浅谈“新生儿缺氧缺血性脑病”研究进展

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1、浅谈“新生儿缺氧缺血性脑病”研究进展脑损伤是新生儿时期危害严重的疾病之一。新生儿常见的脑损伤包括新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxicischemic encephalopath，HIE)、新生儿卒中和早产儿脑白质损伤等。脑白质损伤（white matter damage，WMD）是指胎龄2435周的早产未成熟儿，由于血管损伤或炎症反应等多种因素导致的大脑白质损伤。受累部分主要分布于脑室旁白质，包括深层脑白质的局灶坏死和中央脑白质的弥漫性病变，主要为脑室周围-脑室内出血(periventricular hemorrhage-intraventricular hemorrhage，PVH-IVH)

2、和脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia，PVL)，与早产儿中枢神经系统的解剖生理学和神经生物学发育不成熟密切相关。前者为出血性病变，常导致脑室内出血后脑积水和脑室周围出血性髓静脉梗死等严重并发症。后者为缺血性病变，也与宫内感染有关。其中局部PVL的病理特征是白质少突胶质细胞前体的急性坏死，在后期可形成多发小囊腔。弥漫性PVL又称为弥漫性白质损伤，其病理特征是白质少突胶质细胞前体的凋亡性死亡，少见出现囊腔改变。局部和弥漫性PVL最终均导致脑白质容量减小和髓鞘化受损。WMD 是早产儿脑损伤的最常见形式，而脑室周围白质软化则为WMD的最严重表现，PVH-IVH和

3、PVL是引起早产儿早期死亡、脑瘫、视、听和认知障碍的主要原因。1病理生理学11病理学新生儿HIE 受多种因素控制，病理生理学非常复杂。病因、孕周、损伤作用的时间和持续时间长短等均与新生儿缺氧缺血（HI）脑损伤的病理学类型有关。新生儿HIE 的主要病理改变包括脑水肿、神经元死亡、出血、脑白质软化和脑梗死。足月儿主要病变发生在大脑皮层， 而早产儿主要表现为脑室周围白质软化（PVL）、弥漫性脑室周围白质损伤（periventricular white matter injury，PWMI）。导致选择性神经元损伤的原因主要与神经系统发育有关。12 病理生理学氧和葡萄糖是大脑2种必须能源，其缺乏可导致神

4、经元损伤，甚至死亡。脑损伤的严重程度与大脑缺氧和葡萄糖缺乏的持续时间和严重程度有关， 持续严重的缺氧和葡萄糖缺乏将导致神经元和神经胶质细胞死亡。另外，体温和代谢状态也是决定脑损伤病理过程的重要因素。PVL和PWMI主要损伤少突胶质细胞的前体细胞和未成熟的少突胶质细胞，影响大脑髓鞘的形成。Back等在尸体解剖时对脑白质中未成熟的少突胶质细胞进行研究，认为少突胶质细胞发育分为3个连续阶段：髓鞘形成前期，大约在孕30周以前，未成熟的少突胶质细胞围绕在轴突周围；未成熟髓鞘期，大约在30周以后至生后2岁，髓鞘蛋白开始表达；髓鞘成熟期，生后2岁至4岁，髓鞘蛋白完全表达，髓鞘成熟。其研究结果有助于理解PWM

5、I 的病理生理学。早产儿由于脑白质水分相对多，生发层血管丰富，对缺氧易感。HI导致脑损伤的主要病理变化是PVL和PWMI，影像学发现髓鞘的体积减少。足月儿皮质各层神经细胞对缺氧易感程度不一，HI导致大脑皮质常呈层状坏死，影像学异常分布范围较广，不同部位脑损伤表现各有特点。2 神经元再生21 神经元再生机制神经元再生可分为5个连续交叉的过程： 神经祖/干细胞增殖、迁移、分化为神经元、神经元的生长及其与固有的神经通路的功能整合。脑损伤动物模型研究表明，新生动物大脑含有内源性神经祖/干细胞池，位于侧脑室室管膜下区（subventricular zone，SVZ）。脑损伤后，内源性神经祖/干细胞增殖，

6、并向神经元和神经胶质细胞分化，补充脑损伤时神经元和神经胶质细胞的丢失；另外，研究还发现新生动物HI后将激活神经祖/干细胞， 提高其增殖能力和数量。新生儿大脑SVZ 的神经祖/干细胞数量明显多于成年人大脑。因此，新生儿大脑损伤时比成人大脑更容易康复。22 神经元迁移HI脑损伤幼鼠动物模型的研究证明，SVZ的神经干细胞具有新生神经元和少突胶质细胞的能力，这种增殖能力能维持到HI脑损伤后13周，且大多数新生的神经元可迁移到脑损伤的部位。这些实验中发现HI脑损伤后具有神经母细胞形态的细胞明显增多，脑损伤后25周散在分布于新皮层和同侧SVZ 之间，存在迁移现象。并且这些神经元前体细胞在脑损伤5周内具有分

7、化能力，脑损伤后5个月在脑损伤同侧的SVZ持续产生NeuN表达阳性的神经元。但是，新产生的细胞易退化，存活率低，其原因目前仍不完全清楚，可能与神经营养因子缺乏有关。目前，新生细胞迁移到脑损伤部位的途径仍未阐明。有研究发现大鼠HI后，SVZ区域大量细胞迁移到嗅球区和白质区，然后再迁移到大脑皮层，表明HI 脑损伤后新生的神经细胞可能通过此途径迁移。也有研究发现脑损伤后来自SVZ 区域的胶质样细胞呈放射状分布到损伤的纹状体，为迁移到损伤区域的新生神经细胞提供支持。同时，促进细胞迁移的因子，如趋化因子、细胞外基质成分、神经营养因子，在诱导细胞迁移和在损伤部位细胞成熟中也发挥重要作用。23 神经生长因子

8、神经生长因子在神经祖/干细胞增殖和生存中起非常重要的作用。在SVZ 区域注射神经生长因子可以提高SVZ 区域细胞的增殖能力。在脑室注射成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor-2）和（或）表皮细胞生长因子（epidermal growth factor，EGF），可以提高SVZ 区域细胞的增殖能力和促进嗅球区神经元再生和成熟。EGF 还可以促进脑损伤后少突胶质细胞成熟和再生。在成年小鼠脱髓鞘损伤后， EGF 受体信号增强可促进少突胶质细胞的再生和髓鞘的修复。血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor） 和碱性成纤维细胞生长因子

9、（basic fibroblast growthfactor），可以促进少突胶质细胞前体细胞增殖和迁移。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可促进血管的发育和形成， 增加损伤部位血氧供应；VEGF 直接作用于神经元可抑制细胞的凋亡及促进神经元再生。神经祖/干细胞为脑损伤后新生大脑的可塑性和发育期神经生物学提供了新的视野。由于神经祖/干细胞在再生医学中的潜在修复能力，阐明多能神经祖/干细胞的发育、迁移和在损伤部位中形成神经网络的机制很有必要。但是，目前对于新生细胞是否能整合到损伤部位并发挥功能，仍不完全清楚。相信伴随神经电生理和功能成

10、像分析技术的发展，将在一定程度上明确上述问题。3 诊断新生儿HIE是指围产期窒息导致脑的缺氧缺血性损害，临床出现一系列中枢神经系统异常的表现。各国新生儿HIE的诊断标准不完全一致。我国于1989年、1996年和2004年先后3次对新生儿HIE 的诊断标准进行了修订，旨在进一步规范、完善HIE 诊断标准，使其既与国际接轨，又能体现很好的临床实用性。分析比较国内外新生儿HIE 的诊断标准，有以下主要特点：必须有明确的证据表明患儿在出生前、出生时和（或）出生后有低氧血症和大脑缺血。临床医师应详细了解母亲的妊娠史（如流产、妊娠并发症）、分娩史（如胎动减少、胎儿心律失常）；了解患儿情况（如Apgar评分

11、、呼吸功能）和相关的实验室检查包括胎盘的病理学检查，以便寻找病因。详细的神经系统检查，了解患儿意识状态、呼吸、瞳孔改变、肌张力下降和惊厥的情况。完善的辅助检查，如脐血和新生儿动脉血的pH 值和酸碱失衡，在一定程度上反应脑损伤的严重程度。如有条件，应进行特殊影像学检查， 如扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和白质束成像（tractography）等。先进的DTI、白质束成像技术可以对新生儿HIE 进行可视性分析，了解脑损伤的严重程度，判断患儿的预后。准确排除干扰因素，如通过检测电解质和血糖以排除因电解质紊乱和血糖原因导致的惊厥，通过头颅影像学检查如头颅B 超

12、、核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）等排除颅内占位病变、颅内出血等。4头部影像学检查在HIE诊断和预后判断中的作用及存在的问题4.1CT诊断新生儿缺氧缺血性脑病的重要性CT在HIE的诊断中有重要地位，其检查目的是明确HIE的神经病理类型（表1）、病变的部位和范围，确定有无合并颅内出血和出血类型。由于生后HIE病变继续进展，不同病程阶段CT检查所见会有所不同。从临床实践发现，生后4d10d进行CT仅就局灶性低密度较难确定HIE的病变和预后，此时CT在HIE的诊断和预后判断上与实际差距较大，需要4周复查后再予以判断。 CT可识别严重选择性神经元坏死中的弥漫性皮

13、质损害、基底节和丘脑损害、脑室周围白质软化及局灶和多灶性缺血脑坏死。CT在识别矢状旁区脑损害及静脉梗塞中也有一定的价值。在评价弥漫性皮质神经元损害时，CT最明显显影的时间是在重症窒息后数周(一般在生后3周4周)。Volpe比较CT、B超及MRI在观察HIE主要神经病理类型时的优缺点(表2)时显示，CT及B超要差于MRI。表1 HIE主要神经病理类型损害类型孕周解剖分布足月儿早产儿选择性神经元的坏死+大脑或小脑皮质、丘脑、脑干、海马矢状旁区损害+-矢状旁区的皮质、皮质下白质基底节和丘脑大理石状态+-丘脑、基底节、大脑皮质局灶和多灶坏死+一侧或双侧大脑皮质脑梗死+-大脑皮质、白质脑室周围白质软化-

14、+脑室周围白质室管膜下一脑室内出血-+室管膜下、脑室：表示基底节、丘脑、大脑皮质、神经元坏死，皮质细胞增生，过度髓鞘化可产生显著的大理石样改变；：表示早产儿脑室周围白质内缺氧缺血损害累及动脉终末带，产生更广泛脑室周围白质软化，25%可继发出血。必须要将HIE与脑室周围出血性梗塞相区别，后者通常为一侧，明显不对称，合并室管膜下-脑室内出血，是由于终末静脉阻塞而产生的静脉梗塞。表2 MRI、CT及B超比较神经病理类型MRICTB超选择性神经元坏死脑皮质+-基底节和丘脑+脑干+-矢状旁区脑损害+-脑室周围白质软化+局灶和多灶缺血脑损害+(选自；Volpe JJ.Neurology of the Ne

15、wborn,4ed,2001,338.)4.2HIE的主要病理改变HIE的主要病理改变由于解剖、血管分布特点而有早产儿及足月儿的区别。4.2.1 早产儿(尤以孕周少于35周)的主要病理改变：侧脑室旁室管膜下出血 侧脑室旁室管膜下(在生发基质部位)出血发展为室管膜下-脑室内出血(PVH-IVH)。脑室周围白质软化 脑室周围白质软化PVL，可发展为孔洞脑。4.2.2 足月儿(孕周大于或等于35周)的主要病理改变：皮质及皮质下白质的病理改变 HIE可导致皮质及皮质下白质坏死、液化，发展为多囊、层状孔脑。边缘区梗塞 边缘区(分水岭)梗塞, 多在大脑前、中动脉及大脑中、后动脉交界末梢部位, 在缺氧缺血时

16、引起。基底节病理改变 基底节病理改变，呈现大理石样纹状体，为过度髓鞘化、脱髓鞘变化，可发展为脑瘫。合并颅内出血 合并颅内出血，以蛛网膜下腔出血(SAH)及脑实质出血(IPH)多见。上述病理可反映在CT上, 但除了颅内出血外, 4d10d CT检查较少能见到。例如，2005年时，清华大学第一附属医院儿科虞人杰复习了本院200例新生儿HIE，其中重症52例，CT发现基底节病变仅6例，脑梗死仅3例；而中国医大陈惠英教授采用MRI发现重症HIE中有基底节病变者为42%。4.3 CT在HIE的诊断和预后判断中存在的问题4.3.1 头颅CT复查综上所述，出生4d10d的HIE患儿的CT检查结果显示以白、皮

17、质局灶性低密度，尚不能评估脑损害，必须在3周4周时复查。Keeny(1991)在应用MRI、B超及CT对照研究时发现，超声探查脑室周围白质软化、基底节出血(BGH)及多囊肿脑软化(MCE)要比CT优越，MRI与B超的符合率为79%，MRI与CT的仅为41%，尤其是PVL及MCE在2周内很少见到。这一结果从病理演变上可找到答案，缺氧缺血后1周左右病理上处于脂肪颗粒细胞、胶质细胞增生，新生血管出现阶段，2周4周空洞形成、胶质增生瘢痕并出现软化灶。如在此时期(2周后)，上述主要病理改变在CT上出现会更多些。因此, 必须在1 个月时复查CT来评价脑损害, 才对评估预后有帮助。4.3.2 有关白质低密度

18、的评估问题国内外都沿用观察脑白质的范围来确定CT诊断HIE的轻、中及重度，但仅CT诊断与临床诊断不完全符合，并无客观指标，仅肉眼观察带有主观色彩，缺乏可靠性。另外，需要注意的是：HIE患儿, 生后3d内除非有颅内出血不要轻易做CT检查, 因此时的局灶性低密度(尤在两侧额叶)可能是正常的，以免混淆诊断；HIE急性期(生后前几天)出现弥漫性低密度反映显著的皮质神经元损害或脑水肿，3周后很可能呈现软化灶；足月儿头颅CT观察脑损害除白质外，一定要观察白质低密度的形态改变(见下) 。用白质低密度的程度, 即测定白质低密度CT值来评估，虞人杰曾测定正常足月儿的皮质和白质的密度，建议白质低密度CT值为小于或

19、等于18Hu。但作者一组45例HIE 的CT白质低密度中，17例临床中、重度H IE患者却有6 例(中度4例，重度2例)CT值大于18 Hu，甚至有2 例为24 Hu，这表明用CT值来衡量脑损害也有缺陷。1997年虞人杰观察到白质低密度有形态改变, 即低密度改变由白质发展至皮质，边缘形态由枫叶状改变为柞状、花瓣样或蘑菇状，并向皮质延伸，贴近颅骨缘。尤其是当HIE患儿白质低密度CT值大于18 H u时，则需要用形态改变来评估。由此可见，只有将白质低密度的范围、程度(C T值)及低密度形态三者结合起来, 才能在C T 上比较客观地反映患儿是否有脑损害的存在。4.3.3 早产儿的脑白质低密度的评估问

20、题不同胎龄的新生儿在头颅CT检查中可存在与发育有关的低密度现象，对早产儿不能轻易将脑白质低密度评估为脑损害。早产儿(尤其以孕周少于35 周者) 由于： 脑内含水量高；脑髓质化不完全；缺乏髓鞘形成。所以，早产儿脑白质低密度是一个正常发育过程，而非脑水肿脑损害的表现，此时诊断早产儿缺氧缺血性脑病要慎重。随着胎龄增加，脑发育成熟，早产儿要等到纠正年龄40 周时CT检查才能评估脑白质低密度是否存在。但CT在早产儿(尤其以体重小于1500g ) 生后ld 3d 即可明确诊断PVH -IVH，比MRI (3d 后)要早。4.3.4 预后评估问题生后3d12d头颅CT不宜评估HIE的预后，除非是广泛性弥漫性

21、低密度改变、基底节损害及严重颅内出血。作者曾在1993年报告60例重症窒息引起的HIE，企图用生后3d 12d的CT评估预后，结果评估预后的敏感性为10 %，但特异性差，仅为21 %。可见，根据HIE病理演变特点用CT来评估预后其扫描时间应在生后4周。根据以上存在问题小结如下：HIE诊断主要依据临床；CT检查仅是重要参考，但可确定神经病理类型；CT检查需要复查观察，观察HIE主要病理改变需要在发病3周 4周，因此生后1 个月时要复查CT评估脑损害；早产儿评估白质低密度宜在纠正年龄达40 周时；需要临床、NBNA 及CT三者综合评估HIE的预后。5 MRI 在新生儿HIE 的磁共振研究进展常规M

22、RI 可清晰的描述新生儿HIE 的脑组织受损范围，明确损伤类型。而且，损伤亚急性期的常规MRI 能判断损伤的严重程度，可预测神经发育结局。新生儿HIE的早期常规MRI 表现：（1）脑水肿。（2）皮层及皮层下白质：皮层：T1WI 皮层及其深部有迂曲条状、点状高信号，病变多位于中央前后回及顶枕部，严重者整个皮层内呈雪化状高信号。皮层下白质：T1WI 皮层下白质小囊状低信号。在T2WI 病变呈高信号，比周围尚未髓鞘化的白质信号更高。（3）深部白质（WM）：T1WI 两侧侧脑室前角前方额叶深部白质内见对称的点状高信号，在T2WI 上不明显；T1WI 沿侧脑室壁，尤其三角区外侧白质可见粗条状高信号，在T

23、2WI 上不明显；T1WI 侧脑室三角区背侧白质在呈斑片状低信号，T2WI 高信号，较周围未髓鞘化的白质信号更高，为脑室旁白质软化；T1WI 白质呈弥漫性低信号，T2WI 上则为弥漫性高信号，为弥漫性脑水肿。（4）BGT：呈不均匀或均匀高信号，常累及两侧，重者整个基底节、丘脑呈均匀高信号。而正常已髓鞘化的内囊后肢的高信号反而消失，T1WI呈相对高信号，在T2WI 上改变不明显。（5）脑室及室外间隙：脑室内出血和蛛网膜下腔出血。晚期常规MRI 表现：（1）髓鞘化异常；（2）外部性脑积水；（3）脑软化；（4）脑萎缩样改变；（5）脑白质减少；（6）胼胝体发育不良。常规MRI 虽然即可明确HIE 的损

24、伤类型又可预测结局，但存在明显的延迟性，即T1WI、T2WI 上明显异常比损伤延迟了57 d。这种延迟性降低了常规MRI对新生儿HIE早期诊断的应用价值。与常规MRI的延迟性相比，其他磁共振技术，如DWI（弥散加权成像，diffusion-weighted imaging）、MRS（磁共振波谱, magnetic resonance spectroscopy）、DTI（弥散张量成像,Diffusion tensor imaging），更有助于新生儿HIE 的早期诊断。6 新生儿缺氧缺血性脑病治疗中的矛盾与对策6.1 减少原发性损伤(支持和对症治疗) 6.1.1 氧疗、机械通气时的矛盾和对策6.

25、1.1.1 缺氧与过氧化损伤的矛盾 HIE的原始动因是缺氧，如不及时纠正缺氧，势必加重缺氧性损伤，但高氧血症可加剧再灌注后的过氧化损伤，解决好这一矛盾就是使用氧疗或机械通气使血氧维持在适当范围Pa(O2 ) 8001070 kPa。健康新生儿Pa(O2 )为10701330kPa，当Pa(O2 )1070 kPa时称低氧血症，只要不低于667 kPa，就可基本满足机体新陈代谢的需要，不会损伤脏器；如果Pa(O2 ) 667 kPa即称缺氧，可造成脏器损伤。因此，纠正缺氧达到上述目标值即可，不要求达到正常值，这符合保护性肺通气策略。6.1.1.2 高碳酸血症与低碳酸血症的矛盾 HIE时可并肺损伤

26、，出现Pa(CO2 )升高，高碳酸血症可加重酸中毒，引发肺动脉高压(PH)，并使脑血管扩张，加重脑充血、水肿和颅内高压，但Pa(CO2 )过低可致脑血管收缩，加剧缺血性损伤，比高碳酸血症更危险。因此，机械通气应使Pa(CO2 )保持在正常范围(467600 kPa)，严格防止过度通气。6.1.1.3 酸中毒性质不同处理不同 HIE常有严重代谢性或混合性酸中毒，动脉血pH甚至可小于70，如不及时纠正，将加剧酸中毒对脑和其他脏器的损伤，加剧PH和心血管功能不全。与丢失碳酸氢根引起的代谢性酸中毒不同，纠酸的方法不能简单地靠用碳酸氢钠。首先应检测微量血气、电解质和血液生化，对于Pa(CO2 )升高的呼

27、吸性酸中毒，应保持呼吸道通畅和使用机械通气解决；对Pa(O2 )降低和乳酸、丙酮酸升高的高阴离子间隙型代谢性酸中毒，主要靠纠正缺氧解决；当Pa(O2 )、Pa(CO2 )已达目标值而pH、碱剩余(BE)仍然很低时，才适用碳酸氢钠，否则效果不佳，甚至可导致Pa(CO2 )、钠离子浓度和渗透压升高，增加颅内出血的风险。6.1.2 心功能不全时强心剂选择的矛盾 HIE常并心功能不全、低血压、甚至心源性休克，如不及时纠正可加重缺血性损伤。因在心肌缺氧性损伤时地高辛易中毒，氨力农、米力农有增加钙离子内流的缺点，故首选多巴胺，小剂量(15gkg-1 min-1 )兴奋D1、1、2受体，舒张冠状动脉、肾动脉

28、和肠系膜动脉，增加心肌收缩力，并轻微舒张周围血管，改善灌流；中剂量(610gkg-1 min-1 )明显兴奋1受体，加强心肌收缩力，同时兴奋受体，轻度收缩皮肤、黏膜等外周血管；大剂量主要兴奋受体，同时兴奋1、D1受体，发挥收缩外周血管和正性肌力作用，升高血压。常从小剂量开始，用微量输注泵控制，视情况调节速度，心源性休克时可与多巴酚丁胺、果糖联用。6.1.3 输糖、热卡供应中的矛盾 HIE时由于意识障碍、惊厥，且常伴胃肠道缺氧缺血性损伤，故需暂禁食，给予静脉营养。脑的能量来源以葡萄糖为主，故保持血糖正常尤其重要，低血糖影响脑的能量供应，高血糖可引起高渗性颅内出血。鉴于窒息早期常为应激性高血糖，后

29、期又常为消耗性低血糖，故应立即并定时监测血糖，藉以确定输入葡萄糖的浓度和速度，使血糖保持在正常范围。为满足每日热卡需要，还应给予脂肪乳、氨基酸，日龄第1天即可应用，供能不足不利于脑细胞的修复和增殖。胎儿在子宫内不断从母体获取各种营养素，出生后没有理由切断脂肪乳、氨基酸的供给，除非有禁忌证。6.1.4 大剂量抗惊厥剂的正性作用和不良反应 HIE时常见惊厥，惊厥又可加重脑损伤，使脑细胞内的葡萄糖、DNA、胆固醇减少，影响蛋白质合成和脑细胞分裂，控制惊厥不仅是对症治疗，而且是对脑起保护作用。苯巴比妥能抑制受损脑细胞的异常放电和降低脑的新陈代谢率，半寿期长，迄今仍为新生儿抗惊厥的首选药。HIE时多为皮

30、质下异常放电，即脑干释放现象，故负荷量大，但大剂量苯巴比妥也具有前述不良反应。用与不用是治疗中又一矛盾。近年国外文献显示，远期随访用抗惊厥剂组后遗症较对照组少，故绝大部分学者仍主张应用。6.1.5 脱水剂的应用时机 HIE时存在脑水肿、颅内高压，常伴缺氧性颅内出血，需用甘露醇减轻脑水肿和颅内高压，以阻断恶性循环，但甘露醇有加重颅内出血的危险。稳妥的方法是先用呋塞米，呋塞米兼能利尿和抑制钠离子通过血脑脊液屏障，防治脑水肿，出生首日少尿即可应用。当颅内影像学检查无出血或已止，可用甘露醇05 gkg -1静脉给予，泵控，60 min以上输入，视需要每68 h 1次。6.1.6 多脏器损伤处理中的矛盾

31、 窒息时机体由于存在潜水反射等保护机制，脑常最后受损，当脑受损时，常伴多脏器损伤。6.1.6.1 PH 最好是吸入一氧化氮治疗，优点是选择性地舒张肺动脉。在选用其他血管扩张剂时，存在治疗矛盾。与单纯PH不同，传统应用的血管扩张剂如酚妥拉明、妥拉唑林、硫酸镁、硝普钠等除可能导致低血压外，在并HIE时有加重脑水肿和颅内出血的危险。西地那非为一新发现的磷酸二酯酶抑制剂，可使肺血管平滑肌细胞内环磷酸鸟苷积蓄，可选择性舒张肺动脉，可以试用，由药房配制成2 gL-1 的混悬剂，每次0310 mLkg-1经口胃管饲入，目前本药用于新生儿的资料有限，用时应密切监测氧合状况、血压、其他不良反应。6.1.6.2

32、肾功能不全 HIE时脑水肿、肾功能不全、低血压可以并存，限液血压难升，扩容加重脑水肿。HIE并无液体丧失，低血压主要是血管源性的，严重缺氧、酸中毒情况下，血管对儿茶酚胺的敏感性下降，血中肾素-血管紧张素系统转换酶失活，肾素转换为血管紧张素的过程受阻，加之对缓激肽的清除率下降，故周围血管扩张血压下降，此外，心功能受损心排血量下降也是低血压的原因之一。与其他原因所致低血压、休克不同，罕见需要扩容，以免加重脑和其他脏器水肿。肾功能不全时，应限液并用呋塞米。多巴胺能升压、扩张肾血管，在呋塞米之前应用与后者有利尿协同作用。肾性肾衰竭时可能需要体外循环血液透析或过滤。6.1.6.3 胃、肠并发症 HIE时

33、胃、肠常有不同程度受损，宜先禁食观察23 d。如合并应激性溃疡，可用10 gL -1碳酸氢钠水洗胃，静脉应用碳酸氢钠、法莫替丁；如并坏死性小肠结肠炎，须禁食714 d，予全静脉营养和广谱抗生素。急于开奶的危险性远超其益处。6.2 减轻继发性损伤的用药矛盾6.2.1 传统用药的矛盾 “瀑布级联反应”阻滞剂包括氧自由基清除剂、钙离子通道阻滞剂、兴奋性氨基酸受体阻滞剂、炎性细胞因子拮抗剂等，而矛盾是动物实验有效，临床试验却无效，目前循证医学证据不足，所以不宜采用。脑细胞代谢激活剂和营养剂如胞二磷胆碱、脑活素、神经节苷脂、神经细胞生长因子等，国内一些研究报道有效，但国际最新文献荟萃认为循证医学证据不足

34、，暂不建议使用。6.2.2 药物治疗研究新进展 新近研究发现促红细胞生成素(EPO)对脑损伤有一定保护作用。1wai等报道7 d鼠HIE模型，再灌注后应用EPO 1 000 Ukg-1 腹腔内注射，处死做脑细胞特异性免疫化学法检测，发现EPO可以促进少突细胞增生和成熟，减轻脑白质损伤，促进神经元再生，改善神经行为。Zhu等报道用EPO治疗83例，于出生24 h内用药，剂量300500 Ukg-1，隔日1次，连用2周，与传统治疗对照组比较，18个月时死亡或重残的比例减少(246 438 ，P=0017)。Bierer等报道EPO用于治疗1 kg患儿，EPO组8例，于日龄第4天开始用药，每次400

35、 Ukg-1，1周3次，用至校正胎龄35周，对照组7例，18个月后精神发育指数评分EPO组为(9611)分，对照组为(787)分，二组比较差异有统计学意义(P005)。Elmahdy等 报道轻至中度HIE， EPO组l5例，剂量2 500 Ukg-1 d-1，连用5 d；对照组15例，用药后2周脑电背景改善(P001)，一氧化氮水平显著下降(P0001)，6个月时运动功能异常较少 (P=003)，智力伤残较少(P=003)。McPherson等推荐应用EPO。正在研究的药物还有二十二碳六烯酸 (DHA)、坏死停(Necrostatin)、褪黑素(Melotonin)、端粒酶 (Telomers

36、e)、转化生长因子、上皮生长因子等。动物实验有效，有待临床验证。6.3 亚低温疗法的矛盾亚低温疗法是当前研究热点之一。HIE时低温可减少氧耗、病死率和脑损伤，但体温过低可出现心动过缓、低血压、心律不齐、J波、血小板减少、血黏滞度增加、低血糖、代谢性酸中毒、肾功能受损。其疗效和不良反应均随体温降低而增加，故采用头部或全身亚低温(3335 )。国内外报道均证实有一定疗效 ，有条件的单位可以采用。目前认为轻度HIE无需亚低温治疗，重度HIE应用非死即残，应用亚低温的适宜对象是中度HIE患儿。重度HIE是否适用亚低温，是一个伦理学的难题。7.4 高压氧疗法的矛盾高压氧疗的矛盾在于高压氧虽对HIE有一定

37、疗效，但对眼、肺有无毒性尚不清楚。高压氧并非高体积分数氧，高体积分数氧加剧脑损伤，诱发视网膜病、支气管肺发育不良，但高压氧并无以上不良反应 。目前基础研究和全国多中心研究表明，高压氧早用胜于晚用，压力以2个大气压最佳，稳压时氧体积分数900 mLL-1 以上，稳压时间30 min，疗程每天1次，连用710 d，停710 d再开始下1个疗程，一般用23个疗程 。国内新的研究成果已渐获国际关注，建议继续研究探索。7 早产儿缺氧缺血性脑病的诊断和治疗早产儿和足月儿一样可以患缺氧缺血性脑病(HIE)，并需进行确切的诊断及合理的治疗。对于缺氧缺血性脑损害来说,早产是一个重要预后因素，Volpe 报告来自

38、全世界关于极低出生体重儿(VLBWI)大量随访的研究指出： 1500 g 生存率接近85 % ，其中约5 %10 %为脑瘫，25 %50 %有认知及行为障碍并产生严重的学习问题，并指出随着生存率的提高神经障碍同步增长，因此要重视早产儿HIE 的问题。71从病理学上认识早产儿有缺氧缺血脑损害存在 Ottaviano提出发生在胎儿和新生儿脑缺氧缺血损害是急性死亡和存活后神经障碍的主要原因，统计资料表明足月儿窒息发生率为1/ 10002/ 1000，VLBWI 接近60 %，两者病理特点不尽相同，主要取决于新生儿成熟度和神经细胞和局部的易损性等。Uehara采用5日龄Wistar大鼠制成的缺氧缺血脑

39、损害模型发现脑室周围白质囊性变和凝固性坏死或弥漫性白质损伤为早产大鼠的特点，而脑皮质损伤轻。由于早产儿脑血管发育不成熟，使血管边缘地带灌注不足，白质血流明显减低，仅为皮质的17 %，易发生缺血性损害；另外早产儿血管调节功能弱，尤当血压低时会促成选择性白质血流减低加重白质软化，当血压波动过大时使生发层基质破裂发生室管膜下-脑室内出血。可见脑室周围白质软化 (PVL) 和室管膜下-脑室内出血(PVH-IVH) 是早产儿HIE 最有特点的病理改变，但不是早产儿HIE 所特有。如 35 周尤为VLBW( 1500 g) 的早产儿因生发层基质的存在，只要有血压的波动，即使无HIE时PVH-IVH的自然发

40、生率约为20 %；早产儿PVL 的高危因素除了缺氧缺血外还和出生前的宫内感染有关，临床上应作鉴别诊断。72早产儿HIE 的诊断诊断：与足月儿相同，要依据围产缺氧病史及生后呈现的神经系统症状。(1) 要有围产缺氧病史：Volpe报告不同时间缺氧的比例：生前20 % ，分娩时35 %，分娩时和生前35 % ，生后10 %。各时间缺氧的原因同足月儿。分娩时尤对宫内窘迫的监察，HIE一般均由重度宫内窘迫引起，从胎动、胎心及胎粪三方面再结合胎心监护来评估,胎心监护如呈现无变异或晚期减速则提示心脑缺氧明显，生后缺氧早产儿占得多一些：如严重反复的呼吸暂停、伴有大PDA的心力衰竭或其他先天性心脏病及严重呼吸系

41、统疾病如肺透明膜病(HMD) 、胎粪吸入综合征(MAS) 等应受到重视。Apgar 评分对早产儿生后窒息的诊断仅作参考。(2) 生后要有神经系统症状：与足月儿相同也是生后12 h内出现，但应掌握早产儿生理发育特点：早产儿尤是VLBW及超低出生体重儿( ELBWI) 神经系统发育不成熟，抑制过程占优势，表现思睡、反应差、拥抱反射不完全、肌张力低或松弛，以姿位为例：上肢被动肌张力从孕2834周都是低的直到35周后上肢才开始屈曲，评估上肢肌张力低或松弛要慎重。显然从意识、原始反射和肌张力方面衡量则现有的足月儿HIE分度标准不适用于早产儿。目前尚无早产儿分度标准，应依据临床表现而定，早产儿常出现肢体颤

42、抖、周期性呼吸、呼吸暂停易与惊厥混淆，早产儿惊厥以微小型及阵挛型为主，重症患儿出现昏迷、颅内压增高和全身强直性惊厥，寻找有力根据需除外先天性脑发育异常、宫内感染及中枢神经系统感染。(3) 影象诊断：以CT为例，由于早产儿脑含水量高、脑髓质化不完全及缺乏髓鞘形成，在CT 头颅扫描时可存在较广泛的或弥漫性白质低密度区，这是一个正常发育过程而非脑水肿及脑损害表现。如无围产缺氧病史、无神经系统症状、生长发育水平较同孕龄早产儿并不落后时不要轻易下“重度HIE”的诊断。要依据缺氧病史、临床表现、生长发育水平来定。观察白质低密度需纠正年龄40 周时进行，早产儿HIE主要病理改变是PVL 及PVH-IVH，CT均明显可见，但PVL 需要在发病后3周才能观察到，需要动态复查。7.3 早产儿HIE 的治疗7.3.1三维持、三对症、蛋白激活剂、新生儿后期的治疗同足月儿。7.3.2早产儿并发症的特殊治疗。7.3.3最近，Melendon 等提出对超低出生体重儿（VLBWI）令人满意的围产期处理可降低IVH、PVL 的发生，包括复苏、保暖、肺泡表面活性物质的适宜使用、最有经验护理、减少疼痛和应激、低血压液体治疗、消炎痛预防、通气治疗、避免常规吸引及限制碳酸氢钠和生后地塞米松的使用。7.3.4必须常规对早产儿进行早期强化训练包括：视听、行为、语言、交往及运动，定期随访，早期发现异常及时康复治疗。13