抗血小板治疗中的实际问题及解决策略霍勇

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1、抗血小板治疗中的实际问题及抗血小板治疗中的实际问题及解决策略解决策略北京大学第一医院北京大学第一医院霍勇霍勇抗血小板治疗中的实际问题抗血小板治疗中的实际问题n DES迟发血栓迟发血栓n 口服抗凝治疗口服抗凝治疗n 外科手术外科手术n 血小板反应的多样性血小板反应的多样性n 消化道出血消化道出血 DES在降低再狭窄率的同时也在降低再狭窄率的同时也带来了新的问题带来了新的问题支架血栓形成支架血栓形成 DESn 支架术后血管内皮化延迟支架术后血管内皮化延迟n 支架血栓形成支架血栓形成 BMSn 支架术后血管内膜增生反应支架术后血管内膜增生反应n 术后再狭窄术后再狭窄DES支架内血栓发生危险支架内血栓

2、发生危险虽然很低，但逐年增加虽然很低，但逐年增加SES vs BMSPES vs BMS123DES影响内皮愈合影响内皮愈合女性，71岁，成功SES植入术后16个月死于脑卒中图1 SES表面内皮化80%,箭头所指为支架远端未被内皮覆盖图2 SES表面内皮细胞呈铺路石样图3 内皮细胞间连接不良, 箭头所指为血小板聚集Circulation. 2003;107:1340-1341DES迟发贴壁不全与动脉瘤迟发贴壁不全与动脉瘤Cypher支架术后6个月IVUS随访可见支架贴壁不全, 其后有均质低回声实质团块, 提示为血栓18个月IVUS随访时血栓消失, 可见原位出现动脉瘤DES过敏反应的表现和后果过

3、敏反应的表现和后果全身表现: 无其他原因可以解释的皮疹、呼吸困难、瘙痒、关节肿痛、肌痛、发热等过敏症状，持续至少2周局部表现: 炎症细胞，尤其是嗜酸粒细胞浸润，可致血栓和动脉瘤DES过敏病例报告过敏病例报告Cypher植入后4m死于支架内血栓术后30d曾出现过敏症状持续12周左图为病理所见：A: 支架内血栓C, D: 支架金属丝周围肉芽肿反应，大量巨噬细胞和巨细胞E: 高倍视野下可见大量嗜酸性粒细胞和T细胞浸润DES植入后支架血栓的预测因子植入后支架血栓的预测因子支架血栓发生率（%）支架植入后随访9个月总体支架血栓发生率=1.3%（P=0.09，N=2229）早期停用抗血小板药物 肾功能衰竭

4、分支病变 糖尿病 左室射血分数Iakovou I, et al. JAMA, 2005, 293: 2126-2130.早期停用抗血小板药物是支架血栓最强的独立预测因子支架内血栓形成的预测因子1年时年时ST的独立预测因子的独立预测因子（COX 模型）模型）急性期急性期ST的独立预测因子的独立预测因子（COX 模型）模型）亚急性亚急性ST的独立预测因子的独立预测因子（COX 模型）模型）晚期晚期ST的独立预测因子的独立预测因子（COX 模型）模型）带来的启示吸烟、胰岛素依赖性糖尿病、置入支架数量过多、弥漫性和完全闭塞病变等均为支架内血栓形成的独立预测因子大剂量氯吡格雷（600 mg）则可预防支架

5、内血栓形成。 DES术后抗血小板治疗的剂量与疗程术后抗血小板治疗的剂量与疗程 需要全面权衡利弊需要全面权衡利弊DES患者使用氯吡格雷患者使用氯吡格雷12个月，个月，显著降低死亡和心梗的再发显著降低死亡和心梗的再发Eisenstein, JAMA. 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179)DES + 氯吡格雷氯吡格雷12个月个月(n=252) 糖尿病病人糖尿病病人PCI术后长期氯吡格雷治疗有益术后长期氯吡格雷治疗有益BMS (n=251)DES (n=498) 长期氯吡格雷长期氯吡格雷治疗降低死亡治疗降低死亡及及MI风险风险JACC 2008;51:2

6、220-7Circulation. 2007;115:813-818n对因任何原因不能依从对因任何原因不能依从12个月两联抗血小板治疗或预计个月两联抗血小板治疗或预计12个月内进行外科手术者，个月内进行外科手术者，强烈建议不要植入强烈建议不要植入DESn加强病人教育及院后管理，停抗血小板药前务必与心血管医生联系加强病人教育及院后管理，停抗血小板药前务必与心血管医生联系n任何侵入性或外科手术需提前停用两联抗血小板治疗时均应考虑血栓的危害性，任何侵入性或外科手术需提前停用两联抗血小板治疗时均应考虑血栓的危害性，择期外科手术最好在充分抗血小板治疗后进行（择期外科手术最好在充分抗血小板治疗后进行（DE

7、S 12个月后，个月后，BMS 1个月后）个月后）DESDES术后持续两联抗血小板治疗至少术后持续两联抗血小板治疗至少1 1年年开放开放DAPT治疗治疗未来更长的疗程？未来更长的疗程？ DAPT (Dual Antiplatelet Therapy Trial) 研究设计研究设计双盲安慰剂随机对照双盲安慰剂随机对照(RCT):12个月时明确符合入组条件个月时明确符合入组条件12个月和个月和30个月个月DAPT组的患者组的患者联合主要终点：支架血栓和联合主要终点：支架血栓和MACCE；次要终点：严重出血次要终点：严重出血33个月的随访包括个月的随访包括3个月个月“反弹期反弹期”BMS组组12个月

8、个月vs30个月同期进行个月同期进行研究参与者自行决定支架类型和噻氯匹研究参与者自行决定支架类型和噻氯匹啶药物的选择（氯吡格雷或普扎格雷）啶药物的选择（氯吡格雷或普扎格雷）DES n=15,245BMS n=5,400RDES n=12,196BMS n=4,320 30 个月双联抗血小板组个月双联抗血小板组观察期观察期12个月个月 双联抗血小板双联抗血小板 组组观察期观察期初步阶段：入组初步阶段：入组随机化：所有符合随机化：所有符合入组条件的患者入组条件的患者0 月月6个个 月月12个个 月月15个个 月月30个个 月月治疗结束治疗结束随访结束随访结束33个个 月月有有MACCE*或严重出血

9、的或严重出血的患者随访至患者随访至12 个月，但个月，但是不符是不符12个月时入组的个月时入组的入组条件入组条件MACCE*: Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular event 严重心脑血管不良反应FDA Townhall Meeting, TCT Oct 15, 2008ISAR-CHOICE-2研究结论ADP诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率P2Y12活性单位活性单位 (VerifyNow)150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强Eur Heart J 2007 28(15):1814-9高维持量氯吡格雷

10、治疗高维持量氯吡格雷治疗可用于高危病人，但还需更多临床证据可用于高危病人，但还需更多临床证据ACC/AHA/SCAI最新最新PCI指南推荐指南推荐个体优化的抗血小板治疗疗程与剂量个体优化的抗血小板治疗疗程与剂量低危病人低危病人常规治疗常规治疗高危病人高危病人强化治疗强化治疗增加剂量延长疗程病变高危病变高危LM, 多支多支, SVG等等临床高危临床高危ACS, 糖尿病等糖尿病等全身合并症全身合并症脑血管病脑血管病, PAD等等抗血小板药物抗血小板药物治疗抵抗治疗抵抗操作损伤操作损伤大量金属异物大量金属异物重要供血血管闭塞重要供血血管闭塞心脏及全身血栓事件发生率高危病人的识别高危病人的识别- -目

11、前还缺乏理想的预测模型目前还缺乏理想的预测模型抗血小板治疗中的实际问题抗血小板治疗中的实际问题n DESDES迟发血栓迟发血栓n 口服抗凝治疗口服抗凝治疗n 外科手术外科手术n 血小板反应的多样性血小板反应的多样性n 消化道出血消化道出血华法林华法林+ +双联双联 vsvs 华法林华法林+ +单一抗血小板治疗单一抗血小板治疗冠脉支架术后病人DES植入占16.3%随访6个月无出血事件数据Nguyen MC, et al. 2007; 28:171722华法林与出血事件华法林与出血事件Toyoda K et al. Stroke. 2008;39:1740-1745冠脉支架术后病人应用华法林的安全

12、性冠脉支架术后病人应用华法林的安全性10090807060500200300450600%Double therapyTriple therapy with INR 2.695.1 %95.1 %DaysBleeding event free survivalTriple therapy with INR 2.666.7 % P0.0001 vs Double therapy P0.0001 vs Triple with INR 2.6Am J Cardiol 2008; 102: 1618-23严密监测严密监测INR是关键是关键华法林华法林+DAPT: +DAPT: 指南的推荐指南的推荐AC

13、C/AHA/SCAI PCI指南指南 2007华法林华法林+低剂量低剂量ASA(75-81 mg)+氯吡格雷氯吡格雷(75 mg), INR 2.0-2.5 (IC)ACC/AHA UA/NSTEMI 指南指南 2007华法林华法林+低剂量低剂量ASA(75-81 mg)+氯吡格雷氯吡格雷(75 mg), INR 2.0-2.5 (IIbB)ACC/AHA STEMI 指南指南 2007华法林华法林+低剂量低剂量ASA(75-81 mg)+氯吡格雷氯吡格雷(75 mg), INR 2.0-2.5 (IC)有效有效; ASA低剂量低剂量; 监测监测INR;但缺少临床证据但缺少临床证据抗血小板治疗

14、中的实际问题抗血小板治疗中的实际问题n DESDES迟发血栓迟发血栓n 口服抗凝治疗口服抗凝治疗n 外科手术外科手术n 血小板反应的多样性血小板反应的多样性n 消化道出血消化道出血PCI后外科手术需平衡两大风险后外科手术需平衡两大风险支架术后早期非心脏手术增加支架术后早期非心脏手术增加MACEMACE风险风险Cruden NL, ACC 2008PCI后非心脏手术住院期心脏事件后非心脏手术住院期心脏事件植入时间植入时间6周周植入时间植入时间6周周植入时间植入时间 1年年植入时间植入时间 1年年高危高危高危高危支架类型支架类型?DESBMS血栓高危因素血栓高危因素低危低危中危中危高危高危Circ

15、ulation. 2007;116:e378-e382PCIPCI后非心脏手术血栓风险评估后非心脏手术血栓风险评估PCIPCI后非心脏手术血栓风险评估后非心脏手术血栓风险评估Circulation. 2007;116:e378-e382PCI后非心脏手术围术期血栓预防后非心脏手术围术期血栓预防ACCP8:ACCP8:围术期处理建议围术期处理建议外科手术前需要临时中断阿司匹林或氯吡格雷时，建议在术前7-10天中断，优于术前即刻（2C）拟行CABG的患者，推荐持续阿司匹林至术时且术后持续用（1C）；推荐术前至少5天最好10天内中断氯吡格雷（1C）。拟行PCI的患者，建议持续阿司匹林至术时且术后持续

16、用；如果术前中断氯吡格雷，建议在PCI术后重新给予氯吡格雷300mg-600mg负荷剂量（2C）。置入裸金属支架6周内患者需要行外科手术，推荐在围手术期持续阿司匹林和氯吡格雷治疗（1C）。置入药物涂层支架12月内患者需要行外科手术，推荐持续阿司匹林和氯吡格雷治疗（1C）。对接受抗血小板治疗的患者提出明确的围手术期处理建议抗血小板治疗中的实际问题抗血小板治疗中的实际问题n DESDES迟发血栓迟发血栓n 口服抗凝治疗口服抗凝治疗n 外科手术外科手术n 血小板反应的多样性血小板反应的多样性n 消化道出血消化道出血血小板反应多样性在临床上意味着什么？血小板反应多样性在临床上意味着什么？血小板集聚功能

17、的改变（血小板集聚功能的改变（ 5M ADP诱导的血小板聚集）诱导的血小板聚集） = -20-10,011,20 31,40 51,60 71,80 91,100病例数病例数Adapted from: Serebrauny V et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51 低反应者是否有低反应者是否有发生血栓事件的发生血栓事件的危险危险 ?高反应者是否有高反应者是否有出血的风险出血的风险?血小板反应多样性应对策略血小板反应多样性应对策略增加剂量用其他药物替代 应注意平衡获益与出血风险氯吡格雷剂量升高，氯吡格雷剂量升高， 低反应患者的比率减少低反应患者的比率减少

18、“抵抗抵抗” = 28% (300 mg)“抵抗抵抗”= 8% (600 mg)24小时时小时时血小板聚集率血小板聚集率 (5mM ADP诱导的血小板聚集诱导的血小板聚集)Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol 2005;45 1382 3633302724211815129630 -30-30,-20-20,-10-10,00,1010,2020,3030,4040,5050,6060,7070,8080,9090,100A抗血小板治疗中的实际问题抗血小板治疗中的实际问题n DESDES迟发血栓迟发血栓n 口服抗凝治疗口服抗凝治疗n 外科手术外科手术n 血小板反

19、应的多样性血小板反应的多样性n 消化道出血消化道出血Absorption, mediated by intestinal efflux pump (ABCB1)Hepatic metabolization of prodrug by P450 (CYP3A5, CYP2C19)ADP receptor (P2RY12)GPIIb/IIIa receptor involved in platelet aggregation (ITGB3)细胞色素P450 (CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径。研究显示，PPI可抑制CYP2C19活性，从而改变氯吡格雷药代动力学Thromb Haem

20、ostThromb Haemost 2009; 101:714-719 2009; 101:714-719 不同不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响对氯吡格雷抗血小板作用的影响*与对照组相比P0.05n=732n=162n=64n=42PPI降低氯吡格雷的益处？降低氯吡格雷的益处？u2009年1月28日，加拿大医学会杂志在线发表了一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险（n=13,636） u该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑），lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复发率。但没有发现pant

21、oprazole（泮托拉唑）或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用u2009年3月4日，美国医学会杂志（JAMA）发表的另一项大型研究显示，ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI会增加因ACS 再次入院的危险(n=8205 )PPI降低氯吡格雷的益处？降低氯吡格雷的益处？u2008年10月，美国心脏学会（AHA）、美国心脏病学基金会（ACCF）、美国胃肠病学会（ACG）联合发表共识意见，推荐急性心梗后服用阿司匹林的患者同时服用PPI，实际上其中许多患者也会同时服用氯吡格雷 u根据上述研究结果，FDA在今年1月建议，当患者服用氯吡格雷时，临床医师应重新评价应用PPI的必要性MEDCO研究：研究

22、：PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应对于氯吡格雷的影响具有类效应MACE rates by PPI PPI MACE rate (%) Hazard ratio p 奥美拉唑奥美拉唑 25.11.390.0001埃索美拉唑埃索美拉唑24.91.570.0001泮托拉唑泮托拉唑29.21.610.0001兰索拉唑兰索拉唑24.31.390.0004Erick J Stanek，(SCAI) 2009 Scientific Sessions.血栓事件血栓事件vs.vs.消化道损伤，如何权衡？消化道损伤，如何权衡？“考虑所获得的全部证据，应限制PPI用于有明确适应征的冠脉支架后接受氯吡格雷治疗的患者

23、。”Clopidogrel Medco Outcomes study的研究者Dr Erick J Stanek“医生需要花时间与患者沟通合用PPI的风险，并且无论如何不能停用氯吡格雷。”San Antonio,Texas大学健康科学中心Dr Steven BaileylSCAI(美国心血管造影和介入学会）推荐：l如果合适，对有胃肠道症状的支架置入的患者换用其他对于烧心和溃疡有效的药物，包括抗组胺（H2)的药物或其他的抑酸药包括抗组胺（H2)的药物 勃林格的Zentac（雷尼替丁雷尼替丁）,葛兰素的西米替丁西米替丁或其他的抑酸药。l如果某些患者由于疾病问题仍然必须服用PPI，则应该在心内科、消化科或全科医生的指导下使用l目前的研究结果之间差异很大，需要做更多的研究证实两者的关系SCAI声明：对有胃肠道症状的支架置入患者，声明：对有胃肠道症状的支架置入患者， 将将PPI换用其他对于烧心和溃疡有效的药物换用其他对于烧心和溃疡有效的药物