一种新型海洋抗癌药物Halaven介绍

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1、LOGO 一种新型海洋抗癌一种新型海洋抗癌药物药物 Halaven 介绍介绍 主讲人：主讲人： 2012.12.03 一、概一、概 述述 1.1 乳腺癌乳腺癌- 现代女性的“头号杀现代女性的“头号杀手”手” 据世界卫生组织估计全球每年有约据世界卫生组织估计全球每年有约1,200,0001,200,000妇女被确诊罹患乳腺癌妇女被确诊罹患乳腺癌 700,000700,000 妇女因乳腺癌死亡妇女因乳腺癌死亡 乳腺癌乳腺癌- 现代女性的现代女性的“头号杀手头号杀手” 皮肤癌皮肤癌 口腔癌口腔癌 乳腺癌乳腺癌 肺癌肺癌 胰腺癌胰腺癌 结直肠癌结直肠癌 卵巢癌卵巢癌 子宫癌子宫癌 泌尿系统肿瘤泌尿系统

2、肿瘤 白血病和淋巴癌白血病和淋巴癌 其他其他 总计总计 美国女性相关肿瘤疾病统计数据美国女性相关肿瘤疾病统计数据 皮肤癌皮肤癌 口腔癌口腔癌 乳腺癌乳腺癌 肺癌肺癌 胰腺癌胰腺癌 结直肠癌结直肠癌 卵巢癌卵巢癌 子宫癌子宫癌 泌尿系统肿瘤泌尿系统肿瘤 白血病和淋巴癌白血病和淋巴癌 其他其他 总计总计 1% 1% 18% 23% 5% 11% 5% 4% 3% 8% 21% 100% 估计致癌几率分布估计致癌几率分布 估计致死几率分布估计致死几率分布 3% 2% 32% 13% 2% 13% 4% 8% 4% 6% 13% 100% 1.2 乳腺癌的主要治疗途径乳腺癌的主要治疗途径 切除肿瘤或姑

3、息，减瘤荷切除肿瘤或姑息，减瘤荷 杀灭迅速生长的肿瘤细胞杀灭迅速生长的肿瘤细胞 化疗化疗 杀灭迅速生长的肿瘤细胞杀灭迅速生长的肿瘤细胞 乳腺癌乳腺癌 手术手术 放疗放疗 药物治疗药物治疗 商品名：商品名：halaven 英文名：英文名：Eribullin Mesylate 曾用名：曾用名：E7389/ER-086526 中文名：甲磺酸艾日布林中文名：甲磺酸艾日布林 结结 构：软海绵素构：软海绵素B (halichondrin B)经结构优化后经结构优化后得到的一个大环酮类似物得到的一个大环酮类似物 已上市国家：已上市国家：2010年年11月月15日日在美国批准上市，随后在新加坡、在美国批准上市

4、，随后在新加坡、欧盟、瑞士、日本等国家陆续上欧盟、瑞士、日本等国家陆续上市市 1.3 halaven 简介简介 二、二、Halichondrin 族化合物族化合物 2.1 Halichondrin 族化合物的发现族化合物的发现 Uemura D, Takahashi K, et al. 1985. J Am Chem Soc, 107: 4796-4789 1985年年Uemura 首次报道了日本太平洋沿岸的大田软海首次报道了日本太平洋沿岸的大田软海绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物 norhalichordrin A。 1986年，从这种海绵中又分离得到其它年，从这

5、种海绵中又分离得到其它 7 种种 halichondrin 族化合物族化合物 Hirata Y, Uemura D. 1986. Pure Appl Chem, 58:701-710. Halicondrin B 对接种对接种 B16 黑色素瘤细胞及黑色素瘤细胞及 P388 白血病白血病的小鼠，能延长寿命分别为的小鼠，能延长寿命分别为 244%和和236% 。 1993年，化合物年，化合物halichondrin B 在美国在美国国家癌症研究所（国家癌症研究所（NCI） 进行了体外抗肿瘤活性进行了体外抗肿瘤活性测试测试 Raspalia agminata 1987年年 新西兰黑海绵新西兰黑海绵

6、 Lissodendoryx sp. 1987年年 新西兰亮黄色海绵新西兰亮黄色海绵 Axinella sp. 1991年年 西太平洋海绵西太平洋海绵 Phakellia careri 1993年年 东印度洋海绵东印度洋海绵 Axinella cf. carteri Denty 1993年年 西印度洋海绵西印度洋海绵 2.2 Halichondrin 族化合物的结构特征族化合物的结构特征 包括一个包括一个 2,6,9-三氧三氧杂三环杂三环 包括一个二十二元包括一个二十二元内酯环内酯环 包括两个环外双键包括两个环外双键 包括多个吡喃环和包括多个吡喃环和呋喃环呋喃环 三、三、Halichondri

7、n B 药源解决方案药源解决方案 3.1 从自然资源中获得从自然资源中获得 新西兰的南岛东岸半岛水深新西兰的南岛东岸半岛水深 80-100 m 处发现该种海绵处发现该种海绵 Lissodendoryx sp. 1993年展开系统的海洋环境年展开系统的海洋环境调查，确定了该种海绵仅分调查，确定了该种海绵仅分布于不足布于不足5平方千米的海域范平方千米的海域范围内，要获得足够的化合物围内，要获得足够的化合物进行临床研究至少需要进行临床研究至少需要15吨吨海绵。海绵。 结果：造成自然资源的过度开发，使生态失去平衡，不可行。结果：造成自然资源的过度开发，使生态失去平衡，不可行。 3.2 海水养殖海水养殖

8、 优点：小规模的养殖非常成功，优点：小规模的养殖非常成功，化合物总含量约为野生的化合物总含量约为野生的30%-60%。 缺点：由于人工养殖对温度缺点：由于人工养殖对温度等条件要求苛刻，不易实现大等条件要求苛刻，不易实现大规模的发展。规模的发展。 新西兰海洋与大气国家研究所新西兰海洋与大气国家研究所一直在进行海绵的养殖试验，一直在进行海绵的养殖试验，并取得了一定得成功。并取得了一定得成功。 结果：海绵养殖是获得药用生物资源的可行性之一，但结果：海绵养殖是获得药用生物资源的可行性之一，但如何扩展到商业规模仍在探索之中。如何扩展到商业规模仍在探索之中。 3.3 细胞组织培养细胞组织培养 海绵组织细胞

9、培养是海绵组织细胞培养是 Halichondrin 来源的考虑之一。来源的考虑之一。 结果：构建长期连续的海绵细胞体系仍处于探索阶段。结果：构建长期连续的海绵细胞体系仍处于探索阶段。 但有人指出所谓的长期培养但有人指出所谓的长期培养海绵细胞可能是赝品，实际的海绵细胞可能是赝品，实际的生产者可能是其共附生微生物。生产者可能是其共附生微生物。 3.4 基因的克隆与表达基因的克隆与表达 以基因组学为代表的基因工程技以基因组学为代表的基因工程技术，在海洋药用生物功能基因的术，在海洋药用生物功能基因的开发利用中发挥了重要的作用。开发利用中发挥了重要的作用。 特点：该技术仍处于发展的初级特点：该技术仍处于

10、发展的初级阶段，目前通过基因工程技术克隆阶段，目前通过基因工程技术克隆表达的产物几乎都为初级代谢产物。表达的产物几乎都为初级代谢产物。 结果：克隆技术目前仍处于探索之中，但是随着基因工结果：克隆技术目前仍处于探索之中，但是随着基因工程技术的进一步发展，通过基因重组技术表达次级代谢程技术的进一步发展，通过基因重组技术表达次级代谢产物是可行的。产物是可行的。 3.5 化学合成化学合成 进行全合成获得大量的进行全合成获得大量的 halichondrin 族化合物是一条可族化合物是一条可选择的途径，但这不是一项简单选择的途径，但这不是一项简单的工作。的工作。 1992年，年，Kishi 研究小组首次研

11、究小组首次报道了化合物报道了化合物 halichondrinB 的的全合成，但却要经过全合成，但却要经过100多步反多步反应。应。 结果：利用全合成途径提供化合物结果：利用全合成途径提供化合物 halichondrin B 用于用于商业用途是不可能的。商业用途是不可能的。 构效关系研究表构效关系研究表明化合物的右半边明化合物的右半边分子其主要作用。分子其主要作用。 关键步骤关键步骤 通常是以通常是以ER-076349 为原料为原料经过甲磺化再氨解得到经过甲磺化再氨解得到 Thomas D A, et al. 1992. J Am Chem Soc, 114: 3162-3164 四、临床研究四

12、、临床研究 步骤步骤 1.临床前临床前研究研究 2. 期期临床临床 3. 期期临床临床 4. 期期 临床临床 4.1 临床前研究临床前研究 给大鼠单剂量静脉注射给大鼠单剂量静脉注射eribulin(910 mg/m2 ) 后后, 其其和和相半衰期短相半衰期短(分别为分别为0.03和和0.36 h) ,相半衰期长相半衰期长( 1.14 h) 。该药的稳态分布。该药的稳态分布容积为容积为109.7 L /m2 。给犬单剂量静脉滴注。给犬单剂量静脉滴注 eribulin,其体内药物的其体内药物的 AUC 和和 Cmax以与以与剂量成比例的方式增加。剂量成比例的方式增加。 4.2期临床研究期临床研究

13、Click to edit your text Click to edit your text Synold.报道报道40例患例患者，给药方法为者，给药方法为d 1, 8, 15 静脉滴注，静脉滴注，28 d 为一个化疗周为一个化疗周期，确定最大耐受期，确定最大耐受剂为剂为1.4 mg m- 2 Tan 等报道等报道21 例例患者，给药方法患者，给药方法为每为每21 d 静脉输静脉输注注1 h，确定的，确定的MTD 为为2. 0 mg m- 2 Goel 等报道等报道32 例例患者，给药方法为患者，给药方法为d 1, 8, 15 静脉滴注静脉滴注1 h， 28 d 为一个为一个化疗周期，确定的

14、化疗周期，确定的MTD 为为1.4mg m- 2 A Group C Group B Group 针对接受过化疗的晚期实体瘤针对接受过化疗的晚期实体瘤( 如大肠癌、卵巢癌、子宫癌、如大肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、肺癌等肾癌、肝癌、肺癌等) 患者共进行了患者共进行了 3 项项 I 期临床研究期临床研究 最常见的不良反应为疲劳、恶心和周围神经病变等。最常见的不良反应为疲劳、恶心和周围神经病变等。 4. 3 期临床研究期临床研究 2009 年年Vahdat 等报道了等报道了一项一项II 期临床研究结果期临床研究结果 研究对象研究对象 103 例既往接受过蒽环类和紫杉例既往接受过蒽环类和紫杉类化

15、疗的转移性乳腺癌患者类化疗的转移性乳腺癌患者 研究方法研究方法 研究结果研究结果 给予给予1. 4 mg m-2，2-5 min 静脉注射，静脉注射，d 1, 8, 15，28 d 为一周期为一周期 总客观有效率为总客观有效率为11. 5%，临床获益，临床获益率率( PR + SD 超过超过6 个月个月) 为为 17. 2% 4. 4 期临床研究期临床研究 Twelves 等报道了一项国际多中心、平行、对照、等报道了一项国际多中心、平行、对照、III 期临期临床研究床研究 对象对象 选取了选取了762 例局部复发或者转移性乳腺癌患例局部复发或者转移性乳腺癌患者，且曾接受者，且曾接受25 种既往

16、化疗方案包括蒽环种既往化疗方案包括蒽环类抗生素及紫杉醇在内的化疗药物治疗类抗生素及紫杉醇在内的化疗药物治疗 方法方法 接受甲磺酸艾日布林接受甲磺酸艾日布林1. 4 mg m -2，2-5 min 静脉注射，静脉注射，d 1，d 8， 21 d 为一周期为一周期 结果结果 患者平均存活月数明显提高，患者的终止总患者平均存活月数明显提高，患者的终止总生存率从生存率从10.65 个月提高至个月提高至13.12 个月个月 五、作用机理五、作用机理 DNA损伤：损伤： 化学物化学物 电离辐射电离辐射 病毒等病毒等 正常细胞正常细胞 DNA损伤损伤 体细胞基因突变体细胞基因突变 活化调节凋亡的基因活化调节

17、凋亡的基因 活化促进生活化促进生 长的癌基因长的癌基因 灭活肿瘤灭活肿瘤 抑制基因抑制基因 表达异常的癌蛋白失去抑表达异常的癌蛋白失去抑 制生长产物凋亡失去控制制生长产物凋亡失去控制 恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成 遗传性遗传性DNA突变见于：突变见于： DNA修复有关基因修复有关基因 细胞生长或凋亡基因细胞生长或凋亡基因 5.1 恶性肿瘤的形成恶性肿瘤的形成 一一、干扰核酸生物合成的药物、干扰核酸生物合成的药物 （一）（一） 二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) （二）胸苷酸合成酶抑制药（二）胸苷酸合成酶抑制药 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 （三）

18、嘌呤核苷酸互变抑制药（三）嘌呤核苷酸互变抑制药6-巯基嘌呤巯基嘌呤 （四）核苷酸还原酶抑制药（四）核苷酸还原酶抑制药 羟基脲羟基脲 （五）（五）DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药 阿糖胞苷阿糖胞苷 二、直接影响二、直接影响DNA结构和功能的药物结构和功能的药物 （一）烷化剂（一）烷化剂 氮介、环磷酰胺、噻替哌、白消安氮介、环磷酰胺、噻替哌、白消安 (二二)破坏破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物 卡铂、卡铂、 顺铂顺铂 （三）破坏（三）破坏DNA的抗生素的抗生素丝裂霉素丝裂霉素C 放线菌素放线菌素D（更生霉素）、博来霉素（平阳霉素、争光霉素）（更生霉素）、博来霉素（平阳霉素、争光霉素） （四）拓扑异

19、构酶抑制剂（四）拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类喜树碱类 三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物 放线菌素放线菌素D（更生霉素）、多柔比星，又称阿霉素（更生霉素）、多柔比星，又称阿霉素 四、干扰蛋白合成与功能的药物四、干扰蛋白合成与功能的药物 1微管蛋白抑制药微管蛋白抑制药 长春碱类长春碱类 2干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉生物碱类三尖杉生物碱类 3影响氨基酸转运的药物影响氨基酸转运的药物 L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶 五、影响激素平衡的药物五、影响激素平衡的药物 六、其他六、其他 生物反应调节剂生物反应调节剂白介素白介素、干扰素干扰素 分子靶向药物

20、分子靶向药物单克隆抗体单克隆抗体 5.2 抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类 5.2 Halaven 的抗癌机制的抗癌机制 动物细胞的正常有丝分裂过程动物细胞的正常有丝分裂过程 其与微管蛋白水溶性的一端相结合，其与微管蛋白水溶性的一端相结合， 减少了游离可溶减少了游离可溶性微管蛋白的数量，性微管蛋白的数量， 打破了微管与可溶性微管蛋白之间聚打破了微管与可溶性微管蛋白之间聚合和解聚的动态平衡，合和解聚的动态平衡， 使得平衡向微管蛋白方移动，使得平衡向微管蛋白方移动， 有微有微管蛋白从微管上解聚下来。管蛋白从微管上解聚下来。 抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能分裂，细胞有丝分抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能分

21、裂，细胞有丝分裂停止于中期。裂停止于中期。 六、六、Halaven 的临床应用的临床应用 【适应证和用途适应证和用途】 HALAVEN 是一种微管抑制剂，是一种微管抑制剂，适用于转移乳癌患者的治疗，患适用于转移乳癌患者的治疗，患者为转移疾病治疗既往接受至少者为转移疾病治疗既往接受至少两种化疗方案。既往治疗应已包两种化疗方案。既往治疗应已包括一种蒽环类和一种紫杉烷类或括一种蒽环类和一种紫杉烷类或者辅助或转移情况者辅助或转移情况 。 【剂量和给药方法剂量和给药方法 】 （1）给予）给予1.4 mg/m2 静脉历时静脉历时2至至5分钟在分钟在21天疗程的第天疗程的第1天天 和第和第8 天天(2.1)

22、。 （2）在有肝受损和中度肾受损患者中减低剂量）在有肝受损和中度肾受损患者中减低剂量(2.1)。 （3）不要与其它药物混合或与含葡萄糖溶液给药）不要与其它药物混合或与含葡萄糖溶液给药(2.3) 。 【剂型和规格剂型和规格】 静脉给药。静脉给药。Eribulin mesylate 注射剂。注射剂。1 mg 每每 2 mL (0.5 mg 每每 mL) 【不良反应不良反应 】 最常见不良反应最常见不良反应(发生率发生率25%)是中性粒细胞减少，贫血，虚是中性粒细胞减少，贫血，虚弱弱/疲劳，脱发，周围神经病变，恶心，和便秘疲劳，脱发，周围神经病变，恶心，和便秘 。 目前本品对前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌

23、及非小细胞肺癌的临床目前本品对前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌及非小细胞肺癌的临床研究正在进行中，对泌尿道上皮癌、前列腺癌及肉瘤的活性研研究正在进行中，对泌尿道上皮癌、前列腺癌及肉瘤的活性研究有待进一的考察和评价。究有待进一的考察和评价。 Halavan 是一类新的制剂，它的上是一类新的制剂，它的上市，为晚期乳腺癌患者提供了更佳市，为晚期乳腺癌患者提供了更佳的选择，因为其可以使患者平均寿的选择，因为其可以使患者平均寿命延长超过命延长超过2个月个月 2010年在美国推出，在年在美国推出，在2011年年取得了取得了2800万美元的销售万美元的销售 LOGO 中国海洋大学海洋药物教育部重点实验室中国海洋大学海洋药物教育部重点实验室