨僵、晨嘶、 抑抑郁晨重等，高血压郁晨重等，高血压 一一般有晨峰现象！般有晨峰现象！ 类似于晨僵、晨类似于晨僵、晨嘶、抑郁晨重等，嘶、抑郁

34、晨重等，高血压者有高血压者有“晨峰晨峰”现象！降低血压晨现象！降低血压晨峰、安全度过心血峰、安全度过心血管事件的高发时段、管事件的高发时段、恢复血压的正常和恢复血压的正常和勺型血压外，选择勺型血压外，选择适宜的服药时间尤适宜的服药时间尤其重要！其重要！2021-10-228各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 而少部分人由于昼夜节律异常、动脉硬化，而少部分人由于昼夜节律异常、动脉硬化，( (约约10%)10%)血压于夜间降低小于血压于夜间降低小于10%10%或大于日间血压或大于日间血压20%20%，血，血压曲线呈非压曲线呈非杓型杓型曲线，曲线，称为非称为非杓型杓型高血压。高血压。 非杓

35、型血压节律者血管紧张素非杓型血压节律者血管紧张素明显增加，而一氧明显增加，而一氧化氮明显降低，夜间血压下降程度与血管紧张素化氮明显降低，夜间血压下降程度与血管紧张素呈呈负相关，而与一氧化氮呈正相关。负相关，而与一氧化氮呈正相关。 对非杓型者于血浆峰值前给药效果最明显，同时对非杓型者于血浆峰值前给药效果最明显，同时可提高血浆中一氧化氮的含量，有利于将非勺型血压可提高血浆中一氧化氮的含量，有利于将非勺型血压转变为杓型状态；转变为杓型状态；HOPEHOPE研究的一个亚组分析显示：晚研究的一个亚组分析显示：晚上服用雷米普利对夜间血压的作用更强，并有利于将上服用雷米普利对夜间血压的作用更强，并有利于将非

36、杓型血压转变为杓型状态。非杓型血压转变为杓型状态。 3 3邵光方，童建中国血压流变学杂志，邵光方，童建中国血压流变学杂志，20022002，12(1)12(1)：6 67 7 4Svensson 4SvenssonP,deP,de Faire U Faire U，Sleight PSleight P，et alet alHypertesionHypertesion，20012001，3838：28 3228 322021-10-229各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用一一.抗高血压药抗高血压药-血压过高过低的两种倾向：血压过高过低的两种倾向： 清晨血压过高清晨血压过高( (晨峰晨峰)

37、 )、纤溶酶活性降低、血小板、纤溶酶活性降低、血小板激活和聚集率增加，激活和聚集率增加，易致心梗、心肌缺血、心脏猝死、易致心梗、心肌缺血、心脏猝死、出血性脑卒中、左室肥大等心血管事件的发生出血性脑卒中、左室肥大等心血管事件的发生; ;而夜间而夜间血压不高血压不高( (在日间的峰值基线上降低大于在日间的峰值基线上降低大于20%)20%)和血液对和血液对组织灌注不足，则会出现由组织灌注不足，则会出现由脑供血不全而诱发缺血性脑供血不全而诱发缺血性脑卒中；脑卒中；而夜间血压下降不足而夜间血压下降不足( (在日间的峰值基线上降在日间的峰值基线上降低小于低小于10%)10%)或血压升高者，将增加左心肥厚和

38、心血管或血压升高者，将增加左心肥厚和心血管事件的发生，实际上非事件的发生，实际上非杓杓型血压者对靶器官的损伤高型血压者对靶器官的损伤高于勺型高血压者。于勺型高血压者。 老年高血压者，老年高血压者，“两峰一谷两峰一谷”的波动节律更为显的波动节律更为显著，有明显的低谷与高峰。所以，出血性脑卒中多发著，有明显的低谷与高峰。所以，出血性脑卒中多发生于白日，而缺血性卒中多发生于夜间。生于白日，而缺血性卒中多发生于夜间。 5 Journal of Hypertension,20055 Journal of Hypertension,2005，23(Suppl1):3523(Suppl1):3539 39

39、6 6 ClinClin Exp Hypertense,2004 Exp Hypertense,2004，26(2):17726(2):177189189 7 Tex 7 Tex HertHert Inst J,2005 Inst J,2005，32(1):2832(1):2834342021-10-230各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 为有效、平稳控制血压，峰前给药降压为有效、平稳控制血压，峰前给药降压效果最好效果最好! !一日仅服一日仅服1 1次的长效抗高血压药次的长效抗高血压药如氨氯地平、左氨氯地平、依那普利、拉如氨氯地平、左氨氯地平、依那普利、拉西地平、缬沙坦、索他洛尔、

40、复方降压平、西地平、缬沙坦、索他洛尔、复方降压平、复方利血平氨苯蝶啶片等，以晨复方利血平氨苯蝶啶片等，以晨7 7时左右为时左右为最佳服用时间；对最佳服用时间；对“双峰一谷双峰一谷”者如每日者如每日服用服用2 2次，则以晨次，则以晨7 7时和下午时和下午3 36 6时为好；时为好；一般勺型高血压者应用抗高血压药不宜在一般勺型高血压者应用抗高血压药不宜在睡前或夜间服用，以避免血压睡前或夜间服用，以避免血压( (舒张压舒张压) )于于夜间的睡眠中过低导致组织灌注不全而诱夜间的睡眠中过低导致组织灌注不全而诱发缺血性脑卒中，发缺血性脑卒中，尤其是老年人。尤其是老年人。2021-10-231各类别治疗药的

41、合理应用各类别治疗药的合理应用 对非对非杓杓型血压者，却应于晚间睡前服药，型血压者，却应于晚间睡前服药，研究结果显示：可选用的药品大多为具有长效研究结果显示：可选用的药品大多为具有长效的抗高血压药，如培哚普利、美托洛尔缓释剂、的抗高血压药，如培哚普利、美托洛尔缓释剂、卡维地洛、氨氯地平、左氨氯地平、地尔硫卓卡维地洛、氨氯地平、左氨氯地平、地尔硫卓缓释剂、洛沙坦、缬沙坦等，这样可使药物的缓释剂、洛沙坦、缬沙坦等，这样可使药物的血浆峰浓度与血压的高峰基本同步或相遇，达血浆峰浓度与血压的高峰基本同步或相遇，达到理想的降压效果。研究显示：晚间服用培哚到理想的降压效果。研究显示：晚间服用培哚普利与清晨服

42、用比较，晚间服用则能更好降压普利与清晨服用比较，晚间服用则能更好降压; ;同时可纠正非勺型血压状态。同时可纠正非勺型血压状态。 2021-10-232各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 一项研究，对一项研究，对9090例高血压者服用缬沙坦例高血压者服用缬沙坦80mg.d80mg.d-1-1，观察不同时间服用对的降压作用及，观察不同时间服用对的降压作用及对血压昼夜节律的影响。结果显示：晚间和晨对血压昼夜节律的影响。结果显示：晚间和晨起服用的对昼夜平均血压的作用相似，起服用的对昼夜平均血压的作用相似，但睡前但睡前服用组的昼夜血压比值显著增高，较晨起服用服用组的昼夜血压比值显著增高，较晨起

43、服用组增高组增高6%6%，并使，并使73%73%的非勺型高血压者转变为的非勺型高血压者转变为勺型血压，勺型血压，因此对非因此对非杓杓型高血压者来说，晚间型高血压者来说，晚间服用血管紧张素服用血管紧张素受体拮抗剂，将获得更好的受体拮抗剂，将获得更好的结果。结果。 8.Hypertension,2003 8.Hypertension,2003，42(3):28342(3):2832902902021-10-233各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用2021-10-234各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 胍乙啶在上午服用疗效最好，但引起直立性胍乙啶在上午服用疗效最好，但引起直立性

44、低血压的不良反应也最为明显。而在下午应用，低血压的不良反应也最为明显。而在下午应用，却又不足以降低血压，故上午应减少用量，下却又不足以降低血压，故上午应减少用量，下午则需增加剂量。肾上腺素能午则需增加剂量。肾上腺素能-受体阻断剂受体阻断剂早早7：30 给药的血浆半衰期比晚给药的血浆半衰期比晚7：30给药的时给药的时间长。间长。 99汪宗俊汪宗俊. . 家庭用药，家庭用药，20012001，5 5：52522021-10-235各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用二、平喘药二、平喘药 哮喘患者呼吸道阻力增加，通气功能下降，哮喘患者呼吸道阻力增加，通气功能下降，呈昼夜节律性变化：呈昼夜节律

45、性变化：一般于夜晚或清晨气道一般于夜晚或清晨气道阻力增加，呼吸道开放能力下降，可诱发哮喘；阻力增加，呼吸道开放能力下降，可诱发哮喘；凌晨凌晨0 02 2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感；黎明前肾上腺素和环磷腺苷最为敏感；黎明前肾上腺素和环磷腺苷( (cAMPcAMP) )浓度、肾皮质激素低下浓度、肾皮质激素低下, ,是哮喘的好发是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。睡时，时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。睡时，体内皮质激素水平最低，哮喘也多发生在此时，体内皮质激素水平最低，哮喘也多发生在此时，故夜间睡前应用糖皮质激素、茶碱缓释剂，可故夜间睡前应用

46、糖皮质激素、茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。明显减轻哮喘的夜间发作。 2021-10-236各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 磷酸二脂酶抑制剂磷酸二脂酶抑制剂茶碱类药于白日吸收茶碱类药于白日吸收快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。取日低夜高的给药剂量。例如对慢阻肺者，可例如对慢阻肺者，可于上午于上午8 8时服茶碱缓释片时服茶碱缓释片250250mgmg，晚晚8 8时服时服500500mgmg，可使茶碱的白日、夜间血浓度分别在可使茶碱的白日、夜间血浓度分别在10.410.4g g/ml/ml和和12.712.7g

47、 g/ml/ml，有效血药浓度维持有效血药浓度维持时间较长，临床疗效较好而不良反应较轻。时间较长，临床疗效较好而不良反应较轻。另另外外, ,氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7 7点点服用效果最好，毒性最低，效果最好，所以宜服用效果最好，毒性最低，效果最好，所以宜于晨服。于晨服。 2021-10-237各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 2 2受体激动剂可采取晨低夜高的给药受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，有利于治疗药在清晨呼吸道阻力方法，有利于治疗药在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血浆浓度。增加时达到较高血浆浓度。例如口服特例如口服特布他林晨布他林

48、晨8 8时为时为5mg5mg，晚晚8 8时服时服10mg10mg，可使，可使该药的血药浓度昼夜保持相对稳定，有该药的血药浓度昼夜保持相对稳定，有效地控制哮喘的发作。又如临睡前口服效地控制哮喘的发作。又如临睡前口服沙丁胺醇缓释片沙丁胺醇缓释片1616mgmg，测得次日晨测得次日晨6 6时的时的血药浓度为血药浓度为17.317.35.35.3ngng/ml/ml，而其有效而其有效浓度为浓度为2020ngng/ml/ml，因此可获较好疗效。因此可获较好疗效。2021-10-238各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用三、血脂调节药三、血脂调节药 体内的脂肪约体内的脂肪约6666在体内合成，仅在

49、体内合成，仅3333源源于食物。虽然几乎所有器官均可合成胆固醇，于食物。虽然几乎所有器官均可合成胆固醇，但主要场所是在肝脏和小肠。但主要场所是在肝脏和小肠。70708080胆固胆固醇由肝脏合成，因此，肝合成的胆固醇是形成醇由肝脏合成，因此，肝合成的胆固醇是形成高脂血症的主要原因。高脂血症的主要原因。 肝合成胆固醇主要在夜间进行肝合成胆固醇主要在夜间进行, ,合成高峰在合成高峰在凌晨凌晨2 23 3时时; ;(1)(1)胆固醇合成酶系统在夜间合成增加；胆固醇合成酶系统在夜间合成增加；(2)(2)雄、雌激素于夜间分泌增加雄、雌激素于夜间分泌增加, ,促进三酰甘油酯促进三酰甘油酯升高，使肝脏分泌低密

50、度脂蛋白速度加快升高，使肝脏分泌低密度脂蛋白速度加快; ;(3)(3) - -唾液淀粉酶活性最高；唾液淀粉酶活性最高；2021-10-239各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 因此因此, ,服用胆固醇合成酶抑制剂在晚餐或睡服用胆固醇合成酶抑制剂在晚餐或睡前服用疗效更好。前服用疗效更好。 v血浆药物峰浓度与达峰时间血浆药物峰浓度与达峰时间(2(23h)3h)与脂肪合与脂肪合成的峰时同步；成的峰时同步；v羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂可抑制胆固还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；夜间服用效果好。夜间

51、服用效果好。v药品不良反应较小。但如与贝丁酸类药品不良反应较小。但如与贝丁酸类(主要是主要是吉非贝齐吉非贝齐)联合治疗混合型高脂血症，为避免联合治疗混合型高脂血症，为避免肝酶肝酶CYP3A4CYP3A4、CYP2C8CYP2C8、CYP2C19CYP2C19的竞争性相互的竞争性相互作用作用产生肝酶代谢、横纹肌溶解和肌痛等不良产生肝酶代谢、横纹肌溶解和肌痛等不良反应。反应。应早、晚或间日交替服用应早、晚或间日交替服用! !2021-10-240各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用四四. .抗消化性溃疡药抗消化性溃疡药 人体对胃酸分泌的调节是通过神经和体液调节来完人体对胃酸分泌的调节是通过

52、神经和体液调节来完成，胃壁细胞有成，胃壁细胞有3 3个与酸分泌相关的受体个与酸分泌相关的受体组胺组胺H H2 2、胃、胃泌素、胆碱能受体泌素、胆碱能受体, ,经过一系列过程，在经过一系列过程，在H H+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶( (胃酸泵胃酸泵) )的作用下，胃壁细胞分泌的的作用下，胃壁细胞分泌的H H+ +形成胃酸。其形成胃酸。其中受胃泌素支配的是胃壁的壁细胞，刺激壁细胞后可中受胃泌素支配的是胃壁的壁细胞，刺激壁细胞后可分泌大量的盐酸，刺激胆碱受体和组胺分泌大量的盐酸，刺激胆碱受体和组胺H H2 2受体也会分受体也会分泌大量的胃酸。泌大量的胃酸。 胃酸分泌有胃酸分泌有2 2个高

53、峰，一是在餐后，二是在凌晨个高峰，一是在餐后，二是在凌晨2 2左右，经动态测定胃酸分泌在上午左右，经动态测定胃酸分泌在上午5 51111时最少，下午时最少，下午1414时到次日凌晨时到次日凌晨2 2时最高。时最高。复方氢氧化铝等抗酸药应于复方氢氧化铝等抗酸药应于餐后餐后1h1h服用，利于中和胃酸。晚上临睡前加服服用，利于中和胃酸。晚上临睡前加服1 1次，效次，效果更好。果更好。2021-10-241各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等抗消化西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等抗消化道溃疡药，应在每日下午或临睡前道溃疡药，应在每日下午或临睡前1 1次服药疗次服药

54、疗效最佳。效最佳。 西咪替丁空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌西咪替丁空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服天量睡前顿服( (胃酸分泌昼少夜多胃酸分泌昼少夜多) )；奥美拉唑；奥美拉唑有有“夜间酸突破夜间酸突破”现象，睡前顿服可克服。现象，睡前顿服可克服。 此外，胃黏膜保护剂需在酸性条件下，与此外，胃黏膜保护剂需在酸性条件下，与胃黏膜表面的黏蛋白络合形成保护膜，与抑酸胃黏膜表面的黏蛋白络合形成保护膜，与抑酸药联合应用时宜间隔药联合应用时宜间隔1h1h。2021-10-242各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用五

55、五. .肾上腺素皮质激素肾上腺素皮质激素 肾上腺皮质激素在体内的昼夜节律相当明肾上腺皮质激素在体内的昼夜节律相当明显而恒定，皮质激素的昼夜节律的紊乱，可致显而恒定，皮质激素的昼夜节律的紊乱，可致其他功能昼夜节律的紊乱。此种紊乱主要是由其他功能昼夜节律的紊乱。此种紊乱主要是由于药物用法违反了时间药理学的原理，扰乱了于药物用法违反了时间药理学的原理，扰乱了或消除了体内皮质激素的自然昼夜节律所致。或消除了体内皮质激素的自然昼夜节律所致。如在血浆中皮质激素的自然峰值高（晨如在血浆中皮质激素的自然峰值高（晨7 78 8时）时）一次给药，则对脑下垂体促皮质激素释放的抑一次给药，则对脑下垂体促皮质激素释放的

56、抑制程度，要比通常的平均分为制程度，要比通常的平均分为3 34 4次的给药方次的给药方法轻得多。法轻得多。2021-10-243各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 如在远离峰值的夜间给药，则严重抑制促如在远离峰值的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放，而使其在第皮质激素的释放，而使其在第2 2天内仍处于很天内仍处于很低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续素释放的抑制可持续2 2天天，至第至第3 3个周期方能恢个周期方能恢复正常节律。以上系一次给药的结果，如长期复正常节律。以上系一次给药的结果，如长期一日一日3 34 4次给予

57、皮质激素，则垂体肾上腺轴可次给予皮质激素，则垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。处于持久的抑制状态。2021-10-244各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 肾上腺素皮质激素如泼尼松肾上腺素皮质激素如泼尼松( (强的松强的松) )、泼、泼尼松龙尼松龙( (强的松龙强的松龙) )、倍他米松、地塞米松、倍他米松、地塞米松( (氟氟美松美松) )等，因为人体内激素的分泌高峰出现在等，因为人体内激素的分泌高峰出现在晨晨7 78 8时，此时服用可避免药对激素分泌的反时，此时服用可避免药对激素分泌的反射性抑制作用，对下丘脑射性抑制作用，对下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质的肾上腺皮质的抑制较轻，

58、可减少不良反应。抑制较轻，可减少不良反应。 提倡晨起服用肾上腺皮质激素！提倡晨起服用肾上腺皮质激素！2021-10-245各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用六六. .抗肿瘤药抗肿瘤药 不同类型的肿瘤对化疗药有特定的时间敏不同类型的肿瘤对化疗药有特定的时间敏感性，即在一日中的某一时刻相同剂量的药物感性，即在一日中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞要比其他时刻更多。另外可以杀灭的肿瘤细胞要比其他时刻更多。另外正常人体组织对化疗药毒性的耐受程度也存在正常人体组织对化疗药毒性的耐受程度也存在着时间差异性。因此，掌握和利用肿瘤与机体着时间差异性。因此，掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时

59、间规律，可获得最优化的治疗对药物反映的时间规律，可获得最优化的治疗方案，使抗癌药发挥最大的治疗作用，又使其方案，使抗癌药发挥最大的治疗作用，又使其对正常组织的损伤程度减至最小。对正常组织的损伤程度减至最小。 99张强张强, ,贾正平贾正平, ,姜宁西，等姜宁西，等.中国医院药学杂志中国医院药学杂志,2004,2004，24(3):14724(3):1472021-10-246各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性。律性。 研究发现，癌细胞在上午生长繁衍速度最快，研究发现，癌细胞在上午生长繁衍速度最快，而正常细胞

60、则在凌晨而正常细胞则在凌晨4 4点繁衍最快。这一发现点繁衍最快。这一发现为最佳抗癌药应用时间提供依据，一般以上午为最佳抗癌药应用时间提供依据，一般以上午1010时左右服药为宜，能更有效地控制癌细胞生时左右服药为宜，能更有效地控制癌细胞生长。长。 人正常骨髓细胞增值高峰在人正常骨髓细胞增值高峰在8 81616时时 恶性淋巴瘤的增值高峰在恶性淋巴瘤的增值高峰在0 04 4时时2021-10-247各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用两种化疗时间患者发生恶心呕吐程度比较两种化疗时间患者发生恶心呕吐程度比较用药时间用药时间 0 0度度 度度 度度 度度 度度 日间日间 1 2 7 6 4 1

61、2 7 6 4 晚间晚间 5 4 9 2 0 5 4 9 2 02021-10-248各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的不良反应；如改在晚间用药，则不良反应几的不良反应；如改在晚间用药，则不良反应几不发生；疗效不减不发生；疗效不减 晚期疼痛严重的癌症病者，使用镇痛药的晚期疼痛严重的癌症病者，使用镇痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故镇痛药以夜晚临睡前午夜至

62、凌晨最为敏感，故镇痛药以夜晚临睡前服用效果更佳服用效果更佳 2021-10-249各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 七七. .氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷抗生素均有不同程度的耳、肾毒氨基糖苷抗生素均有不同程度的耳、肾毒性和神经性和神经- -肌肉阻滞作用。研究显示氨基苷类肌肉阻滞作用。研究显示氨基苷类耳、肾毒性的机制是内耳毛细胞和肾皮质细胞耳、肾毒性的机制是内耳毛细胞和肾皮质细胞主动摄取药物，内耳中药物与毛细胞核糖体主动摄取药物，内耳中药物与毛细胞核糖体RNARNA结合，引起结合，引起mRNAmRNA错译，生成有毒的超氧自错译，生成有毒的超氧自由基，导致毛细胞坏死；肾脏

63、中药物与肾皮质由基，导致毛细胞坏死；肾脏中药物与肾皮质细胞内溶酶体结合，引起溶酶体磷脂质病，导细胞内溶酶体结合，引起溶酶体磷脂质病，导致肾小管上皮坏死、凋亡致肾小管上皮坏死、凋亡 12 12 TodTod M, M, PadoinPadoin C, C, PetitjeanPetitjean O. O. ClinClin Pharmacokinet,2000,38(3):205. Pharmacokinet,2000,38(3):205.2021-10-250各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用七、抗菌药物浓度和时间类型与给药时间七、抗菌药物浓度和时间类型与给药时间 抗菌药物的评价抗菌

64、药物的评价, ,药效学指标药效学指标(PD)(PD)常用的是最低抑常用的是最低抑菌浓度菌浓度(MIC)(MIC)和抗生素后效应和抗生素后效应(PAE)(PAE)；而药动学指标；而药动学指标(PK)(PK)常用有药常用有药- -时曲线下面积时曲线下面积(AUC)(AUC)、达峰浓度、达峰浓度(C(Cmaxmax) )、半、半衰期衰期(t(t1/21/2) )、作用时间、作用时间(T)(T)。PK/PDPK/PD旨在研究抗菌药物的旨在研究抗菌药物的给药剂量相关的时间效应过程，即阐明抗菌活性与给药剂量相关的时间效应过程，即阐明抗菌活性与血浆浓度或作用时间的相关性。血浆浓度或作用时间的相关性。. .浓

65、度依赖型：浓度依赖型：抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性越强，而与时间关系不密切。且具首剂接触抗菌活性越强，而与时间关系不密切。且具首剂接触作用作用(FEE)(FEE)和较长的和较长的PAEPAE。提高峰浓度可提高疗效，因。提高峰浓度可提高疗效，因此，采用减少给药次数，集中剂量来提高疗效和减轻此，采用减少给药次数，集中剂量来提高疗效和减轻不良反应，药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、泰利霉不良反应，药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、泰利霉素、两性霉素、甲硝唑等。素、两性霉素、甲硝唑等。2021-10-251各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用. .时间依赖型

66、：时间依赖型：有时间依赖性且半衰期较短抗有时间依赖性且半衰期较短抗菌药物：抗菌活性与细菌接触药物时间密切相菌药物：抗菌活性与细菌接触药物时间密切相关，而与峰浓度关系较小。对此类药需维持一关，而与峰浓度关系较小。对此类药需维持一定的血浆浓度，才可保证疗效。包括青霉素类、定的血浆浓度，才可保证疗效。包括青霉素类、短效的头孢菌素、氨曲南、短效大环内酯类、短效的头孢菌素、氨曲南、短效大环内酯类、林可霉素、氟胞嘧啶。林可霉素、氟胞嘧啶。. .时间依赖型且用持续较长的抗菌药物：时间依赖型且用持续较长的抗菌药物：具有具有基本性质，但有较长的基本性质，但有较长的PAEPAE或半衰期，要求延或半衰期，要求延长药物接触时间，但允许血浆药物浓度有一定长药物接触时间，但允许血浆药物浓度有一定波动。包括有链阳霉素、四环素类、糖肽类、波动。包括有链阳霉素、四环素类、糖肽类、碳青霉烯类、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。碳青霉烯类、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。2021-10-252各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用青霉素青霉素- -时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素(1)(1)血浆浓度低于最小抑菌浓度时，细菌很快