药化课件01药物化学第一章

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1、课程介绍 特点 使用教材 教师情况 考试形式及内容 药药 物物 预防、治疗、诊断疾病预防、治疗、诊断疾病 调节人体功能、提高生活质量、保持身体调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康健康 特殊化学品特殊化学品药物的来源药物的来源 植物药植物药 板蓝根、双黄连板蓝根、双黄连 天然药物天然药物 抗生素抗生素 青霉素、链霉素青霉素、链霉素 生化药物生化药物 酶、维生素酶、维生素 合成药物合成药物 全合成全合成 诺氟沙星诺氟沙星 半合成半合成 阿莫西林阿莫西林 基因工程药物基因工程药物 胰岛素胰岛素synthesis48.9%Plant 11.1%Partsynthesis9.5%Animal9.1%

2、Microbial6.4%Sera2.0%Vaccines4.3%mineral9.1%作用于外周神经的药物作用于外周神经的药物作用于中枢神经的药物作用于中枢神经的药物 化学治疗药化学治疗药抗肿瘤药物抗肿瘤药物 药物化学药物化学 交叉学科交叉学科 带头学科带头学科 朝阳学科朝阳学科化学与生命科学的化学与生命科学的交叉学科交叉学科 化学阐明药物的内在本质化学阐明药物的内在本质 生命科学解释药物作用理论及临床应用基础生命科学解释药物作用理论及临床应用基础 化学化学生命科学（医学、药理学、病理学、微生物学、基因组学）药物化学药理学药物代谢动力学药事管理学毒理学生物化学药物分析学药剂学 第一章绪论第一

3、章绪论innovation第一章绪论第一章绪论极具生气的极具生气的朝阳学科朝阳学科 对新药的需求不断增加对新药的需求不断增加 新技术的发展使其内容不断充实新技术的发展使其内容不断充实研究内容研究内容 化学结构特征、理化性质、稳定性；化学结构特征、理化性质、稳定性； 体内生物效应、毒副作用；体内生物效应、毒副作用； 体内生物转化（代谢）；体内生物转化（代谢）； 构效关系；构效关系； 作用靶点以及与靶点的结合方式；作用靶点以及与靶点的结合方式； 药物合成方法；药物合成方法； 重点药物的学习内容1 1，结构结构与命名与命名2 2，发现，发现3 3，合成，合成4 4，理化性质，理化性质5 5，作用，作

4、用 和代谢和代谢6 6，同类药物，同类药物7 7，构效关系，构效关系1 1，结构结构与命名与命名 主要任务主要任务 探索新药开发的途径和方法，创制安全高探索新药开发的途径和方法，创制安全高效的新药；效的新药； 为生产化学药物提供经济合理的方法和工为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺；艺； 为合理有效地应用现有化学药物提供理论为合理有效地应用现有化学药物提供理论基础；基础；第一节第一节 药物化学的起源与发展药物化学的起源与发展Historical Development of Medicinal Chemistry几千年前，中草药的使用几千年前，中草药的使用19世纪初，植物有效成分的提取，为药

5、物化学的世纪初，植物有效成分的提取，为药物化学的形成提供了基础形成提供了基础 19世纪中期，从有机化合物中寻找活性物质世纪中期，从有机化合物中寻找活性物质20世纪初至世纪初至60年代，是药物化学飞速发展的年代年代，是药物化学飞速发展的年代近代药物化学发展十分迅速近代药物化学发展十分迅速 阿片阿片 吗啡，吗啡， 古柯叶古柯叶 可卡因，可卡因， 金鸡纳树皮金鸡纳树皮 奎宁奎宁古柯树叶15321532年人们知年人们知道秘鲁人通过道秘鲁人通过咀嚼古柯树叶咀嚼古柯树叶来止痛来止痛可卡因 1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine 1884年作为局部麻醉药正式应用于临床 在

6、1904年得到 ProcaineNOHOOOH2NONO. HClOOHNHO 水合氯醛，乙醚水合氯醛，乙醚 水杨酸水杨酸 阿司匹林阿司匹林 开创了用化学方法改变天然化合物的化学开创了用化学方法改变天然化合物的化学结构的历史阶段。结构的历史阶段。药物化学飞速发展的时药物化学飞速发展的时代代 构效关系构效关系“药效基团药效基团”，普鲁卡因的发现（，普鲁卡因的发现（1904）； “代谢拮抗代谢拮抗”，磺胺药的发现（，磺胺药的发现（30s）；）； 青霉素的发现青霉素的发现 半合成抗生素半合成抗生素 （40s）；）； 心血管系统药物的开发，硝酸甘油心血管系统药物的开发，硝酸甘油(1924)、利血平、利

7、血平(1953)、卡托普利、卡托普利(1981)等；等； 内源性活性物质的研究，激素内源性活性物质的研究，激素,他莫西芬（他莫西芬（1984），米非司酮（，米非司酮（1989）；）； 抗肿瘤药物的研究；抗肿瘤药物的研究；手性药物手性药物 含有手性中心的药物；含有手性中心的药物； 一对对映体活性可能不同；一对对映体活性可能不同； 沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停） 海豹胎海豹胎 R（+）镇静活性；）镇静活性；S（-）代谢产物（邻苯）代谢产物（邻苯二甲酰谷氨酸）有致畸毒性二甲酰谷氨酸）有致畸毒性 手性药物约占药物总数的手性药物约占药物总数的40%； 手性药物以单个对映体供药用；手性药物以单个对映

8、体供药用；现代药物设计现代药物设计 基于疾病发生机制的药物设计基于疾病发生机制的药物设计 基于药物作用靶点结构的药物设计基于药物作用靶点结构的药物设计（受体、酶、离子通道、核酸）（受体、酶、离子通道、核酸）合理药物设计合理药物设计 第一章绪论第一章绪论候选物候选物化合物筛选 I 期试验 II 期试验 III 期试验 新药5 亿美元，亿美元，1015年年第一章绪论第一章绪论DNADNA2%2%激素和分泌激素和分泌因子因子11%11%核受体核受体2%2%离子通道离子通道5%5%酶酶28%28%未知未知7%7%受体受体45%45%Nature Biotechnology, 2001第一章绪论第一章绪

9、论ReceptorMessengerCell MembraneCellReceptorMessengerCell MembraneCellMessengerCellReceptorCell Membrane第一章绪论第一章绪论受体 药物 激动或抑制 用途 M型乙酰胆碱受体 氯贝胆碱 激动 胃肠道痉挛 M型乙酰胆碱受体 异丙基阿托品 拮抗 支气管哮喘 肾上腺素能受体阿替洛尔 拮抗 心律失常 肾上腺素能受体可乐定（氯压定） 激动 高血压 肾上腺素能受体 普萘洛尔（心得安） 拮抗 心律失常 肾上腺素能受体 特拉唑嗪 拮抗 高血压 肾上腺素能受体 沙丁胺醇（舒喘灵） 激动 支气管哮喘 肾上腺素能受体

10、卡维地洛 拮抗 高血压 血管紧张素受体A T1 氯沙坦 拮抗 高血压 血管紧张素受体A T1 依普沙坦 拮抗 高血压 受体 药物 激动或抑制 用途 降钙素受体 降钙素 激动 骨质疏松 多巴胺受体D2 氟哌啶醇 拮抗 精神病 促性腺激素释 放 因 子 受 体 戈那瑞林 拮抗 肿瘤 组胺受体H1 茶苯海明 拮抗 晕动症 组胺受体H2 雷尼替丁 拮抗 胃肠道溃疡 5-羟色胺受体5-HT3 利坦色林 拮抗 止吐药 5-羟色胺受体5-HT4 莫沙必利 激动 胃肠运动障碍 5-羟色胺受体5-HT1B 曲唑酮 激动 抑郁症 5-羟色胺受体5-HT2A/2C 氯氮平 拮抗 精神病 白三烯受体 普仑司特 过敏、

11、哮喘 受体 药物 激动或抑制 用途 阿片受体丁丙诺啡 激动 中枢镇痛 阿片受体阿芬他尼 激动 中枢镇痛 阿片受体吗啡 激动 中枢镇痛 催产素受体 催产素 激动 分娩 前列腺素受体 米索前列醇 激动 胃肠道溃疡 抑生长素受体 奥曲肽 激动 肿瘤 胰岛素受体 胰岛素 激动 降血糖 雌激素受体 雌二醇 激动 性激素 雌激素受体 他莫昔芬 拮抗 肿瘤 雌激素受体 雷洛昔芬 拮抗 骨质疏松 孕激素受体 米非司酮 拮抗 抗早孕 ENZYMESUBSTRATEactive siteActive SiteActive Site第一章绪论第一章绪论酶的催化作用ENZYMESUBSTRATEENZYMESUBST

12、RATEENZYMEENZYMESUBSTRATEBLOCKEDBindingReaction酶 药物 用途 RNA聚和酶 利福霉素 抗结核 血栓素合成酶 利多来尔 抗凝血 胆固醇合成酶 美格鲁特 降血脂 醛糖还原酶 依帕司他 糖尿病 乙酰胆碱酯酶 溴新斯的明 重症肌无力 GABA转氨酶 丙戊酸钠 抗癫痫 神经氨酸酶 扎那米韦 流感 蛋白酶 Ampremavir 爱滋病 核糖基转酰胺酶 6-巯基嘌呤 抗癌 OHOHOHOHOHOHOHHOOCSugarHOHOHOHOHOHOHOHOOCSugarOHOHOHOHOHOHOHHOOCSugarHOHOHOHOHOHOHOHOOCSugar硝苯地

13、平 NifedipineHNOOOONO2 肝素、葡聚糖硫酸盐苏拉明、钨酸锑、甲酸磷、叠氮胸苷无环鸟苷、羟基丁基嘌呤、羟基丙氧甲基鸟嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷三氮唑核苷、干扰素、蛋白酶抑制剂干扰素DNA细胞器官动物人受体、酶基因高通量筛选普通药理学虚拟筛选 进一步药效学试验进一步药理学实验对先导化合物进行结构修饰体内外动物模型进行初筛现有有机化合物（如染料、植物提取物）新化合物的设计及合成药物临床试验 先 导 化 合 物天 然 产 物 、 大 量 筛 选 、文 献 专 利基 本 循 环临 床 前 研 究生 物 活 性 测 定 及药 效 学 试 验来 源理 化 性 质 、 3D 小 分 子

14、 库3D 蛋 白 质 结 构 、 序 列 库分 子 生 物 学受 体 蛋 白 质 克 隆 、 表 达 等生 物 化 学受 体 蛋 白 质 的 纯 化 、 结 构 表 征新 化 合 物 的 合 成结 构 分 析 和化 合 物 设 计S A 推 测新 类 似 物 的 预 测全 新 设 计以 小 分 子 为基 础 的 循 环配 体 3D结 构Q S A R受 体 模 建3D -Q S A R以 蛋 白 质 结 构模 型 为 基 础 的 循 环配 体 -受 体 三 维 结 构同 源 蛋 白 模 建以 受 体 实 验 结 构为 基 础 的 循 环配 体 -受 体 三 维 结 构X -R A YN M R

15、生 物 信 息 学 和 组 合 化 学如 有 可 能第二节第二节 药物的命名药物的命名Nomenclature of Drug Substances 分为通用名、化学名称和商品名分为通用名、化学名称和商品名 欣美罗欣美罗 罗红霉素罗红霉素片片 芬必得芬必得 布洛芬布洛芬缓释胶囊缓释胶囊通用名通用名中国药品命名的依据中国药品命名的依据CADN ：中国药品通用名称以以INN（国际非专有药品名称）为依据，结合我为依据，结合我国具体情况而制定国具体情况而制定INN为新药申请时的正式名称为新药申请时的正式名称中国药品通用名称的规则：中国药品通用名称的规则： 中文名尽量与英文名对映；中文名尽量与英文名对映

16、； 以音译为主，长音节可缩短，且顺口；以音译为主，长音节可缩短，且顺口； 简单有机化合物可用化学名称；简单有机化合物可用化学名称； INN还采用相同词干来表明同类药物还采用相同词干来表明同类药物；化学名化学名 是最准确的命名，英文化学名是国际通用是最准确的命名，英文化学名是国际通用的名称的名称; ; 多以多以CA为依据，认定基本母核，其余为取为依据，认定基本母核，其余为取代基代基; ; 英文名：基团按字母顺序排列英文名：基团按字母顺序排列; ; 中文名：按取代基大小排列中文名：按取代基大小排列; ;小的原子或基团在小的原子或基团在先先, ,大的在后大的在后 ）4.4.有立体化学的化合物须注明有

17、立体化学的化合物须注明3-（4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium chloride monohydrochloride 氯化氯化-4-甲基甲基-3（2-甲基甲基-4-氨基氨基-5-嘧啶基）甲基嘧啶基）甲基-5-（2-羟羟乙基）乙基）噻唑鎓噻唑鎓盐酸盐盐酸盐NSNNNH2OH1234551234612+ Cl HCl.methylaminohydroxyethylthiazoliummethylmethylpyrimidinyl2- 一些含氧、氮或硫有机物若在水溶液中能解离成为有机阳离子，称为鎓盐。由鎓离子构成的盐类称为鎓盐。许多类的鎓盐都可用作相转移催化剂。 商品名商品名 应高雅、规范、不庸俗、不能暗示药物的应高雅、规范、不庸俗、不能暗示药物的作用、用途，简易顺口。作用、用途，简易顺口。 护彤：护彤： 美林美林: 达力芬达力芬:药物化学的重要性 考试 工作药物化学的学习方法 以点带面 循序渐进 思想重视