尿毒症毒素 -1-27 杨锋

《尿毒症毒素 -1-27 杨锋》由会员分享，可在线阅读，更多相关《尿毒症毒素 -1-27 杨锋（59页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、尿毒症毒素杨锋杨锋淮南朝阳肾内科尿毒症毒素尿毒症毒素Piorry、Heritier尿毒症概念1840年年200余余种毒素种毒素尿毒症症状尿毒症症状机体代谢紊乱机体代谢紊乱细胞与组织器细胞与组织器官结构损伤与官结构损伤与功能失常功能失常尿毒症毒素尿毒症毒素尿毒毒素蓄积尿毒毒素蓄积 肾功能净产生氧化应激、微炎氧化应激、微炎症状态、蛋白质症状态、蛋白质修饰修饰 尿毒症发病尿毒症发病代谢性酸中毒、体液超代谢性酸中毒、体液超负荷、电解质紊乱、蛋负荷、电解质紊乱、蛋白质代谢终末产物蓄积、白质代谢终末产物蓄积、营养不良、激素失衡营养不良、激素失衡 其它因素其它因素尿毒症毒素尿毒症毒素尿毒症毒素的特征：尿毒症

2、毒素的特征： 潴留于尿毒症患者体内而且其浓度水平明显高于正常人潴留于尿毒症患者体内而且其浓度水平明显高于正常人 有明确的理化性质与分子结构有明确的理化性质与分子结构 在体内潴留某种溶质与特异的尿毒症症征明确相关在体内潴留某种溶质与特异的尿毒症症征明确相关 采用尿毒症时其体内相应的浓度可以在动物模型再现尿采用尿毒症时其体内相应的浓度可以在动物模型再现尿毒症症征，或组织细胞损伤现象毒症症征，或组织细胞损伤现象 清除体内该物质时可以减轻或缓解尿毒症症征清除体内该物质时可以减轻或缓解尿毒症症征 尿毒症毒素尿毒症毒素尿毒症毒素的分类尿毒症毒素的分类 小分子物质：小分子物质：分子量分子量 5000道尔顿道

3、尔顿 尿毒症毒素尿毒症毒素糖基化终末产物糖基化终末产物（Advanced glycation end products，AGE） 氧化应激过程中氧化应激过程中AGE产生过多产生过多肾功能不全导致肾脏清除能力低下肾功能不全导致肾脏清除能力低下常规血透对常规血透对AGE清除能力极低清除能力极低AGE蓄积 2微球蛋白相关淀粉样性、血脂异常、血管功能失微球蛋白相关淀粉样性、血脂异常、血管功能失常、加速性动脉硬化、腹膜损伤与硬化常、加速性动脉硬化、腹膜损伤与硬化尿毒症毒素尿毒症毒素蛋白质蛋白质AGE葡萄糖或葡萄糖或其它碳水化合物其它碳水化合物 （非酶糖基化、不可逆性）（非酶糖基化、不可逆性） 氧化应激氧

4、化应激羰基应激羰基应激调节多形核调节多形核白细胞功能白细胞功能 诱导多形核诱导多形核白细胞凋亡白细胞凋亡 诱 导 化 学诱 导 化 学趋化反应趋化反应 增加葡萄糖增加葡萄糖摄取过程摄取过程 损伤腹膜结损伤腹膜结构与功能构与功能 诱导细胞因诱导细胞因子表达子表达 高通量血透高通量血透 糖尿病肾病患者大约为47.9% 非糖尿病肾病患者大约为60.6% 透析后3个小时它们的水平又恢复到透析前水平 尿毒症毒素尿毒症毒素脂质过氧化产物脂质过氧化产物（Advanced lipoxidation end products，ALE） 不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸氧化应激脂质过氧化产物丙二醛脂质过氧化产物丙二醛AL

5、E修饰蛋白修饰蛋白单核细胞具有单核细胞具有化学趋化作用化学趋化作用 刺激巨噬细胞刺激巨噬细胞释放细胞因子释放细胞因子 促进滑膜细胞促进滑膜细胞表达胶原酶表达胶原酶 刺激造骨细胞刺激造骨细胞诱导骨质吸收诱导骨质吸收 诱导血管平滑诱导血管平滑肌细胞增殖肌细胞增殖 刺激血小板的刺激血小板的聚集聚集 尿毒症毒素尿毒症毒素羰基化合物羰基化合物 Reactive carbonyl compounds 激发炎症反应激发炎症反应 单 核 细 胞 化单 核 细 胞 化学趋化学趋化 分泌炎症性分泌炎症性细胞因子细胞因子 血管平滑肌血管平滑肌增殖增殖 血小板的血小板的聚集聚集 透析相关透析相关淀粉样变淀粉样变动脉硬

6、化动脉硬化腹膜失功能腹膜失功能 尿毒症毒素尿毒症毒素For example血管内皮细胞 甲基乙二醛 VEGF 增加血管通透性血管新生iNOS的合成Ras, MAPK, c-Src动脉硬化腹膜超滤过功丧失炎症反应调节机体氧化还原反应状态、应用羰调节机体氧化还原反应状态、应用羰基化合物抑制剂、吸附性清除基化合物抑制剂、吸附性清除 。外源。外源性补充含巯其物质如性补充含巯其物质如GSH ，维生素，维生素E、泛醇以降低泛醇以降低GSH的消耗的消耗 ，应用醛糖还，应用醛糖还原酶抑制剂原酶抑制剂 尿毒症毒素尿毒症毒素晚期蛋白质氧化产物晚期蛋白质氧化产物Advanced oxidation protein

7、products,AOPP 活性氧活性氧ROS 氨基酸残基氨基酸残基 酪氨酸酪氨酸 双酪氨酸双酪氨酸 蛋白质聚集蛋白质聚集交联交联 氧化现象氧化现象 尿毒症毒素尿毒症毒素同型半胱氨酸同型半胱氨酸 homocysteine 高同型半胱氨酸血症指血浆中同型半胱氨酸水平高于高同型半胱氨酸血症指血浆中同型半胱氨酸水平高于15mM 同型半胱氨酸是一种具有毒性的非蛋白质合成性含硫氨基同型半胱氨酸是一种具有毒性的非蛋白质合成性含硫氨基酸，它是在蛋白质分解代谢过程形成的中间产物酸，它是在蛋白质分解代谢过程形成的中间产物同型半胱氨酸发生再甲基化而形成蛋氨酸同型半胱氨酸发生再甲基化而形成蛋氨酸 发生转硫反应而形成

8、半胱氨酸发生转硫反应而形成半胱氨酸 尿毒症毒素尿毒症毒素前瞻性研究显示，空腹同型半胱氨酸水平与前瞻性研究显示，空腹同型半胱氨酸水平与ESRD心血管疾病心血管疾病发生率间存在独立的关联性发生率间存在独立的关联性 在透析与肾移植患者，年龄、血清肌酐水平、总体同型半胱氨在透析与肾移植患者，年龄、血清肌酐水平、总体同型半胱氨酸水平是酸水平是CVD的独立预示因子的独立预示因子 治疗包括叶酸、或联合应用维生素治疗包括叶酸、或联合应用维生素B6和和/或维生素或维生素B12 补充叶酸的潜在效应就是使补充叶酸的潜在效应就是使S腺苷甲硫氨酸（蛋氨腺苷甲硫氨酸（蛋氨酸）酸）/S腺苷高半胱氨酸比值正常化腺苷高半胱氨酸

9、比值正常化 S腺苷高半胱氨酸是一种毒性极强的化合物，与腺苷高半胱氨酸是一种毒性极强的化合物，与S腺腺苷甲硫氨酸进行竞争，从而抑制甲基转移酶活性苷甲硫氨酸进行竞争，从而抑制甲基转移酶活性 尿毒症毒素尿毒症毒素甲基四氢叶酸（甲基四氢叶酸（S-methyltetrahydrofolate，叶酸的活性，叶酸的活性形式）治疗可以降低血浆中总体同型半胱氨酸水平，形式）治疗可以降低血浆中总体同型半胱氨酸水平，增加增加S腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸/S腺苷高半胱氨酸比值腺苷高半胱氨酸比值 透析后大约有一半的患者血浆中同型半胱氨酸水平正透析后大约有一半的患者血浆中同型半胱氨酸水平正常化常化 如果这些患者每周加用叶酸

10、三次，那么透析后血浆中如果这些患者每周加用叶酸三次，那么透析后血浆中同型半胱氨酸正常化比率将提高到同型半胱氨酸正常化比率将提高到74% 在应用叶酸治疗后，透析患者透析前总体同型半胱氨在应用叶酸治疗后，透析患者透析前总体同型半胱氨酸水平正常的比率将从酸水平正常的比率将从0上升至上升至16% 尿毒症毒素尿毒症毒素非对称二甲基精氨酸非对称二甲基精氨酸Asymmetric dimethylarginine ADMA ADMA是是NO合成酶的内源性、竞争性抑制物质合成酶的内源性、竞争性抑制物质 ADMA及其无活性代谢产物对称性二甲基精氨酸（及其无活性代谢产物对称性二甲基精氨酸（SDMA）至）至少是部分性

11、地通过肾脏排泄少是部分性地通过肾脏排泄 蓄积的蓄积的ADMA对血管合成对血管合成NO过程的抑制效应很可能是过程的抑制效应很可能是ESRD患患者高血压与动脉硬化的原因之一者高血压与动脉硬化的原因之一 慢性肾衰患者前臂血管慢性肾衰患者前臂血管NO依赖性舒张功能受损与依赖性舒张功能受损与ADMA水平水平过高有关。而且过高有关。而且Hand等也观察到，等也观察到，ESRD患者内皮依赖性舒张患者内皮依赖性舒张功能受损现象在透析后可以逆转功能受损现象在透析后可以逆转 尿毒症毒素尿毒症毒素ADMA的分子量只有的分子量只有202道尔顿道尔顿,透析后血浆中透析后血浆中ADMA水平可水平可以下降以下降65%。进行

12、腹透患者血浆中进行腹透患者血浆中ADMA水平的变化规律存在争议水平的变化规律存在争议 根据分子量推算出的理论清除率数值明显高于透析器的实际根据分子量推算出的理论清除率数值明显高于透析器的实际清除率。只所以导致这一差异可能与下列因素有关：清除率。只所以导致这一差异可能与下列因素有关：ADMA与蛋白质的结合与蛋白质的结合透析膜的吸附透析膜的吸附透析膜的吸附细胞再分布透析膜的吸附细胞再分布透析过程中透析过程中ADMA的合成的合成 尿毒症毒素尿毒症毒素补体补体Activated compliments 心血管疾病是终末期肾病的主要死亡原因心血管疾病是终末期肾病的主要死亡原因 动脉硬化动脉硬化炎症过程中

13、的一个非常重要的炎症过程中的一个非常重要的成员就是成员就是补体成分补体成分 退行性病变过程退行性病变过程 炎症过程炎症过程？尿毒症毒素尿毒症毒素血透过程中补体活化途径血透过程中补体活化途径 在人工物质表面补体的活化决定其理化特性，这个过程因在人工物质表面补体的活化决定其理化特性，这个过程因补体因子补体因子D的不断聚积而不断放大的不断聚积而不断放大 终末期肾病患者因为内毒素的作用而处于一种微炎症状态，终末期肾病患者因为内毒素的作用而处于一种微炎症状态，这反过来可以恶化补体活化诱导的组织与器官损伤，内毒这反过来可以恶化补体活化诱导的组织与器官损伤，内毒素的来源很可能与机体的防御机制低下而反复出现感

14、染过素的来源很可能与机体的防御机制低下而反复出现感染过程，或受到内毒素污染的透析液通过生物膜进入体内程，或受到内毒素污染的透析液通过生物膜进入体内 来源于血膜反应的炎症反应信号直接转导至血管系统来源于血膜反应的炎症反应信号直接转导至血管系统 补体活化在微炎症状态的形成中是一个重要的参与者，而且加速补体活化在微炎症状态的形成中是一个重要的参与者，而且加速了终末期肾病患动脉硬化的进展了终末期肾病患动脉硬化的进展 尿毒症毒素尿毒症毒素临床上主要采用的措施临床上主要采用的措施 最大限度地提高生物相容性最大限度地提高生物相容性 应用超纯水透析应用超纯水透析 高通量透析以清除过多的高通量透析以清除过多的D

15、因子因子 尿毒症毒素尿毒症毒素因子因子D 补体活化旁路途径初始阶段的一补体活化旁路途径初始阶段的一个限速酶个限速酶 切割因子切割因子C3bB复复合体内的因子合体内的因子B 活化的转换酶活化的转换酶C3bBb 单核细胞、粒细胞与单核细胞、粒细胞与血小板具有生物毒性血小板具有生物毒性 尿毒症时尿毒症时蓄积而升蓄积而升高高血液与外源性生物膜特别是血液与外源性生物膜特别是纤维素膜接触可以活化补体纤维素膜接触可以活化补体 补体系统活化补体系统活化尿毒症毒素尿毒症毒素人工生物表面对补体的活化人工生物表面对补体的活化 透析开始后的数分钟内，活化的补体成分水平明显升高，透析开始后的数分钟内，活化的补体成分水平

16、明显升高，但持续时间较短但持续时间较短 整个透析期间动、静脉内活化的补体水平存在明显的区别整个透析期间动、静脉内活化的补体水平存在明显的区别 补体活化与更新过程在很大程度上取决于透析膜表面存在补体活化与更新过程在很大程度上取决于透析膜表面存在的亲离子活化位点的亲离子活化位点 应用强效活性物质时，如再生纤维素膜，高达应用强效活性物质时，如再生纤维素膜，高达70%的前体蛋白质如的前体蛋白质如C3将发生转化将发生转化 应用的膜对补体的活化作用较低的话，那么补体应用的膜对补体的活化作用较低的话，那么补体活化水平也就会明显低下，如多聚微功能域表面活化水平也就会明显低下，如多聚微功能域表面的聚酰胺的聚酰胺

17、 ，聚乙烯吡咯烷酮膜，聚乙烯吡咯烷酮膜尿毒症毒素尿毒症毒素途径途径I：体外血路中补体的活化过程到底与动脉硬化是否相关：体外血路中补体的活化过程到底与动脉硬化是否相关 活化补体的纤维素膜活化补体的纤维素膜 透析过程中透析过程中 CD11b/CD18表达水平明显升高表达水平明显升高 透析结束后循环透析结束后循环中存在活化的免中存在活化的免疫活性细胞疫活性细胞反映内皮细胞活化的反映内皮细胞活化的因子水平明显升高，因子水平明显升高，如纤溶酶如纤溶酶-抗纤溶酶抗纤溶酶复合物、复合物、8因子因子 透析患者内透析患者内皮细胞常呈皮细胞常呈活化状态活化状态 与与CD11b/CD18表达水平相表达水平相一致一致

18、尿毒症毒素尿毒症毒素途径途径II：感染与细菌细胞壁成分向血液转移：感染与细菌细胞壁成分向血液转移 内毒素内毒素透析液透析液血液血液产生细产生细胞因子胞因子尿毒症时感染增加尿毒症时感染增加尿毒症免疫功能尿毒症免疫功能存在矛盾状态存在矛盾状态 免疫活化免疫活化 免疫抑制免疫抑制 透透析析膜膜IL-6CRP是是IL-6受体生理性活化物质受体生理性活化物质 IL-6RIL-6r/IL-6复合体 直接或间接的炎症反直接或间接的炎症反应放大应放大 尿毒症毒素尿毒症毒素在相对健康人群、透析患者、在相对健康人群、透析患者、I型糖尿病患者型糖尿病患者CRP浓度与心血浓度与心血管事件明显相关管事件明显相关 在糖尿

19、病患者，可溶性在糖尿病患者，可溶性VIII因子（因子（von Willebrand factor）与）与可溶性可溶性E选择素浓度水平同时升高，提示内皮细胞功能失常与选择素浓度水平同时升高，提示内皮细胞功能失常与微炎症状态同时并存微炎症状态同时并存 体外血路的异物特性是补体依赖与补体非依赖细胞活化途径的体外血路的异物特性是补体依赖与补体非依赖细胞活化途径的一种激活信号一种激活信号 CRP浓度与膜的生物相容性有关浓度与膜的生物相容性有关 应用活化补体能力较强的膜进行透析的患者，与应用补体活化应用活化补体能力较强的膜进行透析的患者，与应用补体活化能力低的膜进行透析的患者相比，前者血浆中能力低的膜进行

20、透析的患者相比，前者血浆中CRP的浓度明显的浓度明显高于后者，而且与透析患者的生存率明显相关高于后者，而且与透析患者的生存率明显相关 CAPD患者血浆中患者血浆中CRP浓度水平明显低下浓度水平明显低下 尿毒症毒素尿毒症毒素途径途径III：急性期反应是否放大补体诱导的损伤，或者是反过来：急性期反应是否放大补体诱导的损伤，或者是反过来补体放大了急性期反应补体放大了急性期反应 在细胞因子在细胞因子IL-1、IL-6、TNF- 诱导下，急性期反应增加肝诱导下，急性期反应增加肝脏细胞合成正性急性期反应物质如脏细胞合成正性急性期反应物质如C3、C4、C9、因子、因子B IL-1或或IL-6可以独立性地上调

21、可以独立性地上调C3、CRP表过水平，而且两表过水平，而且两者还有协同作用者还有协同作用 CRP可以与脂多糖、可以与脂多糖、C3形成复合体，并由此而活化补体活形成复合体，并由此而活化补体活化的经典途径化的经典途径 细胞因子合成、急性期反应、补体系统活性亢进间存在强细胞因子合成、急性期反应、补体系统活性亢进间存在强烈的相互作用与影响烈的相互作用与影响 尿毒症毒素尿毒症毒素到底在动脉硬化斑块进展过程中到底在动脉硬化斑块进展过程中CRP与补体是否具有重要的作用与补体是否具有重要的作用 家兔家兔高胆固高胆固醇饮食醇饮食 动脉斑块内可以动脉斑块内可以发现有补体成分发现有补体成分 人类主动脉斑块内确实发现

22、存在补体成分人类主动脉斑块内确实发现存在补体成分 人类动脉硬化斑块的脂质提取物对补体系统具有强大的活化作用人类动脉硬化斑块的脂质提取物对补体系统具有强大的活化作用 血管内膜存在血管内膜存在C5b-9/MAC 血管平滑肌细血管平滑肌细胞胞 持续释放持续释放MCP-1 尿毒症毒素尿毒症毒素在在ESRD患者，补体系统是导致微炎症状态与加速性动脉硬化患者，补体系统是导致微炎症状态与加速性动脉硬化的重要参与者的重要参与者 因子因子D的过度蓄积、补体成分合成亢进、以及的过度蓄积、补体成分合成亢进、以及CRP对补体的活化过程导致了补体系统高反应现象对补体的活化过程导致了补体系统高反应现象 在人工体外血路表面

23、间断性补体活化现象与补体在人工体外血路表面间断性补体活化现象与补体转换，以及透析液内污染物质向血液转移现象转换，以及透析液内污染物质向血液转移现象 氧化应激与羰基化应激反应亢进氧化应激与羰基化应激反应亢进 尿毒症毒素尿毒症毒素氰酸盐化合物（氰酸盐化合物（cyanate） 氰酸盐是体内尿素的天然转化产物，肾功能下降时蓄积于体内氰酸盐是体内尿素的天然转化产物，肾功能下降时蓄积于体内 异氰酸（异氰酸（Isocyanic acid）是氰酸盐的活性形式，在体内诱导氨）是氰酸盐的活性形式，在体内诱导氨基甲酰化反应，后者在体内可以修饰多种酶、辅因子、激素、基甲酰化反应，后者在体内可以修饰多种酶、辅因子、激素

24、、LDL、抗体、受体、以及转运蛋白的分子结构与功能、抗体、受体、以及转运蛋白的分子结构与功能 尿素与（尿素与（H2N2）2-C=O自发反应形成氰酸盐（自发反应形成氰酸盐（-N=C=O）与氨）与氨（NH4+） 异氰酸（异氰酸（HN=C=O）与氨基酸分子结构内非离子化的氨基进）与氨基酸分子结构内非离子化的氨基进行不可逆性反应，促使游离氨基酸（行不可逆性反应，促使游离氨基酸（F-AA）形成）形成 氨基甲酰化氨基甲酰化氨基酸（氨基酸（C-AA） 尿素尿素氰酸盐氰酸盐异氰酸异氰酸其它分子其它分子游离氨基酸游离氨基酸非质子化非质子化 氨基基团氨基基团蛋白质蛋白质非质子化非质子化 氨基赖氨基氨基赖氨基 氨基

25、末端氨基酸氨基末端氨基酸功能变化功能变化辅助因子辅助因子LDL氨基甲酰氨基酸氨基甲酰氨基酸氨基甲酰蛋白质氨基甲酰蛋白质蛋白合质合成蛋白合质合成转氨基作用转氨基作用蛋白合质分解蛋白合质分解 氨基甲酰化赖氨酸氨基甲酰化赖氨酸（同型瓜氨酸）（同型瓜氨酸）功能变化功能变化酶酶激素激素受体受体转运蛋白转运蛋白氰酸盐引起的代谢变化过程氰酸盐引起的代谢变化过程尿毒症毒素尿毒症毒素氰酸盐对酶分子活性的影响氰酸盐对酶分子活性的影响 苏氨酸脱氢酶苏氨酸脱氢酶,依赖辅酶依赖辅酶5-磷酸吡哆醛（磷酸吡哆醛（PLP）与赖氨酸残基）与赖氨酸残基中的中的 -氨基基团形成一个化学键，从而发挥其酶活性氨基基团形成一个化学键，从

26、而发挥其酶活性 酶分子中的酶分子中的 -氨基发生甲酰化后，将不能与氨基发生甲酰化后，将不能与PLP发生上述反发生上述反应，因此，阻断了苏氨酸应，因此，阻断了苏氨酸(threonine)的分解代谢途径的分解代谢途径 其它依赖其它依赖PLP的酶类还有丙氨酸（的酶类还有丙氨酸（alanine）与天冬氨酸）与天冬氨酸（aspartate）氨基转移酶。一旦这些酶类受到甲酰化的影响，）氨基转移酶。一旦这些酶类受到甲酰化的影响，氨基在氨基酸与氨基在氨基酸与 -酮酸之间的转移过程将会受到明显的抑制，酮酸之间的转移过程将会受到明显的抑制，从而干扰了氨基酸的代谢从而干扰了氨基酸的代谢 PLP本身发生甲酰化反应后，

27、也会干扰苏氨酸脱氢酶的活性本身发生甲酰化反应后，也会干扰苏氨酸脱氢酶的活性 尿毒症毒素尿毒症毒素甲酰化反应可以改变激素的活性甲酰化反应可以改变激素的活性 胰岛素发生氨基甲酰化反应后，其活性下降胰岛素发生氨基甲酰化反应后，其活性下降1/3 不同位点发生的甲酰化反应还可以严重影响到其生物免不同位点发生的甲酰化反应还可以严重影响到其生物免疫反应性。催产素疫反应性。催产素(oxytocin)分子内部的酪氨酸分子中的分子内部的酪氨酸分子中的羟基发生甲酰化后，可以导致催产素活性的变化羟基发生甲酰化后，可以导致催产素活性的变化 二氨甲酰催产素、氨基二氨甲酰催产素、氨基-甲酰基甲酰基-羟基羟基-甲酰胺催产素不

28、仅甲酰胺催产素不仅没有催产素的生物活性，而且还是催产素的活性抑制物没有催产素的生物活性，而且还是催产素的活性抑制物质质 EPO进行氨基甲酰化反应后形成含进行氨基甲酰化反应后形成含 -N-C-lysine（赖氨酸）（赖氨酸）的变性的变性EPO而失去其原有的活性而失去其原有的活性 尿毒症毒素尿毒症毒素低密度脂蛋白氨基甲酰化反应低密度脂蛋白氨基甲酰化反应 氨基甲酰化低密度脂蛋白抑制氨基甲酰化低密度脂蛋白抑制LDL与人类成纤维细胞表与人类成纤维细胞表面受体分子的结合过程，也可以抑制非修饰面受体分子的结合过程，也可以抑制非修饰LDL从受体从受体分子转移置换过程分子转移置换过程 20%的赖氨酸残基发生氨基

29、甲酰化反应形成含的赖氨酸残基发生氨基甲酰化反应形成含 -N-C-赖赖氨酸的变性脂蛋白，氨酸的变性脂蛋白，C-LDL的清除代谢率将会明显的的清除代谢率将会明显的下降下降 从尿毒症患者分离出来的从尿毒症患者分离出来的LDL在家兔体内的分解代谢率在家兔体内的分解代谢率明显低于正常人的明显低于正常人的LDL 尿毒症患者尿毒症患者LDL发生氨基甲酰化对发生氨基甲酰化对LDL结合、转运、排泄过结合、转运、排泄过程产生严重干扰程产生严重干扰 尿毒症毒素尿毒症毒素氨基甲酰氨基酸对蛋白质合成的影响氨基甲酰氨基酸对蛋白质合成的影响 -氨基的不可逆性修饰现象将导致它不能与另外一个氨氨基的不可逆性修饰现象将导致它不能

30、与另外一个氨基酸残基上的羧基进行羧合反应形成肽键，从而干扰蛋基酸残基上的羧基进行羧合反应形成肽键，从而干扰蛋白质的合成白质的合成 在在C-AA存在的前提下，放射活性标记的血红蛋白下降了存在的前提下，放射活性标记的血红蛋白下降了23% ，14C氨基酸在网织红细胞内血红蛋白的掺入率明显氨基酸在网织红细胞内血红蛋白的掺入率明显下降下降在在C-AA存在的前提下，与无存在的前提下，与无C-AA时相比，骨钙素合成时相比，骨钙素合成下降了下降了27% C-AA也是尿毒症患者蛋白质合成低下、肌肉萎缩、贫血的促也是尿毒症患者蛋白质合成低下、肌肉萎缩、贫血的促发因素发因素 尿毒症毒素尿毒症毒素胰岛素敏感性葡萄糖吸

31、收过程受抑胰岛素敏感性葡萄糖吸收过程受抑 在脂肪细胞，在脂肪细胞， -N-C-天冬酰胺（天冬酰胺（asparagine）可以）可以产生剂量依赖性胰岛素抵抗现象产生剂量依赖性胰岛素抵抗现象 其最大效应可使胰岛素的生物效应下降到正常水平其最大效应可使胰岛素的生物效应下降到正常水平的的33% 最大半效浓度为最大半效浓度为148 M，这一浓度水平与尿毒症患，这一浓度水平与尿毒症患者体内的水平一致者体内的水平一致 胰岛素与其受体的结合过程并不受影响，也不影响胰岛素与其受体的结合过程并不受影响，也不影响已糖激酶以及葡萄糖磷酸化过程已糖激酶以及葡萄糖磷酸化过程 -N-C-天冬酰胺影响了胰岛素敏感性葡萄糖转运

32、系统天冬酰胺影响了胰岛素敏感性葡萄糖转运系统GLUT4 尿毒症毒素尿毒症毒素氰酸盐与微溶血现象氰酸盐与微溶血现象 常规血液透析不能达到有效清除氰酸盐的目的，血液常规血液透析不能达到有效清除氰酸盐的目的，血液中该物质存在明显的潴留与蓄积中该物质存在明显的潴留与蓄积 溶血程度与氨基甲酰化反应水平所进行的溶血试验发溶血程度与氨基甲酰化反应水平所进行的溶血试验发现，红细胞氨基甲酰化反应与溶血效应明呈正相关现，红细胞氨基甲酰化反应与溶血效应明呈正相关 与氰酸盐的浓度水平也呈正相关与氰酸盐的浓度水平也呈正相关 透析患者肾性贫血的另一个重要机制透析患者肾性贫血的另一个重要机制 尿毒症毒素尿毒症毒素氰酸盐与氰

33、酸盐与EPO抵抗抵抗 EPO在在37 C条件下与氰酸盐共同孵育后，可以发生氨基条件下与氰酸盐共同孵育后，可以发生氨基甲酰化现象甲酰化现象 SD大鼠皮下注射重组大鼠皮下注射重组EPO或甲酰化或甲酰化EPO三周三周 注射注射EPO后红细胞计数、血红蛋白浓度、红细胞压积均后红细胞计数、血红蛋白浓度、红细胞压积均上升上升 生理盐水、氰酸盐、甲酰化生理盐水、氰酸盐、甲酰化EPO组动物血液学指标与治组动物血液学指标与治疗前相比没有变化疗前相比没有变化 EPO在在37 C条件下与氰酸盐共同孵育，发生氨基甲酰化条件下与氰酸盐共同孵育，发生氨基甲酰化现象，完全丧失其生物活性现象，完全丧失其生物活性 这可能是高尿

34、素患者为何这可能是高尿素患者为何EPO治疗反应较差的原因之一，治疗反应较差的原因之一，特别是在透析不充分的前提下更是如此特别是在透析不充分的前提下更是如此 尿毒症毒素尿毒症毒素血透患者血透患者C-AA 不同的不同的C-AA的透析清除率不同，从的透析清除率不同，从25-65%不等不等 透析结束后到下次透析前血浆中透析结束后到下次透析前血浆中C-AA再现率也会因再现率也会因为不同的为不同的C-AA而不同而不同 氨基甲酰化速率依赖于氨基酸的氨基甲酰化速率依赖于氨基酸的pKa与尿素浓度与尿素浓度 需要进一步研究的是如何对现行的血透进行改进以加强需要进一步研究的是如何对现行的血透进行改进以加强C-AA的

35、清除的清除 尿毒症毒素尿毒症毒素胍类化合物胍类化合物Guanidino compounds 脑组织、血清、脑脊液中明显升高的胍类物质有肌酐（脑组织、血清、脑脊液中明显升高的胍类物质有肌酐（CTN）、）、胍（胍（G)、胍基琥珀酸（、胍基琥珀酸（GSA)、甲基胍、甲基胍 (MG) 这些物质的浓度水平已经达到了实验性致惊厥时组织浓度水平，这些物质的浓度水平已经达到了实验性致惊厥时组织浓度水平，而且它们全部可以在动物诱发出惊厥而成为实验性致惊剂而且它们全部可以在动物诱发出惊厥而成为实验性致惊剂 胍类化合物对中枢神经系统的兴奋作用可能是由胍胍类化合物对中枢神经系统的兴奋作用可能是由胍基琥珀酸活化基琥珀酸

36、活化N-甲基甲基-D-天冬氨酸（天冬氨酸（NMDA）受体）受体 尿毒症胍类化合物对尿毒症胍类化合物对GABA受体的抑制作用受体的抑制作用诱导细胞去极化诱导细胞去极化 尿毒症毒素尿毒症毒素胍基琥珀酸胍基琥珀酸 甲基胍甲基胍 多发性神经病变多发性神经病变 诱导分解代谢诱导分解代谢 诱导溶血现象诱导溶血现象 狗狗 胍基丁酸胍基丁酸 甲基胍甲基胍 高精氨酸高精氨酸 肌酸肌酸 肌酐肌酐 脑池内注射脑池内注射 诱发动物出现惊诱发动物出现惊挛与抽搐挛与抽搐 尿毒症性脑病的最为典型的表现是癫痫与认知障碍症候群。胍尿毒症性脑病的最为典型的表现是癫痫与认知障碍症候群。胍类化合物（类化合物（GC）很可能参与了尿毒症

37、性脑病的发病。具体到）很可能参与了尿毒症性脑病的发病。具体到是哪种尿毒症毒素所致仍然不清楚是哪种尿毒症毒素所致仍然不清楚 尿毒症毒素尿毒症毒素尿毒症性胍类化合物的实验性致惊作用尿毒症性胍类化合物的实验性致惊作用 胍基琥珀酸、胍、甲基胍与肌酐可以诱导成年大鼠出胍基琥珀酸、胍、甲基胍与肌酐可以诱导成年大鼠出现阵发性强直性惊挛，现阵发性强直性惊挛，GSA与与MG的作用明显强于的作用明显强于G与肌酐与肌酐 ESRD患者脑组织中胍基琥珀酸与肌酐的浓度与大鼠患者脑组织中胍基琥珀酸与肌酐的浓度与大鼠腹腔用药时的半效致痉剂量非常相近腹腔用药时的半效致痉剂量非常相近肌酐仅可以诱导出现肌阵挛性肌肉抽动以及轻微的痉

38、肌酐仅可以诱导出现肌阵挛性肌肉抽动以及轻微的痉挛现象挛现象 GSA却可以诱导出强烈的全身性阵发性强直性惊挛却可以诱导出强烈的全身性阵发性强直性惊挛 G与与MG的致惊浓度高于尿毒症患者的脑组织中浓度的致惊浓度高于尿毒症患者的脑组织中浓度水平水平 尿毒症毒素尿毒症毒素胍基琥珀酸在尿毒症患者的血浆、脑脊液、脑组胍基琥珀酸在尿毒症患者的血浆、脑脊液、脑组织中的浓度水平明显升高，实验已经证实它可以织中的浓度水平明显升高，实验已经证实它可以明显地诱导出惊挛现象，是导致尿毒症患者大脑明显地诱导出惊挛现象，是导致尿毒症患者大脑兴奋性亢进的主要胍类化合物兴奋性亢进的主要胍类化合物 导致导致ESRD患者患者神经症

39、状的主要神经症状的主要毒素毒素胍类化合物对神经系统兴奋性的作用主要是通过作用于抑胍类化合物对神经系统兴奋性的作用主要是通过作用于抑制性或兴奋性氨基酸受体制性或兴奋性氨基酸受体 尿毒症毒素尿毒症毒素尿毒症性尿毒症性GC的潜在作用是拮抗的潜在作用是拮抗GABA与氨基乙酸（甘氨酸，与氨基乙酸（甘氨酸，glycine）受体，而且很可能参与了尿毒症性癫痫性神经病变）受体，而且很可能参与了尿毒症性癫痫性神经病变的发生与发展过程的发生与发展过程 临床应用的有效抗癫痫药物也是通过增强临床应用的有效抗癫痫药物也是通过增强GABA介导介导的抑制过程而发挥疗效的抑制过程而发挥疗效 GSA诱导的强直性惊挛应用抗癫痫药

40、如安定、鲁米那诱导的强直性惊挛应用抗癫痫药如安定、鲁米那疗效很差疗效很差,应用竞争性或非竞争性应用竞争性或非竞争性N-甲基甲基-D-天冬氨酸天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂可以有效地阻断这一现象）受体拮抗剂可以有效地阻断这一现象 GSA可以强化可以强化NMDA诱导的痉挛，而非谷氨酸盐或钾诱导的痉挛，而非谷氨酸盐或钾盐镁矾诱导的痉挛盐镁矾诱导的痉挛 提示除阻断提示除阻断GABA源性抑制过程以外，对源性抑制过程以外，对NMDA受体的兴奋受体的兴奋在一定程度上也参与了在一定程度上也参与了GSA诱导的痉挛诱导的痉挛 尿毒症毒素尿毒症毒素胍基琥珀酸除了增加神经元电兴奋性导致神经症征外，还可以通胍基琥珀酸除

41、了增加神经元电兴奋性导致神经症征外，还可以通过直接的损伤细胞或神经元结构而且导致病理性损伤过直接的损伤细胞或神经元结构而且导致病理性损伤应用极低剂量的应用极低剂量的NMDA激动剂，即使不会产生即刻毒性作激动剂，即使不会产生即刻毒性作用，也会诱导出神经元的退化性改变用，也会诱导出神经元的退化性改变 通过通过NMDA受体关联的离子通道导致细胞内钙离子超载将受体关联的离子通道导致细胞内钙离子超载将导致线粒体丧失、细胞核功能损失、活化蛋白酶以及其钙导致线粒体丧失、细胞核功能损失、活化蛋白酶以及其钙离子依赖性酶、最终细胞死亡离子依赖性酶、最终细胞死亡 尿毒症毒素尿毒症毒素多胺多胺-蛋白质复合体蛋白质复合

42、体Polyamine-protein complexes 多胺是一系列有机阳离子物质，包括了精胺（多胺是一系列有机阳离子物质，包括了精胺（spermine）、）、精脒（精脒（spermidine）、腐胺（）、腐胺（putrescine）、与）、与cadverine。它们参与了细胞的分化增殖，在尿毒症患者体内存在蓄积它们参与了细胞的分化增殖，在尿毒症患者体内存在蓄积现象。同时也证明它们抑制红细胞增殖与成熟过程。现象。同时也证明它们抑制红细胞增殖与成熟过程。 尿毒症毒素尿毒症毒素尿毒症患者血浆中多胺类物质水平明显升高尿毒症患者血浆中多胺类物质水平明显升高 慢性肾衰患者的血浆中精胺与精脒水平升高达正

43、常人的6倍以上 尿毒症患者的红细胞内游离精胺、精脒水平升高抗精胺抗体特异性不够，发生交叉反应有关 高效液相色谱分析发现，9名尿毒症与严重尿毒症患者血浆中腐胺水平只有轻度升高，而精胺与精脒水平根本就不高，同样的方法也有相反的结果 尿毒症毒素尿毒症毒素多胺类物质对红细胞生成过程具有特异性抑制作用多胺类物质对红细胞生成过程具有特异性抑制作用 对红系抑制具有特异性，因为白细胞缺乏与血小板缺乏症在尿毒症时并不是很常见的现象 胎肝细胞红细胞定向分化亚铁血红素+ Fe+胎肝细胞血红蛋白素EPO精胺与精脒精胺与精脒 尿毒症毒素尿毒症毒素尿毒症时，多胺尿毒症时，多胺-蛋白质耦合物（蛋白质耦合物（PPC）在体内蓄

44、积，而且）在体内蓄积，而且血透患者其血清水平也升高血透患者其血清水平也升高 体外多胺体外多胺-蛋白质复合体对红细胞增殖过程具有蛋白质复合体对红细胞增殖过程具有明显的抑制作用明显的抑制作用,对粒系与血小板无明显作用对粒系与血小板无明显作用 高效液相色谱证实血透过程中存在精脒（高效液相色谱证实血透过程中存在精脒（SPD）-蛋白质耦合物（蛋白质耦合物（SPD-PC）成分蓄积）成分蓄积 透析前透析前 0.17-4.93 pmol/mg 蛋白质蛋白质结束时其水平升高至结束时其水平升高至11.90pmol/mg蛋白质蛋白质 贫血贫血尿毒症毒素尿毒症毒素细胞因子细胞因子 cytokinesTNF- 在透析患

45、者它在体内蓄积。并参与营养不良、糖尿病在透析患者它在体内蓄积。并参与营养不良、糖尿病肾病、红细胞生成素抵抗的病理生理过程肾病、红细胞生成素抵抗的病理生理过程 在稳定的腹透患者患者在稳定的腹透患者患者, TNF- 与与KT/V间没有关联性，间没有关联性，但与但与Ccr间存在负性相关间存在负性相关 伴有神经病变的患者其血浆中伴有神经病变的患者其血浆中TNF- 水平明显高于无水平明显高于无神经病变者神经病变者,而且前者的残肾而且前者的残肾Ccr水平明显低下水平明显低下 TNF- 水平在左室肥厚的患者也高于无左室肥厚者水平在左室肥厚的患者也高于无左室肥厚者 每周红细胞生成素应用量与每周红细胞生成素应用

46、量与TNF- 水平明显正相关水平明显正相关 TNF- 与血浆甘油三酯水平之间存在良好的相性关系与血浆甘油三酯水平之间存在良好的相性关系 甲状旁腺素（甲状旁腺素（PTH） 尿毒症毒素尿毒症毒素PTH清除清除减少减少高磷血症高磷血症低钙血症低钙血症1,25（OH）2D3不足不足 肾功能肾功能衰竭衰竭合成合成过多过多生理状态下，生理状态下，PTH可作用于体内多种靶组织、靶器官可作用于体内多种靶组织、靶器官 多种组织器官的功能紊乱与组织损伤多种组织器官的功能紊乱与组织损伤软软组组织织钙钙化化 钙钙化化防防御御 心血心血管功管功能异能异常常 肾肾性性骨骨病病 神经神经系统系统功能功能紊乱紊乱 胰岛胰岛素

47、抵素抵抗和抗和高血高血糖症糖症 高甘高甘油三油三酯血酯血症症 免免疫疫功功能能受受损损 骨髓骨髓纤维纤维化和化和骨硬骨硬化症化症 皮皮肤肤瘙瘙痒痒 性性功功能能障障碍碍 尿毒症毒素尿毒症毒素甲状旁腺甲状旁腺功能亢进功能亢进 高磷血症高磷血症 钙磷乘积钙磷乘积升高升高 心血管疾病的死亡风险心血管疾病的死亡风险 加速性动脉粥样硬化加速性动脉粥样硬化 心肌钙化心肌钙化 损伤传导系统结构与功能损伤传导系统结构与功能 恶性心律失常恶性心律失常 血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖 血管内膜增厚血管内膜增厚 血管阻力导致心肌灌注低下血管阻力导致心肌灌注低下 心肌间质纤维化心肌间质纤维化 降低心肌纤维缩短的

48、百分比、左降低心肌纤维缩短的百分比、左室顺应性、诱发舒张功能不全、室顺应性、诱发舒张功能不全、左室射血分数与心脏指数降低左室射血分数与心脏指数降低 尿毒症毒素尿毒症毒素特别是在血磷特别是在血磷6.5mg/dl、及钙磷乘积高于正常、及钙磷乘积高于正常10个单位以上个单位以上的继发性甲旁亢患者的继发性甲旁亢患者,上述病理改变更为严重上述病理改变更为严重 当血液中当血液中PTH495pg/ml时，时，CRF患者猝死的发生率明显升高患者猝死的发生率明显升高 PTH相关肽（相关肽（PTH-rP）对小牛血管平滑肌细胞增殖）对小牛血管平滑肌细胞增殖具有抑制作用，未发生钙化的冠状动脉平滑肌细胞具有抑制作用，未

49、发生钙化的冠状动脉平滑肌细胞PTH-rP表达水平明显高于发生钙化的细胞，提示表达水平明显高于发生钙化的细胞，提示PTH-rP表达在动脉钙化过程中具有重要的调节作用表达在动脉钙化过程中具有重要的调节作用 尿毒症毒素尿毒症毒素PTH水平升高水平升高 高磷血症高磷血症 钙磷乘积升高钙磷乘积升高 钙化防御钙化防御 双侧对称性浅表双侧对称性浅表部位的皮肤及其部位的皮肤及其皮下组织损害皮下组织损害指（趾）尖、踝、指（趾）尖、踝、膝或臀部皮肤表膝或臀部皮肤表面可见紫色结节面可见紫色结节 痛 性 斑 点 状痛 性 斑 点 状皮 疹 ， 酷 似皮 疹 ， 酷 似网状青斑网状青斑 逐 渐 发 展 为逐 渐 发 展

50、 为出血与坏死、出血与坏死、恶性溃疡恶性溃疡 活检病理检查活检病理检查 小动脉壁钙沉积伴小叶状脂肪坏死、钙化和小动脉壁钙沉积伴小叶状脂肪坏死、钙化和中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞浸润中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞浸润 多死于败血症多死于败血症或缺血性疾病或缺血性疾病 尿毒症毒素尿毒症毒素甲旁亢继发的肾性骨病以纤维性骨炎为最常见，属高转换型骨甲旁亢继发的肾性骨病以纤维性骨炎为最常见，属高转换型骨病病 症状出现较晚，且无特异性症状出现较晚，且无特异性 周围炎和关节炎（关节的红、肿、热、痛、僵硬和功周围炎和关节炎（关节的红、肿、热、痛、僵硬和功能障碍）能障碍） 骨痛骨痛自发性骨折自发性骨折肌痛和肌无

51、力肌痛和肌无力自发性肌腱断裂自发性肌腱断裂 尿毒症毒素尿毒症毒素PTH破坏机体免疫防御功能破坏机体免疫防御功能 增加中性粒细胞弹性蛋白酶的释放增加中性粒细胞弹性蛋白酶的释放 抑制白细胞化学趋化现象抑制白细胞化学趋化现象 抑制单个核白细胞的吞噬过程抑制单个核白细胞的吞噬过程 提高淋巴细胞钙离子内流、提高细胞内游离钙离子水提高淋巴细胞钙离子内流、提高细胞内游离钙离子水平、活化蛋白激酶平、活化蛋白激酶,损伤细胞功能，加速细胞衰老损伤细胞功能，加速细胞衰老 增加增加ESRD患者的感染率与死亡率患者的感染率与死亡率尿毒症毒素尿毒症毒素PTH诱导或恶化肾性贫血？诱导或恶化肾性贫血？ PTH可以抑制红细胞生

52、成过程可以抑制红细胞生成过程阻断促红细胞生成素的生物效应阻断促红细胞生成素的生物效应 增加红细胞脆性，缩短红细胞寿命增加红细胞脆性，缩短红细胞寿命半数患者在甲状旁腺切除后血色素得到不同半数患者在甲状旁腺切除后血色素得到不同程的回升，骨髓病变减轻程的回升，骨髓病变减轻 有效的有效的1，25（OH）2D3冲击治疗可使血红蛋冲击治疗可使血红蛋白明显回升白明显回升 尿毒症毒素尿毒症毒素血浆中存在四种不同形式的血浆中存在四种不同形式的PTH 全段全段PTH （iPTH 或或1-84 PTH ）氨基末端氨基末端PTH （N-PTH ） 中间段中间段PTH （M-PTH ） 羧基末端羧基末端PTH （C-P

53、TH ） 活性形式活性形式过去常采用放免法测定过去常采用放免法测定iPTH，一直认为特异性高，能可靠地反，一直认为特异性高，能可靠地反映甲旁亢，而后两种形式没有生物活性，对临床意义不大。映甲旁亢，而后两种形式没有生物活性，对临床意义不大。尿毒症毒素尿毒症毒素采用特异性抗体进行深入的研究后发现采用特异性抗体进行深入的研究后发现 过去常规应用的放免试剂盒的特异性差，四中不同形式间存过去常规应用的放免试剂盒的特异性差，四中不同形式间存在交叉反应，其结果偏差较大，导致临床医师过高于评价继在交叉反应，其结果偏差较大，导致临床医师过高于评价继发性甲旁亢的发生率发性甲旁亢的发生率iPTH在预防低转运型骨病的

54、发生与展过程中具有重要的价在预防低转运型骨病的发生与展过程中具有重要的价值值,一旦错误地估计患者血浆中一旦错误地估计患者血浆中iPTH水平将导致高转运型骨水平将导致高转运型骨病转变为低转运型骨病，治疗更加困难病转变为低转运型骨病，治疗更加困难 7-84PTH 试剂盒特异性试剂盒特异性 1-84 iPTH 1-84 iPTH 靶效应靶效应错误结论错误结论尿毒症毒素尿毒症毒素总之总之ESRD患者体内存在多种不同分子量的有毒物质，它们可患者体内存在多种不同分子量的有毒物质，它们可能是机体生理代谢过程中间产物、也可能是内分泌活性物质、能是机体生理代谢过程中间产物、也可能是内分泌活性物质、或是异常表达的

55、细胞因子、或者是分子结构受到病理性修饰的或是异常表达的细胞因子、或者是分子结构受到病理性修饰的生物分子等。它们在生物分子等。它们在ESRD患者体内协同作用，共同参与了患者体内协同作用，共同参与了ESRD的病理生理过程。的病理生理过程。尿毒症毒素的作用机制可能涉及了多个不同方面如：氧化应激；尿毒症毒素的作用机制可能涉及了多个不同方面如：氧化应激；羰基应激；蛋白质、氨基酸、羰基应激；蛋白质、氨基酸、DNA、脂质的氧化修饰；结构性、脂质的氧化修饰；结构性蛋白质与酶活性蛋白质的氨基甲酰化修饰；细胞凋亡加速特别蛋白质与酶活性蛋白质的氨基甲酰化修饰；细胞凋亡加速特别是免疫活性细胞；异常调节活性细胞的生物活性水平与状态；是免疫活性细胞；异常调节活性细胞的生物活性水平与状态；阻抑三大代谢的正常进行；诱导器官纤维化与硬化；加速动脉阻抑三大代谢的正常进行；诱导器官纤维化与硬化；加速动脉硬化等过程。硬化等过程。尿毒症毒素尿毒症毒素Thank you for your attention