糖皮质激素的临床应用

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1、糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的临床应用 风湿免疫科风湿免疫科 张志毅张志毅糖皮质激素的临床应用激素的概念、来源及分类激素的概念、来源及分类糖皮质激素的作用、副作用及作用机制糖皮质激素的应用注意事项糖皮质激素的临床应用原则糖皮质激素在风湿病中的应用糖皮质激素的临床应用激素激素是内分泌细胞释放的高效能有机是内分泌细胞释放的高效能有机化学物质，经体液传送后，对其他细化学物质，经体液传送后，对其他细胞或器官的功能起兴奋或抑制的调节胞或器官的功能起兴奋或抑制的调节作用。作用。糖皮质激素的临床应用p按化学性质分类：含氮类、 类固醇类p按来源分类：下丘脑、垂体、 内分泌靶腺p按部位分类：正位、异位p按功能

2、分类：水盐、物质、生长、 生殖p按作用分类：促激素、靶腺激素糖皮质激素的临床应用 肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素(glucocoticoids,GCs)(glucocoticoids,GCs) 激激 素素糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的临床应用球状带球状带束状带束状带网状带网状带性激素性激素糖皮质激素糖皮质激素氢化可的松氢化可的松盐皮质激素盐皮质激素醛固酮醛固酮糖皮质激素的临床应用激素的概念、来源及分类糖皮质激素的作用、副作用及作用机制糖皮质激素的作用、副作用及作用机制糖皮质激素的应用注意事项糖皮质激素的临床应用原则糖皮质激素在风湿病中的应用糖皮质激素的临床应用l肾上腺皮质激素合成 肾上腺皮

3、质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体，属于类固醇激素（甾体激素），包括肾上腺糖皮质激素和盐皮质激素l人工合成的肾上腺皮质激素类药物两类 与机体天然结构类似的药物 对肾上腺皮质激素结构进行改造的药物糖皮质激素的临床应用AB DC肾上腺皮质激素的基本结构肾上腺皮质激素的基本结构糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的基本结构糖皮质激素的基本结构AB DC糖皮质激素的临床应用可的松可的松C11C11位羟化位羟化 糖皮质激素活性糖皮质激素活性 内源性内源性糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素的临床应用糖皮质激素活性糖皮质激素活性 4 4盐皮质激素活性盐皮质激素活性 0.8 0.8C1=C2C1=C2双键结构双键结构无

4、需肝脏活化无需肝脏活化亲脂性增加亲脂性增加糖皮质活性糖皮质活性2020盐皮质活性盐皮质活性0 0糖皮质活性糖皮质活性盐皮质活性盐皮质活性糖皮质活性糖皮质活性 5 5盐皮质活性盐皮质活性 0.5 0.5糖皮质激素的临床应用生理效应：生理效应：影响物质代谢影响物质代谢药理作用：药理作用：抗炎、免疫抑制抗炎、免疫抑制激素激素糖皮质激素的临床应用糖皮质激素是机体主要的糖皮质激素是机体主要的升糖激素升糖激素之一之一刺激肝脏葡萄糖异生刺激肝脏葡萄糖异生抑制多种外周组织的葡萄糖利用抑制多种外周组织的葡萄糖利用刺激肝糖原合成来促进糖原异生刺激肝糖原合成来促进糖原异生增加肝糖原、肌糖原含量增加肝糖原、肌糖原含量

5、减慢葡萄糖分解为减慢葡萄糖分解为COCO2 2的氧化过程的氧化过程p减少机体组织对葡萄糖的利用减少机体组织对葡萄糖的利用糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病；糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病；糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。糖皮质激素的临床应用p 糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡蛋白质的合成，导致负氮平衡p 长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育糖皮质激素的临床应用p 糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺

6、和生长激素糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素 等的脂肪分解作用来等的脂肪分解作用来促进脂肪分解促进脂肪分解、增加游离脂、增加游离脂 肪酸并进入血中产生作用；肪酸并进入血中产生作用；p 因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂 肪合成，使身体内总的脂肪量增多。肪合成，使身体内总的脂肪量增多。 超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，形成满月脸和向心性肥胖。形成满月脸和向心性肥胖。糖皮质激素的临床应用p皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用， 可通过糖

7、皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、 钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；p皮质醇过多时，大量皮质醇可使皮质醇过多时，大量皮质醇可使1111 - -羟类固醇脱羟类固醇脱 氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合， 促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾 离子丢失；离子丢失；p糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组 织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。织蛋白质分解增强而促

8、使钾离子从细胞内释放。糖皮质激素的临床应用p抗炎作用抗炎作用p免疫抑制作用免疫抑制作用p抗毒作用抗毒作用p抗休克作用抗休克作用p糖皮质激素的临床应用抗炎作用药理剂量抑制感染性和非感染性炎症反应对抗物理、化学、生理、免疫所致炎性反应减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及疤痕形成糖皮质激素的临床应用下调促炎因子：下调促炎因子：IL-1IL-1、IL-1IL-1淋巴毒素淋巴毒素IL-8IL-8IFN-IFN-、IFN-IFN-Mcp2Mcp244上调抑制促炎因子：上调抑制促炎因子：pTGF-TGF-pIL-10IL-10、IL-10RIL-10RpIL-

9、1RIL-1R 抑制炎症抑制炎症糖皮质激素的临床应用p抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用p调节淋巴细胞数量和分布的变化调节淋巴细胞数量和分布的变化p干扰和阻断淋巴细胞的识别干扰和阻断淋巴细胞的识别p阻碍补体成分附于细胞表面阻碍补体成分附于细胞表面p抑制炎症因子的生成抑制炎症因子的生成p抑制抗体反应抑制抗体反应p糖皮质激素的临床应用抗休克作用扩张血管，增强心肌收缩力降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗糖皮质激素的临床应用作用广泛适应症广泛副作用广泛AB DC糖皮质激素

10、的临床应用p1935 1935 年年 E. Kendall E. Kendall 得到小牛得到小牛 GCs GCs 结晶结晶p19421942年化学家们从肾上腺皮质中提取了年化学家们从肾上腺皮质中提取了2828种甾体化合种甾体化合物，其中包括氢化可的松和可的松。物，其中包括氢化可的松和可的松。p1946 1946 年美国默克研究实验室年美国默克研究实验室L.H.SarettL.H.Sarett首次合成了首次合成了可的松（可的松（Cortisone)Cortisone)。p19491949年年HenchHench首先用它治疗首先用它治疗RARA并获得神奇效果，但很并获得神奇效果，但很快发现它有许

11、多副作用。快发现它有许多副作用。p19501950年，年，KendallKendall获得诺贝尔医学奖。获得诺贝尔医学奖。p尽管它在临床应用已近半个世纪，关于它的风险和效尽管它在临床应用已近半个世纪，关于它的风险和效益的争论一直持续不断益的争论一直持续不断。糖皮质激素的临床应用作用广泛，副作用亦多(双刃剑）药源性激素增多撤药综合征糖皮质激素的临床应用 物质代谢和水盐代谢紊乱物质代谢和水盐代谢紊乱向心性肥胖、满月脸、痤疮、多毛、向心性肥胖、满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、高血糖乏力、低血钾、水肿、高血压、高血糖糖皮质激素的临床应用p原发疾病复发原发疾病复发pHPAHPA轴受抑，肾

12、上腺皮质轴受抑，肾上腺皮质功能低下：低血压、低血功能低下：低血压、低血糖、低血钾、低血钠、恶糖、低血钾、低血钠、恶心、呕吐、腹泻、昏迷、心、呕吐、腹泻、昏迷、高热高热p乏力、关节痛、肌痛乏力、关节痛、肌痛糖皮质激素的临床应用AP=Actived Protein激活蛋白糖皮质激素的临床应用其他学说非基因：细胞膜表面受体或细胞膜的物理、化学相互作用，数分钟出现效应炎症时淋巴细胞增多及相应受体表达增多糖皮质激素的临床应用p与GR多态性有关 -GR：GC发挥活性 -GR：内源性GC抑制物糖皮质激素的临床应用激素的概念、来源及分类糖皮质激素的作用、副作用及作用机制糖皮质激素的应用注意事项糖皮质激素的应用

13、注意事项糖皮质激素的临床应用原则糖皮质激素在风湿病中的应用糖皮质激素的临床应用l 口服给药的吸收速度与其脂溶性程度成正比口服给药的吸收速度与其脂溶性程度成正比l 注射给药的吸收速度则与其水溶性程度成正比注射给药的吸收速度则与其水溶性程度成正比l 90%以上的糖皮质激素结合球蛋白和血浆白蛋白以上的糖皮质激素结合球蛋白和血浆白蛋白结合而无生物活性结合而无生物活性l 仅仅10%的游离部分具有生物活性的游离部分具有生物活性l 在体内的分布无选择性，但炎性反应部位血流量在体内的分布无选择性，但炎性反应部位血流量及血管通透性增加，其药物浓度可高于其他部位及血管通透性增加，其药物浓度可高于其他部位糖皮质激素

14、的临床应用特殊情况下的药代动力学特殊情况下的药代动力学-p肝脏疾病肝脏疾病 肝脏疾病可影响强的松向强的松龙的转化，肝脏疾病可影响强的松向强的松龙的转化，但同时亦减少它的清除，总的效应是强的松龙浓但同时亦减少它的清除，总的效应是强的松龙浓度增加。度增加。p肾脏疾病肾脏疾病 GCSGCS在慢性肾功能不全的病人中浓度增加在慢性肾功能不全的病人中浓度增加。p老年人老年人 肝脏和肾脏对肝脏和肾脏对GCSGCS的清除与年龄成反比。的清除与年龄成反比。糖皮质激素的临床应用特殊情况下的药代动力学特殊情况下的药代动力学-妊娠和哺乳妊娠和哺乳p 胎盘可把强的松龙转化为无活性的强的松，母胎盘可把强的松龙转化为无活性

15、的强的松，母体血与脐带血强的松龙浓度之比为体血与脐带血强的松龙浓度之比为10:110:1；地塞米；地塞米松可顺利通过胎盘，母体血与脐带血浓度相似。松可顺利通过胎盘，母体血与脐带血浓度相似。p 强的松和强的松龙在母乳中的浓度较低强的松和强的松龙在母乳中的浓度较低, ,不到不到新生儿内源性皮质醇的新生儿内源性皮质醇的1/101/10。p 孕妇和哺乳期妇女可以应用强的松孕妇和哺乳期妇女可以应用强的松糖皮质激素的临床应用主要考虑以下相关因素：主要考虑以下相关因素： 不良反应的叠加不良反应的叠加 致溃疡药物：非甾体解热镇痛药致溃疡药物：非甾体解热镇痛药 致感染药物：免疫抑制剂，疫苗致感染药物：免疫抑制剂

16、，疫苗 致高血糖药物：噻嗪类利尿药：致高血糖药物：噻嗪类利尿药： 致精神症状药物：三环类抗抑郁药致精神症状药物：三环类抗抑郁药 致水肿药物：蛋白质同化激素致水肿药物：蛋白质同化激素其他其他糖皮质激素的临床应用GCGC增加清除增加清除% %减少清除减少清除% %甲泼尼甲泼尼龙龙卡马西平卡马西平苯巴比妥苯巴比妥苯妥英苯妥英利福平利福平( (哮喘者激素失效哮喘者激素失效) )208208341341478478酮康唑酮康唑三乙酰竹桃霉素三乙酰竹桃霉素红霉素红霉素克拉霉素克拉霉素口服避孕药口服避孕药606050-7050-7050-7050-7050-7050-705050泼尼泼尼松龙松龙利福平利福平

17、抗酸药抗酸药( (减少生物利用度减少生物利用度) )卡马西平卡马西平苯巴比妥苯巴比妥苯妥英苯妥英414179797676酮康唑酮康唑口服避孕药口服避孕药27275050糖皮质激素的临床应用激素的概念、来源及分类激素的概念、来源及分类糖皮质激素的作用、副作用及作用机制糖皮质激素的应用注意事项糖皮质激素的临床应用原则糖皮质激素在风湿病中的应用糖皮质激素的临床应用pWhypWhatpHow糖皮质激素糖皮质激素的临床应用在临床多种疾病的诊断和治疗应用较广泛不合理使用导致的不良后果 无指征广泛治疗 品种和剂量的错误选择 使用方法及疗程的不合理安排 给患者的健康乃至生命造成重大影响糖皮质激素的临床应用 应

18、规范使用及提高临床正确应用的水平 合理给药方案，避免或减少不良反应 保障患者用药安全，提高疗效及降低医药费用 正确掌握治疗原则及合理使用糖皮质激素的临床应用从足量开始逐渐减量长期用药应寻找最适合的最小维持量出现反跳现象应及时处理密切监测肾上腺糖皮质激素类药物的不良反应使用肾上腺盐皮质激素类药物也应注意适应症、严格掌握剂量及疗程。糖皮质激素的临床应用 应用生理剂量作为替代治疗时，无明显不良反应。 应用药理剂量时，不良反应多与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。 应注意药理剂量的不良反应糖皮质激素的临床应用p一位需要服用泼尼松一位需要服用泼尼松3030毫克天的病人毫克天的病人, ,有

19、三种用有三种用法法:10:10毫克每日三次毫克每日三次,30,30毫克每日晨服毫克每日晨服,60,60毫克隔日毫克隔日顿服，孰优孰劣，如何评判顿服，孰优孰劣，如何评判? ?p一位需要静脉注射激素的病人，用地塞米松一位需要静脉注射激素的病人，用地塞米松8 8毫克，毫克，还是甲强龙还是甲强龙4040毫克？毫克？p每月肌注一次长效激素代替每日口服激素非常方便，每月肌注一次长效激素代替每日口服激素非常方便，病人感觉也很好，如何评价这种疗法病人感觉也很好，如何评价这种疗法? ?糖皮质激素的临床应用p短效糖皮质激素短效糖皮质激素( (可的松可的松):):对对HPAHPA影响小影响小, ,但作但作用弱用弱,

20、 ,只适合肾上腺皮质功能不全的替代治疗只适合肾上腺皮质功能不全的替代治疗p中效糖皮质激素中效糖皮质激素( (泼尼松泼尼松):):适合自身免疫性疾适合自身免疫性疾病的治疗病的治疗p长效糖皮质激素长效糖皮质激素( (地塞米松地塞米松):):作用强作用强, ,对对HPAHPA影影响大响大, ,适合短期应用适合短期应用糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的临床应用p夜间或睡前口服会破坏夜间或睡前口服会破坏凌晨低谷凌晨低谷, ,就不会产生就不会产生8 8时的高峰时的高峰p每日三次口服会严重扰每日三次口服会严重扰乱生理激素分泌规律乱生理激素分泌规律, ,长长期用药损害期用药损害HPAHPA轴轴糖皮质激素的临床

21、应用p短期给药短期给药( (疗程短于疗程短于2 2周周):):可以可以3 3次次/ /日日p长期给药长期给药: :大剂量大剂量 2 2周内周内3 3次次/ /日日, ,以后以后改顿服改顿服p小剂量不应小剂量不应3 3次次/ /日给药日给药p隔日顿服隔日顿服: :将两日激素合一起顿服将两日激素合一起顿服, ,对对HPAHPA轴影响小轴影响小, ,但疗效差但疗效差, ,不适合初期治不适合初期治疗疗糖皮质激素的临床应用p持续大剂量方案持续大剂量方案p大剂量冲击治疗大剂量冲击治疗p持续小剂量疗法持续小剂量疗法p隔日疗法隔日疗法p局部给药局部给药甲强龙8001000mg ,3-5天用于血管炎及SLE威胁

22、生命的并发症安全,不抑制HPA轴,不产生骨质疏松,可出现头痛、高血压、高血糖、股骨头坏死最小的有效剂量不详320mg-100mg-1000mg副作用小,对生长抑制及HPA轴抑制小,库兴氏面容发生率低,对骨质疏松的发生率无影响一般在疾病控制后选用没有单日给药疗效好强的松45mg/d 1w强的松7.5-10mg/d糖皮质激素的临床应用p成人每天皮质醇分泌量成人每天皮质醇分泌量5-25mg5-25mgp对一年以内应用激素长达几周且处于应激状态者对一年以内应用激素长达几周且处于应激状态者应补充皮质激素应补充皮质激素p分娩、大手术时皮质醇生理分泌量分娩、大手术时皮质醇生理分泌量7575150150毫克毫

23、克天天, ,术后术后24244848小时恢复正常小时恢复正常p术前给与术前给与100100毫克氢化可的松，术后每毫克氢化可的松，术后每6 6小时一次，小时一次，持续持续7272小时小时糖皮质激素的临床应用p病情已控制病情已控制p对糖皮质激素治疗无反对糖皮质激素治疗无反应应p出现严重毒副作用出现严重毒副作用p出现机会菌感染不能控出现机会菌感染不能控制制糖皮质激素的临床应用p疗程疗程 1030mg 5-10mg/w30mg 5-10mg/w20mg 2.5-5mg/2-4w20mg 2.5-5mg/2-4w10mg 1mg/w30mg/d 30mg/d 疗程超过三个月疗程超过三个月, ,相比之下近

24、相比之下近2020年年使用使用5mg/d 5mg/d 以下，未见明显的副作用以下，未见明显的副作用p低估了炎症性风湿病的危害，相对于疾病的低估了炎症性风湿病的危害，相对于疾病的危害，糖皮质激素的副作用被夸大了危害，糖皮质激素的副作用被夸大了RARA是首要致残原因是首要致残原因, ,并使患并使患者寿命平均缩短十年者寿命平均缩短十年SLESLE、血管炎等肾损害，多、血管炎等肾损害，多发性肌炎肺损害，不治疗发性肌炎肺损害，不治疗死亡率超过恶性肿瘤、心死亡率超过恶性肿瘤、心血管疾病。血管疾病。p 前些年人们过分强调了前些年人们过分强调了NSAIDsNSAIDs、DMARDs DMARDs 的作用的作用

25、p 严重疾病本身的并发症被误认为是糖皮质严重疾病本身的并发症被误认为是糖皮质 激素的副作用激素的副作用糖皮质激素的临床应用p糖皮质激素是以系统损害糖皮质激素是以系统损害为主的自身免疫病的基础为主的自身免疫病的基础用药用药p用于以关节损害为主的自用于以关节损害为主的自身免疫病的身免疫病的 过渡治疗过渡治疗p非免疫性的风湿病不主张非免疫性的风湿病不主张应用糖皮质激素应用糖皮质激素糖皮质激素的临床应用p糖皮质激素是糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；最强大的抗炎药和免疫抑制剂；p临床上应用最多的药物之一；临床上应用最多的药物之一；p正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过正是由于其强大的免疫抑

26、制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用；程的同时也会导致副作用；p目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。糖皮质激素。糖皮质激素的临床应用p以关节损害为主者加用甲氨蝶呤以关节损害为主者加用甲氨蝶呤p以皮肤损害为主者加用羟氯喹以皮肤损害为主者加用羟氯喹p肾脏及中枢神经系统损害加用肾脏及中枢神经系统损害加用CTXCTX、CsACsA、骁悉、来氟米特、骁悉、来氟米特p一般情况下加用硫唑嘌呤一般情况下加用硫唑嘌呤p也有人主张也有人主张pred+MTX+HCQpred+MTX+HCQ糖皮质激素的临床应用副作用副作用药理作用药理作用糖皮质激素的临床应用 善用激素！善用激素！糖皮质激素的临床应用