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1、第十一章非线性药物动力学 一、问答题 1. 何为非线性药物动力学？非线性药物动力学与线性药物动力学有何区别？ 2. 写出非线性消除过程Michaelis-Menten方程，说明非线性消除速度随血药浓度的变化情况以及Vm、Km的意义。 3. 药物吸收、分布及消除中哪些过程应考虑“容量限制”、“可饱和”或“剂量依从性”因素？ 4. 试分析非线性药物动力学半衰期、血药浓度-时间曲线下面积、总体清除率及稳态血药浓度与剂量的关系。 二、计算题 1. 某药物按非线性动力学消除，已知Km为50 mg/L，Vm为20 mg/(Lh)，表观分布容积V为20 L/kg。 （1）若静脉注射给药10 mg/kg，试分
2、析这种情况下该药物的消除动力学特征如何？ （2）上述情况下，消除掉50%的药物，需要多长时间（即消除半衰期）？ （3）如果静脉注射给药剂量为100 mg/kg，则该药物的消除动力学特征又如何？ 2. 某药物消除的Vm为10 mol/(Lh)，当该药浓度的4 mol/L时，消除速度为5 mol/(Lh)。试问该药的Km为多少？当血药浓度降为1 mol/L时药物的消除速度为多大？习题答案一、问答题 1. 有些药物的吸收、分布和体内消除过程，并不符合线性药物动力学的特征，其主要表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变，这种药物动力学特征称为非线性药物动力学（nonlinear pharmacokin
3、etics）。 线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比。在线性药物动力学中，药物的生物半衰期、消除速度常数及清除率与剂量无关，血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比关系，当剂量改变时，其相应的时间点上的血药浓度与剂量成正比的改变等。而非线性药物动力学则表现为血药浓度及血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比，药物动力学参数如生物半衰期、清除率等表现为剂量依赖性。 2. Michaelis-Menten方程：，该式中，为药物在t时间的下降速率，表示消除速率的大小；为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率；为Michaelis常数，简称米-曼常数，是指药物在体内的消除速度为的一半时的血
4、药浓度，即当时，。 非线性消除速度随血药浓度的变化情况：（1）当CKm时，这种情况下，消除过程达到饱和，消除速度接近一恒定值，消除速度与血药浓度无关。（3）当血药浓度介于两种极端情况之间时，消除为混合的非线性过程。 3. 一些药物表现为非线性动力学特征主要是由于药物吸收、分布及消除中涉及容量限制的可饱和体内过程，具体有：主动吸收过程；可饱和的肠代谢过程；可饱和的肝首过代谢；可饱和的胃肠道分解；可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；可饱和的出入组织转运；肾小管的主动分泌和主动重吸收；胆汁分泌；肠肝循环；酶诱导；可饱和的肝代谢过程等。 4. 非线性药物动力学生物半衰期为，半衰期随血药浓度或给药剂
5、量的不同而变化。当CKm，即血药浓度较高时，表明生物半衰期随血药浓度或剂量的增加而延长。 血药浓度-时间曲线下面积为，表明AUC与剂量不成正比关系。当X0 /(2V) Km，即剂量较大时，则，表明AUC与剂量的平方成正比，此时，剂量的少量增加，会引起AUC较大的增加。 总体清除率，可以看出总体消除率随血药浓度的增高而变慢。当C Km，即血药浓度较高时，总体清除率与血药浓度与反比，血药浓度增大一倍，而总体清除率减少至原来的一半。 稳态血药浓度，当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于正比例的增加程度。 二、计算题 1. 解：已知该药物按非线性动力学消除， Km = 50 mg/L，Vm = 20
6、 mg/(Lh)，表观分布容积V = 20 L/kg。 （1）静脉注射给药10 mg/kg，则C0 = X0/V = 10/20 = 0.5 mg/L，此时CoKm，因此，消除速度，相当于线性一级动力学消除过程，消除速度常数k = Vm/Km = 20/50 = 0.4 h-1 （2）上述情况下，消除掉50%的药物所需的时间即消除半衰期为t1/2 = 0.693/k = 0.693/0.4 = 1.73 h。 （3）当静脉注射给药剂量为100 mg/kg时，C0 = X0/V = 100/20 = 5 （mg/L），则该药物的消除动力学为非线性特征，符合Michaelis-Menten方程，消除速度为。 2. 解：已知该药物的Vm = 10 mol/(Lh)，当C = 4 mol/L时，消除速度为5 mol/(Lh)。 （1）根据Michaelis-Menten方程有，解此式，得Km = 4 mol/L。 （2）当血药浓度降为1 mol/L时，药物的消除速度 mol/(Lh)。
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