第七章细胞周期与肿瘤08113

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1、1第七章第七章 细胞周期与肿瘤细胞周期与肿瘤 (Cell cycle and cancer)2n细胞周期细胞周期(cell cycle) 是细胞生命活动的基本过程是细胞生命活动的基本过程, 指从细胞分裂结束开始指从细胞分裂结束开始, 到下一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束为止的过程。为止的过程。nDNA 合成和细胞分裂是细胞周期两个主要事件。合成和细胞分裂是细胞周期两个主要事件。n在这一过程中在这一过程中, 细胞的遗传物质细胞的遗传物质(DNA)经过复制平经过复制平均分配到两个子细胞中。均分配到两个子细胞中。3细胞周期时相细胞周期时相n间期间期 Interphase: G1, S, G2n有

2、丝分裂期有丝分裂期 Mitosis: n前期前期prophasen中期中期metaphasen后期后期anaphasen末期末期telophase45细胞有丝分裂过程细胞有丝分裂过程6n目前从流行病学、病因学、遗传学多方面对肿瘤目前从流行病学、病因学、遗传学多方面对肿瘤进行了深入研究，认识到肿瘤是多因素作用、多进行了深入研究，认识到肿瘤是多因素作用、多基因异常、多阶段演进所形成的。基因异常、多阶段演进所形成的。n但是肿瘤的恶性增生从生物学角度看，主要表现但是肿瘤的恶性增生从生物学角度看，主要表现在两个方面：一是肿瘤细胞的永生化（凋亡障在两个方面：一是肿瘤细胞的永生化（凋亡障碍）；二是肿瘤细胞的

3、增殖失控，这两方面均已碍）；二是肿瘤细胞的增殖失控，这两方面均已成为肿瘤发生发展研究的热点。成为肿瘤发生发展研究的热点。7n肿瘤是一类肿瘤是一类细胞周期调控机制破坏细胞周期调控机制破坏的疾病的疾病, 对细对细胞周期调控机制和肿瘤细胞周期调控机制改变的胞周期调控机制和肿瘤细胞周期调控机制改变的重大发现重大发现, 对认识肿瘤发生和演进、临床诊断与对认识肿瘤发生和演进、临床诊断与治疗有十分重要的意义。治疗有十分重要的意义。n这一认识驱动着科学家们在这一认识驱动着科学家们在20世纪最后世纪最后20年，围年，围绕细胞周期进行了卓有成效和研究。绕细胞周期进行了卓有成效和研究。8历史回顾历史回顾9 1665

4、年年 Robert Hooke发现细胞发现细胞, 并称之为小房并称之为小房(cell) 1858年年 Rudolf Virchow 建立细胞理论建立细胞理论 1882年年 观察到在细胞生长过程存在两种形式：观察到在细胞生长过程存在两种形式： 有丝分裂期有丝分裂期（染色体）和间期（染色质）（染色体）和间期（染色质） 1951年年 Howard和和Pelc发现细胞分裂周期（发现细胞分裂周期（cell divide cycle） 1971年年 Yoshio Masui 发现发现MPF 20世纪世纪70-80年代年代 Leland Hartwell, Paul nurse和和 Tim hunt发现发现

5、CDK和和cyclin10n1971年年 Yoshio Masui发现，非洲爪蟾卵的有丝分发现，非洲爪蟾卵的有丝分裂和减数分裂被一种物质所启动，他将这种物质裂和减数分裂被一种物质所启动，他将这种物质称为成熟促进因子称为成熟促进因子(Maturation Promoting Factor, MPF)。n1975年年Leland Hartwell在芽殖酵母中、在芽殖酵母中、Paul Nurse在裂殖酵母中分别发现了编码酵母在裂殖酵母中分别发现了编码酵母MPF的的基因基因-细胞分裂周期基因细胞分裂周期基因(cell divide cycle, CDC), 并编以序号并编以序号(如如CDC2 、CDC

6、28)。n1983年，年，Tim Hunt发现发现MPF由两个基因编码的蛋白质共由两个基因编码的蛋白质共同组成：同组成：n一个为一个为56KD的蛋白质，在细胞周期中呈时相性起伏，称的蛋白质，在细胞周期中呈时相性起伏，称为细胞周期素（为细胞周期素（cyclin）n一个为一个为34KD蛋白质，具有蛋白激酶功能，因其在裂殖酵蛋白质，具有蛋白激酶功能，因其在裂殖酵母为母为CDC2编码，芽殖酵母为编码，芽殖酵母为CDC28编码，故称为编码，故称为p34cdc2/28, 又因为与又因为与cyclin结合的结合的p34cdc2/28才有活才有活性，又称为细胞周期素依赖性蛋白激酶性，又称为细胞周期素依赖性蛋白

7、激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)。n One of key regulators of the cell cycle, CDK (cyclin dependent kinase), controls the cell cycle via the phosphorylation of other proteins. n Additional proteins (termed Cyclins) are formed and degraded during each cell cycle. The levels of these proteins vary up an

8、d down during the cell cycle. nThe cyclins bind to the CDK molecules and regulate the activity of CDK activity by selecting the cell proteins to be phosphorylated. n These findings led to important insights into how normal and cancer cells develop.142001年，年，Leland Hartwell，Paul nurse和和 Tim hunt因成功揭因

9、成功揭示细胞周期分子机制而共同获得第示细胞周期分子机制而共同获得第100届诺贝尔生理学与医学届诺贝尔生理学与医学奖。这标志着细胞周期的研究已获得全世界的认同，为细胞周奖。这标志着细胞周期的研究已获得全世界的认同，为细胞周期与肿瘤的研究奠定了基础。期与肿瘤的研究奠定了基础。15第一节第一节 细胞周期机制的核心细胞周期机制的核心-CDK调控机制调控机制16n在进化过程中在进化过程中, 细胞发展并建立了一系列的调控机细胞发展并建立了一系列的调控机制制, 以确保细胞周期严格有序地交替和各时相依次以确保细胞周期严格有序地交替和各时相依次有序变更。有序变更。n与细胞周期调控有关的分子主要有与细胞周期调控有

10、关的分子主要有3 大类大类:n细胞周期素细胞周期素 (cyclin) n细胞周期素依赖性激酶细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinase ,CDK) n细胞周期素依赖性激酶抑制物细胞周期素依赖性激酶抑制物 (cyclin-dependent kinase inhibitor ,CKI) , 17CDK调控机制调控机制n细胞周期事件受控于精密的细胞周期调控机制。细胞周期事件受控于精密的细胞周期调控机制。n细胞周期调控机制的核心是一组细胞周期调控机制的核心是一组(Ser/Thr)蛋白激酶，它们蛋白激酶，它们各自在细胞周期内特定的时间激活，通过对相应底物的磷各自在细胞周期内特

11、定的时间激活，通过对相应底物的磷酸化，驱使细胞完成细胞周期。酸化，驱使细胞完成细胞周期。n这些蛋白激酶的细胞周期特异性或时相性激活，依赖于一这些蛋白激酶的细胞周期特异性或时相性激活，依赖于一类细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质。类细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质。18n细胞周期内特异性、时相性表达的蛋白质称为细胞细胞周期内特异性、时相性表达的蛋白质称为细胞周期素周期素cyclin。 n依赖依赖cyclin的调控细胞周期的蛋白激酶称为细胞周的调控细胞周期的蛋白激酶称为细胞周期素依赖性激酶期素依赖性激酶 cyclin-dependent kinase, CDK。19 CD

12、Ks 在整个细胞周期中的含量是平稳的在整个细胞周期中的含量是平稳的, 但在细但在细胞周期不同时相中胞周期不同时相中, 不同的不同的cyclins 的集聚与相应的集聚与相应CDKs 结合并被激活。结合并被激活。 CDK 激活的底物主要有激活的底物主要有PRB、E2F、P107等等, 具具有促进细胞周期时相转变、启动有促进细胞周期时相转变、启动DNA 合成、运行合成、运行细胞分裂、推进细胞周期运行的重要功能。细胞分裂、推进细胞周期运行的重要功能。 人类细胞主要的人类细胞主要的CDK有有: CDK1(CDC2), CDK2 , CDK4, CDK6。20nCDK 是细胞周期调控网络的核心是细胞周期调

13、控网络的核心ncyclin 对对CDK 具有正性调控作用具有正性调控作用nCKI 对对CDK 具有负性调控作用具有负性调控作用nCDK、 cyclin和和CKI共同构成了细胞周期调控共同构成了细胞周期调控的分子基础。的分子基础。21nCDKs活性受以下几种机制的调控：活性受以下几种机制的调控：nCyclins的时相性表达与降解的时相性表达与降解nCDK激活性蛋白激酶激活性蛋白激酶(CDK Activating Kinase, CAK) 对对CDK Thr 160/161磷酸化磷酸化nWeel/CDC25对对Thr14/Tyr15磷酸化和去磷酸化磷酸化和去磷酸化nCDK抑制物抑制物(CKI)对对

14、CDK的抑制的抑制 22一、一、Cyclins的时相性表达与降解的时相性表达与降解 Cyclins 的表达具有典型的周期性和时相特异性的表达具有典型的周期性和时相特异性 细胞内外各种信号传导途径激活转录因子细胞内外各种信号传导途径激活转录因子, 转录转录因子与靶基因的作用通过影响因子与靶基因的作用通过影响cyclins 的细胞水的细胞水平作用于相应的平作用于相应的CDK, 对细胞周期进行调控。对细胞周期进行调控。23n起初人们定义起初人们定义cyclin时，是根据其蛋白质水平在细胞周期时，是根据其蛋白质水平在细胞周期内呈时相性起伏的特征。现在看来，正确的定义，应根据内呈时相性起伏的特征。现在看

15、来，正确的定义，应根据该蛋白质结构上是否存在能与该蛋白质结构上是否存在能与CDK催化亚单位结合、激活催化亚单位结合、激活的特异性区域。的特异性区域。n所有的所有的cyclin蛋白分子结构上，都有一个由蛋白分子结构上，都有一个由100多个氨基多个氨基酸组成的相对保守的区域，人们称为细胞周期盒。酸组成的相对保守的区域，人们称为细胞周期盒。Cyclin box的主要功能是与的主要功能是与CDK结合并激活之，如果该区域突变，结合并激活之，如果该区域突变，cyclin与与CDK的结合能力和激活功能同时丧失。的结合能力和激活功能同时丧失。 24100aa组成组成cyclin boxCyclin Combi

16、ne催化亚基催化亚基 所有所有Cyclin蛋白分子结构上都有一段与蛋白分子结构上都有一段与CDK结合并使之结合并使之激活的保守区，称为细胞周期素盒激活的保守区，称为细胞周期素盒(Cyclin box)。 25n人类细胞主要的人类细胞主要的Cyclin有有: nCyclin B1nCyclin AnCyclin EnCyclin D1, D2和和 D3 26 CyclinD 是细胞周期运行的起始因子是细胞周期运行的起始因子, 又是生长又是生长因子的感受器。处于因子的感受器。处于G0 期的细胞在期的细胞在GF和和GFR的的作用下作用下, 通过通过ras蛋白蛋白MAPK信号传导通路使信号传导通路使c

17、yclinD 在在G1 早期表达增加。早期表达增加。27 CyclinE表达始于表达始于G1 中期中期, 峰值位于峰值位于G1/ S 交界交界处处, cyclinE 的合成受的合成受E2F 和和Myc 共同激活共同激活,当当CyclinD 与与CDK4/ CDK6 结合后结合后, 使使RB 蛋白磷蛋白磷酸化酸化, 释放转录因子释放转录因子E2F, 诱导诱导CyclinE 和和CDK2 的表达，细胞越过的表达，细胞越过G1/ S 转折点。转折点。 当细胞进入当细胞进入S 期期, cyclinE 水平急剧下降水平急剧下降, CDK2 与与cyclin A 结合结合,在下一个时相发挥生物学功能。在下

18、一个时相发挥生物学功能。28 各种各种cyclin 含量在细胞周期呈周期性变化含量在细胞周期呈周期性变化, 与与CDK 结合形成复合物并激活其活性结合形成复合物并激活其活性, 对细胞内对细胞内特定底物进行磷酸化后特定底物进行磷酸化后, 通过泛素依赖性的蛋白通过泛素依赖性的蛋白酶水解途径降解失活。酶水解途径降解失活。29Cyclins的时相性起伏的时相性起伏DEABCyclin的功能调控主要依靠其蛋白质水平的细胞周的功能调控主要依靠其蛋白质水平的细胞周期特异性起伏。期特异性起伏。30Cyclins通过泛素通过泛素-蛋白酶体途径降解蛋白酶体途径降解 n人类细胞的人类细胞的CDK只和特定的只和特定的

19、Cyclin结合结合nCDK4/6与与Cyclin D（1, 2, 3）结合）结合- G1期运行期运行nCDK2与与Cyclin E结合结合- S期启动期启动nCDK2与与Cyclin A结合结合- G2期启动和进行期启动和进行nCDK1与与Cyclin B1结合结合- M期启动和进行期启动和进行32G1SG2M prophasemetaphaseanaphasetelophaseCyclin DCDK4/6Cyclin BCDK1Cyclin ACDK2Cyclin ECDK2Cyclins/CDKs in the different phases of cell cycle33 CDK的的

20、Thr 161/ 160磷酸化可促进磷酸化可促进CDK-Cyclin的结合。的结合。 对对Thr 160/161磷酸化的蛋白激酶是磷酸化的蛋白激酶是CAK。 CAK的两个重要亚单位是的两个重要亚单位是CDK7和和CyclinH.二、二、CAK对对CDK Thr 160/161磷酸化磷酸化34CAKCDK的激活机制的激活机制CDK Thr 160/161磷酸化磷酸化 CDK/Cyclin cell cycle35三、三、Weel/CDC25对对CDKThr14/Tyr15磷酸化和去磷酸化磷酸化和去磷酸化 CDK的激活和失活还与的激活和失活还与 Thr14 /Tyr15 的磷酸化和的磷酸化和去磷酸

21、化有关。去磷酸化有关。 Thr14/Tyr15的去磷酸化导致的去磷酸化导致CDK的激活的激活 使使CDK上上Thr14/Tyr15磷酸化的蛋白激酶是磷酸化的蛋白激酶是weel, 使其去磷酸化的磷酸酶是使其去磷酸化的磷酸酶是CDC25。 CDK启动启动cell cycleCDK激活激活Cyclin与与CDK结合结合CAK对对CDK Thr 160/161的磷酸化的磷酸化Cell cycleCDC25 对对CDKThr14/Tyr15去磷酸化去磷酸化37 四、四、CKI对对CDK的抑制的抑制 CKI有两大类蛋白组成有两大类蛋白组成 Ink4家族：家族：P16INK4a、P15INK4b、P18IN

22、K4c和和P19INK4d，抑制，抑制CDK4、CDK6。 Cip/Kip家族：家族：p21Cipl、P27Kip1和和P57Kip1，抑，抑制制CDK2、CDK4、CDK6等。等。38 大部分大部分CKI识别识别CDK-Cyclin复合物复合物 P16 ink4a是与是与CDK4单体单体结合结合阻断阻断CDK4与与Cyclin的结合。的结合。39第二节第二节 细胞周期调控的两大机制细胞周期调控的两大机制一细胞周期的驱动机制一细胞周期的驱动机制二细胞周期的监控机制二细胞周期的监控机制40一细胞周期的驱动机制一细胞周期的驱动机制 细胞周期能否启动进行细胞增殖，主要的细胞周期能否启动进行细胞增殖，

23、主要的调控调控点点在在G1期晚期期晚期 -“限制点限制点”（restriction point, R)，它决定细胞是否通过，它决定细胞是否通过G1期，进入期，进入S期期.41 人类细胞是否能够通过人类细胞是否能够通过R点点进入细胞周期，主要进入细胞周期，主要受生长因子调控。受生长因子调控。 只要有相应的生长因子，细胞就能通过了只要有相应的生长因子，细胞就能通过了R点点, 依次完成依次完成G1、S、G2、M期。期。 如果如果G1期缺乏生长因子，细胞周期运行将停止期缺乏生长因子，细胞周期运行将停止在在R点点，细胞进入，细胞进入G0期。期。42 生长因子通过多种信号转导途径，启动多种基因生长因子通过

24、多种信号转导途径，启动多种基因转录，驱使细胞进入细胞周期，进行生长分裂。转录，驱使细胞进入细胞周期，进行生长分裂。 根据基因转录后根据基因转录后mRNA出现的时间，这些基因可出现的时间，这些基因可分为早期应答基因和延迟应答基因二类。分为早期应答基因和延迟应答基因二类。43细胞周期的驱动机制细胞周期的驱动机制生长因子生长因子早期应答基因早期应答基因(Jun,Fos,Myc)延迟应答基因延迟应答基因cyclinD-CDK4/6cyclinE-CDK2R点点(Rb)44 联结信号传导与细胞周期机制联结信号传导与细胞周期机制有两条途径：有两条途径： 通过通过CyclinD-CDK4/6 通过通过Cyc

25、linE-CDK2 生长信号（生长信号（GF）：通过早期应答基因传递到细：通过早期应答基因传递到细胞周期调控机制时胞周期调控机制时, 首先是首先是cyclinD的表达增加的表达增加,与与CDK4/6形成复合物，使细胞周期运行。形成复合物，使细胞周期运行。 抑制信号（抑制信号（TGF-）：促进：促进CKI表达增加表达增加, 抑制抑制CyclinD -CDK4/6复合物的功能，使细胞阻滞复合物的功能，使细胞阻滞在在G1期。期。46二细胞周期的监控机制二细胞周期的监控机制n细胞周期通过细胞内固有的监控机制细胞周期通过细胞内固有的监控机制 - 检测点检测点（check point）以保证细胞复制的忠实

26、性。）以保证细胞复制的忠实性。n检测点分类检测点分类nDNA损伤检测点损伤检测点n时相次序检测点时相次序检测点n检测点功能检测点功能n探测探测制动制动修复修复决定（死亡或分化）决定（死亡或分化）47（一）（一） DNA损伤检测点损伤检测点np53 pathway (主要为主要为G1期检测点期检测点)nCdc25 pathway (主要为主要为G2期检测点期检测点)DNA损伤损伤p53蛋白表达，积累蛋白表达，积累p21CIP1抑制抑制cyclinE-CDK2细胞不能进入细胞不能进入S 期期, G1-S 期阻滞期阻滞p53 pathwayGADD45抑制抑制CyclinB - CDK1G2-M期阻

27、滞期阻滞DNA损伤信号损伤信号激活激活DNA损伤感应激酶损伤感应激酶 hATM/hATR激活激活chk1激酶激酶CDC25上上ser216磷酸化，磷酸化，CDC25失活失活CDK1失活（失活（Thr14不能去磷酸化）不能去磷酸化）G2期阻滞期阻滞Cdc25 pathway50 DNA损伤检测点信号转导途径是一个高度保守的信号感损伤检测点信号转导途径是一个高度保守的信号感应过程，整个途径大致可以分为损伤感应、信号传递及应过程，整个途径大致可以分为损伤感应、信号传递及信号效应信号效应3个组成部分。个组成部分。 其中，其中，3-磷脂酰肌醇激酶家族类成员磷脂酰肌醇激酶家族类成员ATM(ataxia-t

28、elangiectasia mutated)和和ATR(ataxia-telangiectasia and Rad3-related)是重要的是重要的DNA损伤感应激酶，其活损伤感应激酶，其活性增加构成整个途径活化的第一步。它们通过激活下游性增加构成整个途径活化的第一步。它们通过激活下游的效应激酶的效应激酶Chk2/Chk1（ checkpoint kinase ）, 通过通过协同作用许多其他调控细胞周期、协同作用许多其他调控细胞周期、DNA复制、复制、DNA损伤损伤修复及细胞凋亡等过程的蛋白质因子来实现细胞对修复及细胞凋亡等过程的蛋白质因子来实现细胞对DNA损伤的高度协调反应。损伤的高度协调

29、反应。51（二）时相次序检测点（二）时相次序检测点n时相次序检测点主要起保护时相次序检测点主要起保护DNA复制和染色复制和染色体分配的轮流完成的作用。体分配的轮流完成的作用。n包括两个调控过程包括两个调控过程nS期启动的调控期启动的调控n有丝分裂后期调控有丝分裂后期调控 52 1. S期启动（期启动（DNA复制）的调控复制）的调控 第一步第一步Pre-RC组装组装 第二步第二步S期期CDK/DDK的激活，激活后的的激活，激活后的S期期CDK又抑制又抑制Pre-RC的再组装。的再组装。时相调控过程的两步制约时相调控过程的两步制约53S期启动的调控期启动的调控 CDK2+CyclinEORC CD

30、C6p Pre-RC组装组装DNA复制启动复制启动McM DDK+ Dbf4 G1期期晚晚G1期期S期期Pre-RC:复制前复合物（复制前复合物（pre-replication complex,Pre-Rc）ORC: 起始点识别复合物（起始点识别复合物（Origin Recognition Complex）DDK:Dbf4依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（Dbf4-Dependent Kinase）54 真核生物中，为保证遗传物质精确传递到子代，一个细胞真核生物中，为保证遗传物质精确传递到子代，一个细胞周期中周期中 DNA 只能复制一次。只能复制一次。 DNA 获得复制的能力是通过各种相关调控蛋

31、白与获得复制的能力是通过各种相关调控蛋白与DNA 复复制起始点顺序性结合而实现的，主要包括制起始点顺序性结合而实现的，主要包括ORCs、Cdc6、Cdt1 和和MCM2-7 等。等。 G1/S 交界处，交界处，Pre-RC 在至少两种激酶在至少两种激酶(CDK 和和Cdc7/Dbf4)作用下形成起始前复合体作用下形成起始前复合体 ( Pre-initiation complex，Pre-IC)， Pre-IC 进而触发进而触发DNA 复制的启动。复制的启动。55n2. 有丝分裂后期调控：有丝分裂后期调控：n第一步第一步CDK1激活激活姐妹染色体排列于两极姐妹染色体排列于两极的纺锤体之间；的纺锤

32、体之间；n第二步第二步APC激活激活姐妹染色体分离和姐妹染色体分离和M期期Cyclin降解降解时相调控过程的两步制约时相调控过程的两步制约56细胞周期调控机制小结细胞周期调控机制小结n细胞周期由一系列瀑布式的细胞周期由一系列瀑布式的CDKs激活所驱动激活所驱动nCDKs的激活受控于四大机制的激活受控于四大机制 (cyclin, CAK, Weel/CDC25, CKIs)nCDKs激活执行细胞周期的两大生物学功能激活执行细胞周期的两大生物学功能: 复复制和分裂制和分裂57第三节第三节 细胞周期的界面机制细胞周期的界面机制58 当静止期细胞将正负生长信号整合后，启动进当静止期细胞将正负生长信号整

33、合后，启动进入细胞周期，经过各种检测点，将面临三种主入细胞周期，经过各种检测点，将面临三种主要归宿：分裂、分化和死亡，说明细胞周期与要归宿：分裂、分化和死亡，说明细胞周期与信号传导、基因转录、信号传导、基因转录、DNA修复、细胞凋亡、修复、细胞凋亡、细胞分化细胞分化等多种生命活动的界面之间，存在密等多种生命活动的界面之间，存在密切的联系。切的联系。59一细胞周期与一细胞周期与DNA修复修复 所有的真核细胞中都存在一整套高度保守的完整所有的真核细胞中都存在一整套高度保守的完整的精密机制，承担着的精密机制，承担着DNA损伤、错误地发现，并损伤、错误地发现，并将其信号传递给相应的机制，去阻滞细胞周期

34、的将其信号传递给相应的机制，去阻滞细胞周期的运行，并同时进行运行，并同时进行DNA损伤的修复。然后视修复损伤的修复。然后视修复情况，决定继续分裂或死亡，执行一系列细胞的情况，决定继续分裂或死亡，执行一系列细胞的重要生命活动。重要生命活动。60n这一过程包括：传感器这一过程包括：传感器制动制动修复修复决定决定n发现发现DNA损伤的传感器损伤的传感器(Sensor) n受损细胞的制动或扣留受损细胞的制动或扣留(Arrest )n DNA修复修复(Repair)n决定决定(Decision) 继续分裂或凋亡继续分裂或凋亡61n在人类执行传感器任务的是在人类执行传感器任务的是ATM和和p53基因。基因

35、。n细胞细胞G1/S期阻滞主要通过期阻滞主要通过p21，G2/M期阻滞主期阻滞主要通过要通过GADD45。nDNA修复机制主要有错配修复和切除修复。修复机制主要有错配修复和切除修复。62二、细胞周期与细胞凋亡二、细胞周期与细胞凋亡 细胞凋亡表现为细胞周期特异性，即不同因素诱细胞凋亡表现为细胞周期特异性，即不同因素诱导的细胞凋亡发生在细胞周期不同的时相。这类导的细胞凋亡发生在细胞周期不同的时相。这类细胞凋亡的发生，往往是细胞先被细胞凋亡的发生，往往是细胞先被阻滞在细胞周阻滞在细胞周期的某一时相期的某一时相，然后发生细胞凋亡。，然后发生细胞凋亡。 许多化疗药物正是通过这类细胞周期特异性细胞许多化疗

36、药物正是通过这类细胞周期特异性细胞凋亡，达到治疗肿瘤的目的。凋亡，达到治疗肿瘤的目的。63三细胞周期与细胞分化三细胞周期与细胞分化 细胞周期机制也调控着细胞分化。细胞周期机制也调控着细胞分化。 P21CKI参与角化细胞的分化参与角化细胞的分化 Rb磷酸化能释放出其磷酸化能释放出其“扣留扣留”的转录因子的转录因子E2F,驱动细胞周期的进行，去磷酸化时参与细胞的驱动细胞周期的进行，去磷酸化时参与细胞的分化，如在分化，如在MyoD的参与下，促使肌母细胞分化。的参与下，促使肌母细胞分化。64第四节第四节 肿瘤细胞周期机制的破坏肿瘤细胞周期机制的破坏65肿瘤细胞周期机制的破坏可表现在三个层面肿瘤细胞周期

37、机制的破坏可表现在三个层面n监控机制破坏监控机制破坏n驱动机制破坏驱动机制破坏n界面机制破坏界面机制破坏66一细胞周期监控机制的破坏一细胞周期监控机制的破坏n细胞周期的监控机制细胞周期的监控机制 - 检测点检测点(check point)是细是细胞基因组完整性的重要保证。胞基因组完整性的重要保证。n在细胞周期的在细胞周期的DNA复制和染色体分离过程中受到复制和染色体分离过程中受到检测点的精密控制，这些监控机制的破坏，将导检测点的精密控制，这些监控机制的破坏，将导致遗传的不稳定性。致遗传的不稳定性。67一细胞周期监控机制的破坏一细胞周期监控机制的破坏n细胞周期中检测细胞周期中检测DNA损伤的检测

38、点至少有两处：损伤的检测点至少有两处：nG1-S过渡期，为控制进入过渡期，为控制进入S期的检测点，防止期的检测点，防止DNA受受损细胞进入损细胞进入S期的期的DNA复制。复制。nG2-M过渡期，为控制进入过渡期，为控制进入M期的检测点，防止受损的期的检测点，防止受损的DNA和未完成复制的和未完成复制的DNA进入有丝分裂。进入有丝分裂。n检测点的主要机制有检测点的主要机制有p53依赖性机制和依赖性机制和p53非依赖非依赖性机制。性机制。68n每一完整检测点的四部分中的任何一部分出了问每一完整检测点的四部分中的任何一部分出了问题，都将造成细胞遗传的不稳定性，如题，都将造成细胞遗传的不稳定性，如n不

39、能发现不能发现DNA损伤损伤(ATM基因突变基因突变)n细胞周期不能阻滞细胞周期不能阻滞 (p53突变突变)nDNA修复错误修复错误 (MLH1突变突变)n决定错误决定错误(如如Bcl-2突变突变)69nDNA监控机制的破坏将导致监控机制的破坏将导致n染色体重排染色体重排n基因缺失基因缺失n扩增扩增n易位易位n纺锤体监控机制的破坏导致纺锤体监控机制的破坏导致n有丝分裂过程中染色体不能分开有丝分裂过程中染色体不能分开n子代细胞中染色体丢失或增加（异倍体）子代细胞中染色体丢失或增加（异倍体）70二细胞周期驱动机制的破坏二细胞周期驱动机制的破坏n细胞周期检测点功能的减弱，导致突变基因的累细胞周期检测

40、点功能的减弱，导致突变基因的累积和正常细胞的进化，只有当这些累积的突变基积和正常细胞的进化，只有当这些累积的突变基因破坏了细胞周期驱动机制，细胞才能进入失控因破坏了细胞周期驱动机制，细胞才能进入失控性生长。性生长。71二细胞周期驱动机制的破坏二细胞周期驱动机制的破坏n人们把细胞周期驱动机制比作一辆汽车或引擎，人们把细胞周期驱动机制比作一辆汽车或引擎，驱使其运行的因素好比驱使其运行的因素好比“油门油门”；制动器运行的；制动器运行的机制犹如机制犹如“刹车刹车”。持续地踏住。持续地踏住“油门油门” 或或“刹刹车车”失灵，终将失控。这正是致变因素导致基因失灵，终将失控。这正是致变因素导致基因突变，检测点基因突变，突变基因累积，驱动机突变，检测点基因突变，突变基因累积，驱动机制失控的必然结果。制失控的必然结果。 72第五节第五节 问题与展望问题与展望 人类细胞周期调控机制的进一步阐明人类细胞周期调控机制的进一步阐明 细胞周期调控机制与肿瘤发生、发展以及诊断细胞周期调控机制与肿瘤发生、发展以及诊断和治疗的研究和治疗的研究