降低胆固醇防治冠心病的现代观点(赵水平)

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1、 降胆固醇防治冠心病降胆固醇防治冠心病现代观点现代观点 湖南医科大学附二院湖南医科大学附二院 心内科心内科 赵水平赵水平年代起开展了许多临床试验，年代起开展了许多临床试验，旨在通过降胆固醇防治冠心病旨在通过降胆固醇防治冠心病方法：方法： 单独饮食控制、药物治疗或其他单独饮食控制、药物治疗或其他 亦可联合应用。亦可联合应用。方式：方式： 单一危险因素（如降单一危险因素（如降TCTC）或多危）或多危 险因素干预（如同时降压、戒险因素干预（如同时降压、戒 烟与降烟与降TCTC等）。等）。目的：目的： 冠心病一级预防；冠心病一级预防； 冠心病二级预防冠心病二级预防。年以前发表的临床年以前发表的临床试验

2、结果：试验结果：a降低血浆胆固醇浓度可降低冠降低血浆胆固醇浓度可降低冠心病的死亡率；心病的死亡率；a但增加了非心血管疾病（自杀但增加了非心血管疾病（自杀、车祸、癌症等）的死亡率、车祸、癌症等）的死亡率。该分析基于他汀类药物临床该分析基于他汀类药物临床试验结果发表之前的资料；试验结果发表之前的资料；部分结论不正确，并被新的部分结论不正确，并被新的大规模临床试验所否定大规模临床试验所否定。19941994年以来，相继有年以来，相继有5 5个很有个很有影响的大规模临床试验结果影响的大规模临床试验结果公开发表。公开发表。证明降低胆固醇对证明降低胆固醇对4 4类人群都类人群都能产生明显的临床益处。能产生

3、明显的临床益处。无冠心病但有高胆固醇血症者无冠心病但有高胆固醇血症者WOSCOPSWOSCOPS：西苏格兰冠心病预防：西苏格兰冠心病预防 研究研究对象：无心肌梗塞史的对象：无心肌梗塞史的65956595名名 男性高胆固醇血症患者男性高胆固醇血症患者治疗：普伐他汀治疗：普伐他汀4040mgmg天天随访：随访：.9.9年年WOSCOPSWOSCOPS结果：结果：治疗组治疗组 TC 20%TC 20% LD LD-C -C 26% 26% TG 12% TG 12% HD HD-C 5%-C 5%；对照组对照组TCTC及及LDL-CLDL-C无明显改变。无明显改变。 WOSCOPSWOSCOPS终点

4、结果：终点结果： 冠心病事件发生率冠心病事件发生率 减少减少3131 冠心病总死亡率冠心病总死亡率 降低降低3232 各种原因的总死亡率各种原因的总死亡率 降低降低2222 结论：结论： 在中度高胆固醇血在中度高胆固醇血症而无心肌梗塞病史的症而无心肌梗塞病史的男性人群中，降脂治疗男性人群中，降脂治疗能显著降低心肌梗塞和能显著降低心肌梗塞和冠心病死亡危险性。冠心病死亡危险性。无冠心病而正常或轻度升高者无冠心病而正常或轻度升高者 空军得州冠状动脉粥样硬化预防研究空军得州冠状动脉粥样硬化预防研究 AFCAPS/TexCAPSAFCAPS/TexCAPS) ). .JAMA,1998;279:1615

5、.JAMA,1998;279:1615.对象：对象：66056605名平均名平均TC5.8mmol/LTC5.8mmol/L，LDL-LDL- C3.9mmol/L, HDL-C0.9mmol/L C3.9mmol/L, HDL-C0.9mmol/L者者治疗：洛伐他汀治疗：洛伐他汀2020mg/dmg/d或或4040mg/d, mg/d, 使使LDL-CLDL-C2.8mmol/L2.8mmol/L，随访：随访：5.25.2年。年。AFCAPSAFCAPSTexCAPSTexCAPS血脂血脂改变结果：改变结果：治疗组治疗组 LDL-C 25%LDL-C 25% HDL-C 6% HDL-C 6

6、% TG 15% TG 15%对照组对照组 血脂水平无明显血脂水平无明显 变化。变化。AFCAPSAFCAPSTexCAPSTexCAPS观察终点结果：观察终点结果：c首次冠脉事件发生率首次冠脉事件发生率 37%37%c致死性或非致死性心肌梗致死性或非致死性心肌梗塞发生率塞发生率 40%40%c不稳定型心绞痛发生率不稳定型心绞痛发生率 32%32%c心血管死亡率心血管死亡率 25%25%。AFCAPSAFCAPSTexCAPSTexCAPS结论结论在低冠心病危险因素在低冠心病危险因素的人群中，降胆固醇的人群中，降胆固醇治疗可显著降低首次治疗可显著降低首次冠脉事件的发生率冠脉事件的发生率。冠心病

7、合并高胆固醇血症者冠心病合并高胆固醇血症者北欧辛伐他汀生存研究北欧辛伐他汀生存研究（）（）Lancet, 1994;344:1383.Lancet, 1994;344:1383.对象：对象：44444444例例35-7035-70岁心绞痛与岁心绞痛与 心肌梗塞者，心肌梗塞者，TC5.5-8.0mmolTC5.5-8.0mmol/ /治疗：辛伐他汀治疗：辛伐他汀2020mg/dmg/d（63%63%） 或或4040mg/d(37%),mg/d(37%),要求使降要求使降 至至5.2-3.05.2-3.0mmolmmol/L/L随访随访:5.4:5.4年。年。血脂变化结果：血脂变化结果：治疗组治疗

8、组 TC 25%TC 25% LDL-C 35%LDL-C 35% TG 10% TG 10% HDL-C 18%HDL-C 18%终点结果：终点结果：死亡原因及例数总结死亡原因及例数总结 对照组对照组 辛伐他汀组辛伐他汀组 危险性危险性死亡原因死亡原因 (n=2223) (n=2221) (n=2223) (n=2221) 减低减低所有所有CHDCHD死亡死亡 189189111111 42%42%* *所有心血管病死亡所有心血管病死亡 207 136 35%207 136 35%* *癌症癌症 35 33 35 33 自杀自杀 4 5 4 5 创伤创伤 3 1 3 1 其他其他 7 7 7

9、 7 所有非心血管病死亡所有非心血管病死亡49 46 49 46 所有死亡所有死亡 256 182 30%256 182 30%* * *p0.00001p0.00001结论：结论：长期降低血胆固醇可明长期降低血胆固醇可明显减少冠心病患者的总显减少冠心病患者的总死亡率及死亡率及CHDCHD的死亡率。的死亡率。有冠心病但血脂正常者有冠心病但血脂正常者有两个重要的研究：有两个重要的研究：*胆固醇和冠心病复发事件试验胆固醇和冠心病复发事件试验（) ) EnglEngl J Med J Med, , 1996;335:1001.1996;335:1001.*普伐他汀长期干预冠心病普伐他汀长期干预冠心病

10、（）（） N Engl J Med 1998;339:1349-1357.（）（）对象：对象：41594159例例 6.26.2mmolmmol/l/l 有心肌梗塞史者有心肌梗塞史者 （男（男35833583，女，女576576，平，平 均年龄均年龄59599 9岁）。岁）。治疗：普伐他汀治疗：普伐他汀4040mg/mg/天天 随访：年随访：年CARECARE血脂变化结果：血脂变化结果：治疗组治疗组 LDL-C 28% TC 20% HDL-C 5% TG 14%终点结果：终点结果：致死性致死性CHDCHD事件与再发心肌事件与再发心肌梗塞减少梗塞减少24%24%脑血管意外事件减少脑血管意外事件

11、减少31%31%非心血管事件总体死亡率和非心血管事件总体死亡率和发生率两组间无显著性差异发生率两组间无显著性差异结论：结论： 对对TCTC6.2mmol/6.2mmol/ 的心肌梗塞病人进行降的心肌梗塞病人进行降 胆固醇治疗可显著减少胆固醇治疗可显著减少 CHDCHD事件发生率和死亡率事件发生率和死亡率 （）（）普伐他汀对冠心普伐他汀对冠心病的长期干预病的长期干预( (LIPID)LIPID)对象：对象：90149014名有心肌梗塞（名有心肌梗塞（64%64%） 或不稳定心绞痛史（或不稳定心绞痛史（36%36%）者，）者， 31-7531-75岁，平均岁，平均TC 5.8mmol/LTC 5.

12、8mmol/L， LDL-C 3.9mmol/LLDL-C 3.9mmol/L， HDL-C 0.9mmol/LHDL-C 0.9mmol/L。治疗：治疗：普伐他汀普伐他汀4040mg/dmg/d随访：随访：6.16.1年年LIPIDLIPID血脂变化结果：血脂变化结果：治疗组治疗组 18%18%LDL-C 25%LDL-C 25%HDL-C 6%HDL-C 6%TG 12%TG 12%，LIPIDLIPID终点结果：终点结果： 治疗组冠心病死亡治疗组冠心病死亡相对危险下降相对危险下降24%24%，总，总死亡率的相对危险下死亡率的相对危险下降降23%23%，并可显著降低，并可显著降低脑卒中的发

13、生率。脑卒中的发生率。LIPIDLIPID结论：结论： 对于有冠心病或心对于有冠心病或心肌梗塞史且血脂水平相肌梗塞史且血脂水平相对较正常的患者，降低对较正常的患者，降低胆固醇可显著降低冠心胆固醇可显著降低冠心病死亡率和总死亡率病死亡率和总死亡率在冠心病防治史上具有里程碑意义在冠心病防治史上具有里程碑意义的项大规模临床试验的项大规模临床试验(4(4S S、WOSCOPSWOSCOPS、CARECARE、LIPIDLIPID、AFCAPS/TexCAPSAFCAPS/TexCAPS) )均均有下列突出的特征有下列突出的特征：应用他汀类降脂药物应用他汀类降脂药物追踪观察时间长追踪观察时间长治疗后血浆

14、治疗后血浆TCTC和和LDL-CLDL-C降低明显降低明显冠心病死亡率和致残率显著下降冠心病死亡率和致残率显著下降未见自杀、暴力、恶性肿瘤等未见自杀、暴力、恶性肿瘤等 非冠心病死亡率上升非冠心病死亡率上升有人系统分析了有人系统分析了19661966年至年至19961996年年8 8月间有关降胆固醇月间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果，共计有随机对照研究结果，共计6 6个临床试验，涉及个临床试验，涉及万余名受试者。万余名受试者。（Arterioscler Thromb Vasc Arterioscler Thromb Vasc BiolBiol 19

15、99 1999；1919：187187）依降脂治疗方法分依降脂治疗方法分7 7大类干预组：大类干预组：1.1.他汀类药物组（他汀类药物组（1313个试验）个试验）2.2.烟酸类药物组（烟酸类药物组（2 2个试验）个试验）3.3.贝特类药物组（贝特类药物组（1212个试验）个试验）4.4.胆酸鳌合剂类药物组（胆酸鳌合剂类药物组（8 8个试验）个试验）5.n-35.n-3脂肪酸类药物组（脂肪酸类药物组（3 3个试验）个试验）6.6.激素类药物组（激素类药物组（8 8个试验）个试验）7.7.饮食控制治疗组（饮食控制治疗组（1616个试验）个试验）荟萃分析的结果：荟萃分析的结果：（）他汀类干预组中具有

16、（）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应（平均最大降胆固醇的效应（平均22.9%, 22.9%, 范围范围12.8%-32.0%12.8%-32.0%）（）（）只有他汀类干预组冠心只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低，且具有统病死亡率明显降低，且具有统计学意义。计学意义。 他汀类药物组冠心病死亡的相他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为对危险比为0.690.69（95%95%0.59-0.59-0.800.80）, ,与其他试验组相比较具有显与其他试验组相比较具有显著性差异（非他汀类试验组，冠心著性差异（非他汀类试验组，冠心病 死 亡 的 危 险 比 率 为病 死 亡 的 危 险 比 率 为 1

17、 . 0 31 . 0 3 ，95%95%CI0.86-1.24CI0.86-1.24，P P0.020.02）。）。（）只有他汀类组能显著降（）只有他汀类组能显著降低冠心病患者的总死亡率。低冠心病患者的总死亡率。 他汀类药物组各种死亡原因他汀类药物组各种死亡原因危险比为危险比为0.79(95% 0.79(95% CI0.71-CI0.71-0.89)0.89)。非他汀类组总死亡率的。非他汀类组总死亡率的危险比为危险比为1.031.03（95%95%CICI值值0.86-0.86-1.251.25），二者相比较具有显著），二者相比较具有显著性差异（性差异（P=0.02P=0.02）。）。（）非

18、冠心病原因死亡率在他（）非冠心病原因死亡率在他汀类组不增加汀类组不增加 他汀类组非冠心病死亡的危险他汀类组非冠心病死亡的危险比率比率0.970.97（95%95%CI0.81-1.16CI0.81-1.16）与）与非他汀类组（危险比率非他汀类组（危险比率1.511.51，95%95%CI1.07-2.13CI1.07-2.13）相比有显著性）相比有显著性差异。此外，激素治疗组是有害差异。此外，激素治疗组是有害的，其非冠心病死亡率的危险比的，其非冠心病死亡率的危险比率为率为1.29(95%1.29(95%CI1.06-1.57)CI1.06-1.57)。各干预措施的结果（一）各干预措施的结果（一

19、）措施措施 死亡率（）死亡率（） (%) 总体总体 非心血管非心血管他汀他汀 22.9 0.69* 0.79 0.97 鱼油鱼油 3.1 0.44 0.68 1.15 贝特贝特 9.1 0.98 1.06 1.16树脂树脂 15.8 0.71 0.85 1.07激素激素 8.2 1.04 1.09 1.29 * *p0.05各干预措施的结果（二）各干预措施的结果（二）措施措施 死亡率（死亡率（RR） (%) CHD 总体总体 非心血管非心血管烟酸烟酸 10.7 0.95 0.96 0.99 丙丁酚丙丁酚 8.0 0.34 0.24 0.12 外科外科 22.5 0.72 0.78 0.93饮食

20、饮食 4.5 0.91 0.97 1.00单因素分析结果：单因素分析结果：a降胆固醇治疗措施（他汀类与其降胆固醇治疗措施（他汀类与其他干预比较）与冠心病的死亡率及总他干预比较）与冠心病的死亡率及总死亡率明显相关（死亡率明显相关（p p0.0060.006）a一级预防总死亡率降低程度低于一级预防总死亡率降低程度低于二级预防（二级预防（p p0.00010.0001）, ,a冠心病的危险因素越多，其死亡冠心病的危险因素越多，其死亡率降低程度愈显著（率降低程度愈显著（p p0.00060.0006）, ,a胆固醇降低程度愈显著，总死亡胆固醇降低程度愈显著，总死亡率降低程度也愈显著率降低程度也愈显著

21、p=0.0001p=0.0001）多因素分析结果：多因素分析结果： 与冠心病死亡率和总死亡率显著与冠心病死亡率和总死亡率显著性相关的因素有试验目的（一级及性相关的因素有试验目的（一级及二级预防）、试验设计（单因素及二级预防）、试验设计（单因素及多因素治疗）、冠心病的基础危险多因素治疗）、冠心病的基础危险因素、降胆固醇治疗方案。因素、降胆固醇治疗方案。 但将胆固醇降低程度加入多因素但将胆固醇降低程度加入多因素分析中，分析中，则只有胆固醇降低程度与则只有胆固醇降低程度与冠心病及总死亡率呈显著性相关。冠心病及总死亡率呈显著性相关。降胆固醇治疗的系统评降胆固醇治疗的系统评价结论价结论: 目前只有证据表

22、明他汀类目前只有证据表明他汀类药物能降低冠心病和总体死亡药物能降低冠心病和总体死亡的危险性；这种疗效是与其能的危险性；这种疗效是与其能显著降低血浆胆固醇浓度密切显著降低血浆胆固醇浓度密切相关。相关。降胆固醇治疗实践和理论的现存争议：降胆固醇治疗实践和理论的现存争议：争议一争议一、胆固醇降低与冠心病危险减少的模式、胆固醇降低与冠心病危险减少的模式曲线模式曲线模式 中中LDL-CLDL-C降降1%, 1%, 冠脉事件降冠脉事件降1.7%1.7%，但呈曲线关系但呈曲线关系: : 较大程度的较大程度的LDL-CLDL-C下降虽伴冠脉事下降虽伴冠脉事件危险减少件危险减少, , 但幅度明显变小。即呈曲线关

23、系，与但幅度明显变小。即呈曲线关系，与流行病学资料相吻合。流行病学资料相吻合。阈值模式阈值模式 CARECARE中中LDL-CLDL-C降低程度与冠心病事件降低程度与冠心病事件下降幅度不呈线性关系下降幅度不呈线性关系, , 当降至当降至3.93.9mmolmmol/L(/L(相相当于当于LDL-C2.6mmol/L)LDL-C2.6mmol/L)时时, , 冠脉事件危险性无进一冠脉事件危险性无进一步下降。果提示胆固醇降低与冠脉事件减少之间存步下降。果提示胆固醇降低与冠脉事件减少之间存在有阈值在有阈值。述评一：述评一：曲线模式似有更多的科学依据。曲线模式似有更多的科学依据。 在胆固醇降至一定程度

24、后，进一步在胆固醇降至一定程度后，进一步降低胆固醇的益处减少，需要更大人降低胆固醇的益处减少，需要更大人群的研究才能显出其显著性意义。群的研究才能显出其显著性意义。也许存在有阈值，但目前尚不知道也许存在有阈值，但目前尚不知道这一阈值位于哪一点。这一阈值位于哪一点。争议二争议二、降胆固醇防治冠心病机制、降胆固醇防治冠心病机制 他汀类药物他汀类药物 ？ ？粥样斑块结构改变粥样斑块结构改变（脂质池变小，（脂质池变小，纤维帽增厚，活化巨噬细胞减少）纤维帽增厚，活化巨噬细胞减少）斑块稳定性斑块稳定性 破裂或撕裂破裂或撕裂 血栓形成血栓形成 急性冠脉事件急性冠脉事件 他汀类药物的非降脂作用他汀类药物的非降

25、脂作用组织因子组织因子: Fluva;Simva;Simva; Prava; Prava 血小板活性血小板活性: Lova: Lova; Prava; Prava; ; SimvaSimvag:Atorva+, Lova+, Prava +; Simvag:Atorva+, Lova+, Prava +; Simva+ +全血粘度全血粘度: Lova+, Prava+, Prava, Simva, Simva+ +血浆粘度血浆粘度: Lovas: Lovas；PravaPrava；SimvaSimva+ +PAI-1: Lova+PAI-1: Lova+； PravaPrava；SimvaSi

26、mva+ +Lp(a): Fluva+Lp(a): Fluva+；LovaLova；pravaprava+ + SimvaSimva+ +. .他汀类药物他汀类药物 抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成 细胞内游离胆固醇细胞内游离胆固醇 固醇调节元件结合蛋白固醇调节元件结合蛋白(SREBP) LDL受体受体细胞因子或蛋白酶细胞因子或蛋白酶 LDL分解代谢分解代谢 炎症反应炎症反应 LDL-C斑块稳定斑块稳定述评二述评二: :b冠心病事件的减少很可能是由于影冠心病事件的减少很可能是由于影响了脂蛋白特别是降低，响了脂蛋白特别是降低，而非降脂药物的固有特性所致。而非降脂药物的固有特性所致。(Eur(Eur

27、Heart J, 1998;19:1434)Heart J, 1998;19:1434)。b他汀类的非降脂作用很可能是继发他汀类的非降脂作用很可能是继发于血脂降低。于血脂降低。b血液中非常低的他汀类药物浓度难血液中非常低的他汀类药物浓度难以解释其肝外作用。以解释其肝外作用。b尚无任何临床研究提供有关证据尚无任何临床研究提供有关证据。争议三、争议三、胆固醇降低达标与胆胆固醇降低达标与胆固醇降低百分比固醇降低百分比aATP II标准和中国的建议：有冠标准和中国的建议：有冠心病者心病者LDLC降至降至2.6mmol/L，欧洲建议欧洲建议LDLC3.0mmol/L。a有冠心病者（二级预防）有冠心病者（

28、二级预防）LDLC降低降低35，无冠心病者（一级预防），无冠心病者（一级预防）LDLC降低降低25。述评三：述评三：“胆固醇达标胆固醇达标“提法在先，较为提法在先，较为普及，已被大多数人接受。普及，已被大多数人接受。“胆固醇降低百分比胆固醇降低百分比“似有较多似有较多的科学证据，且有其合理性。的科学证据，且有其合理性。不论是不论是“胆固醇达标胆固醇达标“或或“胆固胆固醇降低百分比醇降低百分比“，都是主张积极有，都是主张积极有效地降低血浆胆固醇，尤其是对于效地降低血浆胆固醇，尤其是对于已患有冠心病者。已患有冠心病者。他汀类药物剂量与疗效关系他汀类药物剂量与疗效关系Sim Ato Lov Pra Flu TC LDL-C10 5 20 20 40 22 2720 10 40 40 80 27 3440 20 80 32 4180 40 37 48160 80 42 55 Roberts WC. Am J Cadiol 1997;