制药企业QA的学习资料.doc

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1、QA应知应会*1.批生产记录整理标准操作规程*鉴于批生产记录是可追溯该批药品的生产历史以及质量有关的情况依据，因此记录的整理、保存须严格规范，一丝不苟。1 每批生产结束后，由工序班组长整理、初审该工序的批生产记录。其内容如下：1.1 产品名称、规格、生产批号、生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；1.2 生产工序负责人签名；1.3 所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；1.4 中间控制所得结果的记录以及操作人员的签名；1.5 各生产工序所得产量的物料平衡计算；1.6 印刷性包装材料样张(包装工序于开工或生产结束时抽取包装材料样张附于该工序批生产记录后。如使用两个批号的包装材

2、料，于包装材料换批号时抽取下一个批号一个单位的包装材料，并注明使用顺序)；1.6.1 板装 铝箔（每换一卷剪下一单位印刷面积贴于批生产记录上） 铝塑袋或小盒（已卡号） 说明书1.6.2 盒装、瓶装 标签、封签 说明书 小盒（已卡号）1.7 检验报告单2 各工序批生产记录经班组长整理、初审合格后，及时转交车间工艺员。3 车间工艺员对各工序记录统一汇总，按工艺流程进行整理。整理顺序如下： 封面 目录 批生产指令 各工序批生产记录（包括本工序凭证如：检验报告单、需料付料单、清场合格证等） 印刷性包装材料样张(包装工序) 成品检验报告单 如有生产偏差，该工序批生产记录后要附有经审批的偏差处理单 批生产

3、记录审核单4 以上记录内容经整理、汇总装订后，由车间工艺员审核，确认无误并签名。5 交质量管理部批记录审核员终审、签名后由质量管理部文件管理员存档。6 生产辅助记录：生产辅助记录由各职能部门分别整理，及时交质量管理部文件管理员保存。2.称量标准操作规程1 有捕尘设施的称量工序，应检查捕尘设施是否开启，确保捕尘设施运行正常后方可操作。2 称量操作人员至少2人,一人操作一人复核。3 检查量器应与称量范围、精度相符；计量器具应有“计量检定合格证”，并在规定的检定有效期内。4 称量用容器、取样器具应为“已清洁”状态。5 有规定必须称量“标准重物”的，应先称量“标准重物”确认量器准确。称量人要核对物料品

4、名、批号、规格及数量，准确称量后，放于准备好的容器中，详细填写称量记录，并在称量人项下签名。6 复核人应对上述过程进行监督、复核。复核填写的称量记录准确无误，在复核人项下签名。7称量后剩余原辅料应及时密封，并将剩余物料存放在指定位置，做好状态标识。8 称量完毕，清洁称量场所、器具。3. 温度、相对湿度监测标准操作规程1 温度观察：检查温湿度计是否完整，视线正对温湿度计水平读取显示的数据，需要记录的应立即填入表格中。2 湿度观察：视线正对湿度表，准确读数。需记录的应立即填入表格中。3 需要加水的湿度计，在观察前应检查在蓄水腔内是否有水，无水则需加入适量水，再观察湿度。4 温湿度控制范围：生产工艺

5、无特殊要求时，温度应控制在18-26，相对湿度控制在45%-65%；根据生产工艺特殊要求：粉针分装配料、总混及分装室温度控制在18-24，相对湿度控制在30%-45%。5 注意事项：如发现有异常，应及时查找原因，并向主管报告。4.成品拼箱标准操作规程1 一批产品包装完毕，如余下成盒零头，应与下批同品种、同包装、同规格产品拼箱，拼箱品种如有中盒时，按中盒进行拼箱，当包装只有小盒时按小盒进行拼箱。2 拼箱只能相邻两个批号混装，不得多批号进行混装。3拼箱时应在装箱单上标明两批的批号、数量，在大箱外标明两批药品的批号、生产日期、有效期至。4 拼箱操作结束，班段长复核，填写操作记录。5 注意事项： 5.

6、1 各品种每月生产的最后一批不拼箱，剩余药品以零盒形式入库。5.2 拼箱产品应放置在每批货的最上层突出位置，便于识别、交接。5.3 中盒拼箱时剩余的小盒包装和小盒拼箱时剩余的零支在QA监督下销毁，并记载于包装记录。5. 一级码标签领取、打印与发放的操作流程1 空白标签领取1.1 车间依据生产部下发的一级码打印计划在打码前2日内分别计算各车间所需领取标签需料量，填写外包材需料付料单领取空白标签。依据排期每次可领取3-5天的空白签分次使用。1.2 仓库保管员收到外包材需料付料单后，确认无误后填写付料部分。1.3 填写后的外包材需料付料单双方各保留一份，按单领取。1.4 仓库保管员按所发包材填写物料

7、明细帐与货位卡。1.5 打码人员领取时认真核对所领标签的品名、规格、数量、批次、外观质量等内容。1.6 标签领入车间后打码人员应及时填写货位卡，确保物、卡相符。2 一级码打印2.1 电子监管员负责将导出的码文件导入到一级码打印电脑系统内。2.2 每日监管码打印前打码人员应依据打印计划认真核对当日所要打印的品名、规格、数量、码段等相关内容。2.3 确认无误后按Zebra-105SL条码打印机使用、维护标准操作规程进行打印。2.4 打印过程中要定时检查所打印内容是否有字迹不完整的情况，如出现应立即停止打印工作。2.5 每班打印结束后打码人员应认真核对使用数、剩余数与不合格品数是否与领取数相符。2.

8、6 数量确认无误后将打印好的一级码标签按不同车间、不同品种进行分类存放在专柜内，上锁保管，做好标识。3 打印标签发放3.1 打印好的标签应由打码人员专职负责发放，标签领取时应计数领取。3.2 标签发放、领取时要及时填写一级码标签发放台帐，领发者均要签名确认。4 剩余空白标签与不合格品处理4.1 不合格品不得退回仓库，经QA检查确认后计数销毁，并做好销毁记录。4.2 打印结束后，剩余的空白标签要依据不同车间分别进行退库处理。6. 过滤器完整性测试标准操作规程1 过滤器按材质分为：亲水型、疏水型。1.1 亲水型滤芯分为：聚偏氟乙烯、聚醚砜、聚丙烯。1.2 疏水型滤芯分为：聚四氟乙烯。2 亲水型滤芯

9、使用浸润液为：注射用水。3 疏水型滤芯使用浸润液为：95%乙醇。4 终端过滤药液的滤芯、过滤气体滤芯与过滤水的滤芯必须按周期进行起泡点测试。5 可拆卸移动的终端过滤器应用完整性测试方法进行起泡点检测，与设备系统相连接的终端亲水性滤芯应用在线保压法进行起泡点检测。5.1 完整性测试法（用于疏水型滤芯测试）：5.1.1 将浸润液倒入容器中，滤芯放入浸润液中使其完全浸没，浸润时间保持30分钟以上，其间翻动几次，确保滤芯浸泡透彻。5.1.2浸润结束后，从容器中拿出滤芯，沥去多余的浸润液，降温至室温后，装入滤筒。5.1.3 将完整性测试仪的入口端与气源（氮气或压缩空气）相连接，将完整性测试仪的出口端与过

10、滤器的进气口用气管相连接。5.1.4关闭（筒式）过滤器的放气阀（膜片测试时开启）、进液阀，开启出液阀。5.1.5将气源压力调节至略高于测试压力，一般为0.4-0.5MPa。5.1.6调节气流，测试单芯折叠筒式滤器时，将调节阀调到中间位置（从关闭状态向外拧5-6下）。5.1.7检测操作按FILGUARD过滤器完整性测试仪使用标准操作规程进行滤筒的气密性检测，检测时阀门均关闭。5.1.8 气密性检测完毕，按FILGUARD过滤器完整性测试仪使用标准操作规程开机进行起泡点检测。填写测试记录。4.5.2 经在线纯蒸汽灭菌的终端滤芯，起泡点试验操作步骤（用于亲水型滤芯测试）：4.5.2.1 保压试验法步

11、骤a 关闭阀门1、2。b 取下压力表，将润湿液慢慢倒入过滤器。 图1. 筒式过滤器起泡点试验示意图c 当液体溢出时，将压力表装好，保证密封。d 开启压缩空气或氮气，开启阀门1、2。 e 缓慢加压，观察滤器的连接处有无气泡逸出，若有说明筒体连接处或密封圈安装不严密或滤芯未完全浸湿，应重新安装或润湿。f 若无气泡产生，则连续加压，当滤筒上压力表压力达到0.34MPa时，如无连续或稳定的气泡出现，即可停止测试，证明起泡点压力已达到0.34Mpa；如未达到0.34Mpa时，即有连续的气泡出现，则起泡点测试不合格。4.5.3 判断标准4.5.3.1 疏水型滤芯起泡点压力0.06MPa（呼吸器起泡点压力0

12、.06MPa），亲水型滤芯起泡点压力应0.34MPa。4.6 注意事项4.6.1 使用前检测不合格应重新安装或更换已灭菌的滤芯，重新做起泡点试验，合格后方可使用，使用后检测不合格时按生产过程异常情况处理管理规程执行。4.6.2 在做起泡点测试时压力不得超过0.36MPa，注意缓慢加压，防止对滤芯造成损害。4.6.3 终端过滤的亲水型滤芯过滤温度不大于85。7. 溶液配制的标准操作规程1 溶液用量的计算1.1 溶液用量（kg）预配制体积数（L）预配制浓度（）2 配制前准备 2.1 根据预配制的溶液量和浓度计算各种溶质的称取量。2.2 准备合适的容器、称量设备、搅拌器具等所用物品。2.3 准备耐酸

13、碱手套等安全防护用品。3 配制过程3.1 配制用水的选择：无菌制剂调值、C级以上洁净区设备清洁（超滤器清洁除外）所使用的溶液应使用注射用水。其他溶液配制使用纯化水。3.2 溶液配制3.2.1 先用适宜的容器称取比预配制量稍少的注射用水或纯化水，再用符合精度要求的称量设备称取所需配制液体的溶质，将其溶质缓慢的加入注射用水或纯化水中，边加边搅拌至完全溶解，定容至全量。（例：预配制2的氢氧化钠10L,先用适宜的容器称取适量注射用水或纯化水，再称取氢氧化钠0.2 kg，将氢氧化钠缓慢的加入注射用水或纯化水中，边加边搅拌，全部溶解后补加注射用水或纯化水至10L。）3.3 溶液配制表：3.3.1 氢氧化钠

14、溶液配制表：NaOH浓度称取NaOH量（g）最后定容体积（L）0.2%2111012%2014%40140%40013.3.2 盐酸溶液配制表HCl浓度量取HCl量（L）最后定容体积（L）0.360.001 14 注意事项4.1 计算、称量、定容要准确，做到双人复核，保证所配溶液的浓度。4.2在配制过程中，应戴耐酸碱手套和眼镜等防护用品，注意安全，防止烫伤和灼伤。4.3配制碱液使用的器具应使用不被碱液腐蚀的器具，同时又不能影响碱液的纯度。4.4 使用注射用水配制时，应缓慢加入防止暴沸。8. 过滤器使用标准操作规程1 过滤器分类4.1.1 筒式过滤器4.1.1.1 筒式过滤器按材质分为：亲水型、

15、疏水型。 亲水型滤芯分为：聚偏氟乙烯、聚醚砜、聚丙烯。 疏水型滤芯分为：聚四氟乙烯。4.1.2 板框过滤器4.1.2.1 亲水型滤膜：纤维素酯。4.2 完整性检测周期4.2.1 亲水型终端药液过滤器每班生产前、后。4.2.2 疏水型终端气体过滤器每周一次。4.2.3 终端水过滤器每周一次。4.3 终端过滤药液、气体滤器必须按周期进行完整性检测。4.3.1 使用前检测不合格应重新安装或更换已灭菌的滤芯，重新做起泡点试验，合格后方可使用，使用后检测不合格时按生产过程异常情况处理管理规程执行。4.4 常用的灭菌方法：在线灭菌和脉动真空灭菌。4.4.1 在线蒸汽灭菌法4.4.1.1 对筒式过滤器的在线

16、蒸汽灭菌，通入纯蒸汽0.1Mpa，在线灭菌30min。4.4.1.2 记录灭菌过程中压力以及灭菌时间，以证明灭菌过程处于可控状态。4.4.2 脉动真空灭菌法4.4.2.1 灭菌时应将滤芯放入带盖的容器中或将滤芯及滤筒一同放在灭菌柜内，按照MG脉动真空蒸汽灭菌器标准操作规程对滤器进行121灭菌30分钟。4.5 过滤器的使用 4.5.1 筒式过滤器使用4.5.1.1 用纯化水或注射用水润湿O型圈，检查O型圈是否清洁完好，正确放在密封槽内。4.5.1.2 双手握住滤芯靠近基座的一端，将滤芯牢牢压入外壳的定位孔内。4.5.1.3 打开顶部排气阀，打开入口阀使液体进入并充满，液体从排气阀溢出后关闭排气阀

17、，缓慢打开下游出口阀，直至完全打开排出液体，控制滤液压不高于0.1Mpa。4.5.1.4 在使用过程中若发现滤速突然变快或太慢或压力值升高，则表示膜已破损或微孔被堵塞，应及时更换新滤膜，并重复上面的试验。4.5.2 板框过滤器使用按CXAS厢式多层压滤机使用、维护标准操作规程执行。4.6 滤芯更换周期4.6.1 呼吸器滤芯使用前进行起泡点测试，在合格范围内进行使用，每3个月进行更换。4.6.2 氮气与压缩空气系统主管道滤芯每3个月进行更换；直接接触药品及内包装材料的氮气与压缩空气疏水型滤芯，每周进行一次完整性测试，每月开产时前3批产品生产前监测微生物限度。4.6.3 亲水型药液终端滤芯使用15

18、次后进行更换。4.6.4 终端水过滤及终端气体过滤滤芯每3个月进行更换。4.6.5 循环水滤芯每3个月进行更换。4.7 注意事项4.7.1 筒式滤芯在线灭菌时，应先在滤筒前后排气阀排净冷凝水，再进行纯蒸汽灭菌，灭菌时应监控过滤器前后的压差不高于0.15MPa。4.7.2 亲水型终端滤器不能同时过滤不同的产品，但可被用于过滤同一产品的多个批次，用前和用后必须进行完整性试验。4.7.3 滤芯使用应保持直立状态，避免斜放或躺倒，缩短滤芯的使用寿命。4.7.4 滤膜在使用前必须浸泡不少于12小时，每24小时对浸泡滤膜的纯化水或注射用水进行更换。*9. 洁净区人员标准操作规程*1 一般区1.1 进入一般

19、区不得带烟和火及与生产无关的物品。2 进入洁净区不得在洁净区内做与生产无关的事，不得将个人物品带入洁净区或在洁净区内进食。操作人员应严格按照各操作规程进行操作，服从指挥，不得擅作主张。2.1 着装2.1.1 进入洁净区不准化妆、佩戴饰物和手表。2.1.2 进入洁净区人员应注意个人卫生，不得染发，应勤剪指甲、勤洗澡，减少人员对洁净区的污染。2.1.3 进入洁净区不应穿着易产生纤维的衣物，将一般区工作服挂好，自身穿着毛衣、毛裤装入洁净袋中并系好。2.1.4 无菌服应完好无损，维护良好并正确穿戴，穿戴标准：系好衣扣并确认包裹完好，口罩和帽子应盖住下颚、口、鼻子和眉毛。B级下的A级必须带上护目镜。2.

20、1.5 洁净区内不得裸手操作或接触物品，无菌手套应完全罩住无菌服袖口，不得裸露出皮肤。2.1.6 进入洁净区前，必须用注射用水冲净无菌手套上的滑石粉，再用消毒液消毒后方可进入。2.3 进入洁净区的更衣流程2.3.1 进入D级洁净区的更衣流程-进入缓冲室脱外衣更鞋消手穿洁净服消手进入洁净区。 2.3.2 进入C级洁净区的更衣流程-进入缓冲室脱外衣更鞋洗手更鞋消手穿洁净服消手进入洁净区。2.3.3 进入A、B级洁净区的更衣流程-进入缓冲室脱外衣更鞋洗手更鞋消手穿洁净内衣穿洁净外衣消手佩戴护目镜戴无菌手套进入洁净区。3 动作规范3.1 进入控制区后不要触摸口罩、揉鼻子，如有上述需要，应去更衣室重新更

21、换手套和口罩。3.2 洁净区内操作应避免不必要的讲话，不得隔著操作台讲话，不可避免讲话时，应尽量降 低音量。3.3 洁净区内缓冲室、气闸门不可同时对开，不同洁净级别的人员不得同时出现在同一房间。3.4 洁净区内行走应轻缓，不得快速行走，尽量减小操作幅度，测装量时甩动量筒的幅度不 应过大。3.5 洁净区内应每15分钟用消毒液对手进行一次消毒，消手时应避免手套上的消毒液滴流到机器台面上。3.6 人员休息：站立时手臂顺着身体自然下垂，不得倚靠彩钢或其它台面；坐着时，双手放 在膝盖上，不得翘腿，交谈及做与工作无关的事情。3.7 搬运物料时，应将手放在物料底部； 搬运时物料应放在腰部以上位置以减少污染。

22、3.8 使用车辆搬运物料时，要平缓拉动，避免刮碰彩钢，不得对车辆进行蹬踏。3.9 操作人员必须按照设备的操作规程进行操作，及时进行维护与保养，不得野蛮操作。3.10 百级区从层流区附近走动时，至少离开层流区1米，应走登空步，不得在层流下面的工作台上倚靠。4 注意事项4.1 皮肤破损或感冒人员不得进入洁净区从事生产操作。4.2 掉在地面上的物品均认为已被污染，不得继续投入使用。4.3 接触与药品直接接触的物品前，必须对手进行消毒后，方可操作。4.4 不得跨越不同的洁净级别，不同洁净级别间传递物料，必须经紫外灯照射消毒。4.5 操作间应严格控制进入人数，不超过1人/4-6m2。10. 药用炭活化标

23、准操作规程1 生产用药用炭按物料进出洁净区标准操作程序进入洁净区2 进入洁净区的药用炭，在有回风的操作台上进行称量操作，按投料卡称取适量的药用炭后，放入烘箱内进行200，4小时活化。活化完毕后，关闭烘箱电源，备用。3 注意事项：3.1 称量时必须在有回风的操作台上准确称量。3.2 烘好后的药用炭必须在10小时之内使用。*11. 物料平衡管理的基本要求*1 每个关键工序均应计算物料平衡，进行物料平衡是避免或及时发现差错与混药的有效方法之一。因此，每个品种各关键生产工序的批生产记录都必须明确规定物料平衡的计算方法，以及根据验证结果确定的物料平衡范围。2 物料平衡计算公式物料平衡=实际值/理论值10

24、0%理论值：为按所用原、辅料、包装材料量，在生产无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。实际值：为生产过程实际产出量，包括：本工序产出量；收集的废品量；生产中取样量；丢弃的不合格物料；剩余物料等。3 需进行物料平衡控制的工序3.1 水针剂：洗瓶、配剂、灌封、灯检、包装等；3.2 冻干粉针剂：洗瓶、洗塞、洗盖、配剂、灌装、轧盖、目检、包装等；3.3 片剂：粉碎过筛、制粒、总混、压片、包衣、铝塑包装、包装等；3.4 胶囊剂：粉碎过筛、制粒、总混、泛丸、充填、铝塑包装、包装等；3.5 包装过程中小盒、说明书、标签、大箱、塑托、中盒、检封等。4 凡物料平衡在合格范围之内，可交下一工序。5 生产结束后进

25、行物料平衡计算应在规定范围内。凡物料平衡高于或低于合格范围的，不得交下一生产工序，应通知QA，按偏差处理管理规程进行调查。6 在生产过程中如有跑料现象应及时处理且通知车间管理人员或QA，在生产记录中详细记录跑料过程及数量。跑料数量应记入物料平衡之中，加在实际值的范围之内。并按偏差处理管理规程进行调查。7 技术部每月对各工序物料及产品的总体物料进行总结，为工艺改进、技术革新及技术标准的提高提供技术支持。12. 模具使用的基本要求1 选型1.1选型的论证分析由设备、技术、生产、使用部门共同参与确定。1.2技术部门提出工艺技术要求。1.3设备部门从设备模具的技术性、生产的适用性、使用的经济性三方面进

26、行市场调查、综合比较、论证分析，确保选型正确。1.4选购的模具必须是有资质证明的生产企业制造的。1.5选购的模具是经过国家有关部门批准、规格化的产品；如果是非标产品，要考虑其适用性。2购置2.1选型确定后，填写设备备件、模具申请购置单，上报审批，批准后实施。2.2对已确定的设备模具供应制造单位要出具相关证明材料，以确认此单位能否提供符合GMP要求的模具。2.3明确模具制造单位后要与其签订购置合同（内含质量标准），详细写明模具的各项要求。2.4选购模具时，设备部要参与选型，重点是技术资料的完整性。3 注意事项3.1模具的选型要符合工艺技术要求、生产需要，易于清洗、消毒或灭菌，便于操作和维护。3.

27、2直接接触药品的模具表面要光洁、平整、耐腐蚀。4 验收4.1 模具到货后，使用部门人员、设备管理员共同开箱验收。4.2 按合同、装箱单逐一进行清点，核对二者是否相符。4.3 检查有无破损、锈蚀情况。4.4 验收合格后填写设备备件、模具开箱验收记录，并办理入库手续。 4.5 使用管理4.5.1 车间使用的模具需由专人、专柜管理。4.5.2 模具在使用时需填写记录，由工序负责人根据生产品种发放模具给操作人员，双方复核并在模具发放回收保养记录上签字。4.5.3 生产结束后，将使用后的模具卸下按洁净度要求进行清洁，经工序负责人检查合格专柜存放，双方复核在模具发放回收保养记录上签字。4.6 模具保养4.

28、6.1 模具保养由操作人员与维修工共同完成，经确认后放入专柜保管，并在模具发放回收保养记录上签字。4.7 报废程序4.7.1 模具报废由使用部门提出申请，填写设备备件及工模具报废审批表报到设备部。4.7.2 设备部审查，无误后报主管副总批准，总经理核准签字后，才能实施设备的报废。*13.生产过程管理规程*1 生产过程基本文件的准备1.1 文件项目1.1.1 批生产指令、投料卡、批包装指令1.1.2 批生产记录、批包装记录 1.2 文件的复制与发布1.2.1 生产部门拟定生产指令经生产部长批准，下发到生产车间。1.2.2 生产部根据生产计划下达生产指令明确生产批号，批量。车间主任签收，车间根据批

29、生产指令填写需料付料单，工艺员根据生产指令单、原辅料检验报告单计算填写投料卡，生产记录由工艺员分发到相关工序班段长手中，每批产品只能发放一份空白批生产记录的复制件。1.3 批生产指令一经批准，必须严格执行，不得随意变更。2 物料的领取：物料领取按物料发放管理规程执行。3 开工检查3.1 所有生产物料与投料卡要求相符。3.2 设备清洁完好，并挂好状态标识。3.3 计量器具完好，性能与称量要求相符，有“校验合格证”并在检定有效期内。3.4 班段长对本工序清场情况进行检查确认。3.5 QA确认符合生产要求后，准许生产。4 生产操作过程4.1 生产操作严格执行工艺规程、相关标准操作规程及各项指令。操作

30、准确，严格复核；操作人、复核人须对结果签名确认。各种物料的名称、批号、规格、数量等与批生产指令、投料卡、批包装指令相符，物料外观性状符合规定；工器具的标识齐备，内容完整，准确无误。 4.2 严格执行安全管理规程。生产操作、物料交接要在班段长的监控下进行。因操作不当造成的生产、安全事故按生产事故管理规程相关处理规程规定进行处理。4.3 生产过程的各关键工序进行物料平衡率计算，符合规定后转入下一工序。生产中发现异常情况并存在质量隐患时，执行偏差处理管理规程。4.4 生产过程中如实、及时填写记录。按照批生产记录管理规程执行。5 每一生产阶段结束后，按清场管理规程进行清场，班段长检查合格后，由QA对清

31、场结果进行确认。6 连续生产的工序按交接班管理规程执行*14.车间物料的管理规程*1 车间物料包括生产过程中使用的原辅料、包装材料、产生的中间产品、剩余物料、零头物料。2 物料的领用2.1 车间班段长根据批生产指令提前2日填写 “需料付料单”上交至车间主任签字确认。2.2 领料员接到需料付料单后送至物资部库房，保管员按所需生产批量、理论量、需要量、需料时间进行备料。2.3 次日领料员应根据保管员填写的需料付料单，核对物料的品名、规格、数量及外观质量，审核无误后在付料部分签字确认进行领料。2.4 领用的物料应包装严密，标志明显，外包装层应标明品名，规格、生产厂家及批号。2.5 生产车间对所领物料

32、的质量发生异议时由质量部门确认后可进行请验复检。2.6 根据检验报告单，确认质量符合要求的物料，领入车间后须经QA检查并填写物料进车间检查记录。3 物料的放置3.1 领回的物料存放在原辅料暂存间，并及时填写货位卡，使物、卡相符。3.2 暂存间物料按品种、批号码放整齐。不同品种、批号之间有一定距离，并分别挂上明显的物料状态标识。3.3 物料暂存间要保持清洁，不得有散落的物料，并按相关清洁文件要求定期清洁。进出站物料外皮应清洁、无浮尘，并有台帐。3.4 称量后的物料应及时放回物料暂存间，并填写货位卡。3.5 剩余物料连续生产时可放车间暂存，车间无相应储存条件的，应在当批使用后标明品名、规格、使用数

33、量、剩余数量、毛重、日期、操作人、复核人等内容放仓库暂存，由仓库代保管。3.6 本月无生产计划时，剩余物料退回仓库，剩余物料应封口严密，标明品名、规格、使用数量、剩余数量、毛重、退回日期、操作人、复核人等内容，由专人退库，再次启封使用时，应核对记录。4 物料的使用4.1 物料使用前应按物料进出洁净区标准操作规程进入洁净区。4.2 物料使用时应核对品名、规格、批号；称量、计数时应执行双人复核。4.3 各物料在关键工序流转前应进行物料平衡计算。明确平衡率的计算方法及根据验证结果确定的平衡率。平衡率在允许范围之内，并经QA确认，可交下道工序；平衡率超出范围，立即贴“待处理”标识，不能递交下工序，通知

34、QA，并按照偏差处理管理规程执行。5 车间生产过程中的剩余物料分合格与不合格两种情况。5.1 每批次生产结束后，将合格剩余物料分类整理并包装，点清数量，贴上标签，按要求进行处理。5.2 合格的剩余物料与零头物料属同品种、同规格且连续生产时，结存至下一批继续使用，外包装零头物料与同品种、同规格下一批号的产品组成有两个批号的合箱，并统一至中型包装，作为下一批号的第一箱，且在批生产记录中注明。小型包装零头物料(板或瓶)由班组长收集交车间统一管理。5.3 不合格剩余物料分两类：质量损坏：生产过程中发现及剔出的质量不合格的起始物料。人为损坏：生产过程中因操作不慎造成质量损坏的起始物料和中间体。5.3.1

35、 质损剩余物料及时退库处理。（包装材料当质量损坏物料数量小于或等于总量的5时，车间及时销毁。当质量损坏物料数量超过总量的5时按作退库处理；原辅料在使用过程中，一旦发现质量问题，及时作退库处理。 5.3.2 人损物料及工序产生的不合格品按不合格品管理规程及时处理。5.3.3 根据产品的不同要求，制订生产前小样试制制度，对制剂和原料药成品质量有影响的物料，在货源、批号改变时，应进行必要的生产前小样试制，确认符合要求后，经有关部门审批，签署意见后才能投入生产。6 毒、麻、精药品的领用、存放、使用的管理。6.1 领用的管理6.1.1 车间班段长根据批生产指令填写 “需料付料单”上交至车间主任签字确认。

36、6.1.2 领取毒、麻、精药品时由生产部长、物资部长、车间主任一同到车间进行限额发放检验合格的物料。 6.2 存放的管理6.2.1 毒、麻、精药品进入车间后，存放于物料贮存间的物料存放柜内，物料存放间、存放柜双人双锁管理。6.2.2 车间准确填写货位卡，建立物料称量使用记录。6.3 使用的管理6.3.1 物料称量使用时必须对量器、衡器进行校正，并且检验合格证在有效期内。物料称量要双人复核，操作人、复核人均应在称量记录上签字，剩余的物料及时封口贮存，在包装外注明使用日期、剩余数量、使用者签名。按物料在车间的贮存要求进行贮存。6.3.2 物料的使用必须按照投料卡数量投料，并准确记录使用情况。*15

37、.批号的管理规程*1 批号的含义1.1“批” ：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。1.2批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。批号的划分应具有质量的代表性及可追踪性。2批号的划分原则2.1所有生产药品必须按规定划分批号。2.2批的划分原则见表1表1：批的划分原则分 类批 次 划 分附 注无菌药品大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液生产的均质产品为一批使用多个过滤设备、多台灌装设备，经验证具有同一性能者。使用多台灭菌器，经验证确能达到同一灭菌条件者。粉针剂以同一批原料在同一连续生产周期内生产的均质产品

38、为一批使用多台灌装机，经验证确有同一性能者。冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备，在同一生产周期内生产的均质产品为一批非无菌药品固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备，一次混合量所生产的均质产品为一批使用多台压片机、填充机、包衣机等设备的，经验证确有同一性能者。液体制剂以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批使用多台灌装机的，经验证确有同一性能者。3 同一品种、规格的批号不得重复使用。3.1生产批号从每月的月初至月底按生产顺序编制。4 生产批号的编制方法4.1固体、半固体制剂，液体制剂，粉针剂，冻干粉针剂的编制方法：年月流水号 例：批号20090310，即2009年0

39、3月第10批生产的产品批号。例： 2 0 0 9 0 3 10 流水号 生产月份 生产年份 4.5 药品生产不得有混批现象。4.6 批生产记录的每页应标明记录该批次的批号。*16.批指令的管理规程*1 批指令包括：批生产指令和批包装指令。2 生产调度根据月生产计划、销售及库存情况按技术部下达的产品工艺规程，拟定批指令，生产部长批准执行；批指令拟定前应充分掌握物料到货、检验情况，以确保指令顺利实施。3批指令内容至少包括：3.1 批生产指令：产品名称、产品代码、规格、产品批号、生产车间、生产批量、生产日期、工艺规程编号、生产处方、物料名称、消耗定额、物料需求数量、指令拟定人、拟定日期，指令批准人和

40、批准日期。3.2 批包装指令：产品名称、产品代码、规格、产品批号、生产车间、待包装量、生产日期、包装日期、包装规格、喷印参数、工艺规程编号、物料名称、消耗定额、物料数量、指令拟定人、拟定日期，指令批准人和批准日期。4 批指令应至少在生产前2天送交各车间。5由车间班段长根据批指令填写 “需料付料单”上交车间主任最终签字确认。6 各车间在接到批指令后应充分掌握物料、人员、生产环境、设备等情况，以确保指令顺利实施。7批指令一经下达，车间主任、工艺员、QA、各工序负责人应严密跟踪生产进度，及时协调，出现异常情况及时反馈。8 批指令单纳入批生产记录。*17. 洁净室(包括对洁净度有要求的空气)定期监测的

41、基本要求*1 定义1.1 洁净室(区)：需要对尘粒数和微生物数含量进行控制的房间(区域)。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。1.2 静态测试 ：洁净区净化空气调节系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，洁净区内没有生产人员的情况下进行的测试。1.3 动态测试 ： 洁净区已处于正常生产状态下进行的测试。1.4 关键房间 ： 是指A级、B级、C级洁净室(区)内药品和物料直接与空气接触的关键操作间。如：注射剂的灌装、配剂、无菌分装间、轧盖间、无菌检查室、微生物检查室等。1.5 次关键房间：是指C级除关键房间以外的其他房间和注射剂D级洁净室(区)内主要操作房间的

42、除关键房间外的其他房间。如：C级称量室、工器具的洗涤、暂存间、存放间等。注射剂D级洗瓶室、浓配室等1.6 一般房间：是指洁净室(区)内，除关键、次关键房间外的房间。2 洁净区洁净等级划分2.1 A级是指高风险操作区，如：灌装、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。2.2 B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。2.3 C级和D级是指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。3 监测3.1 温湿度3.1.1 标准规定：洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，洁净室（区）温度为1

43、826，相对湿度控制在45%65%。有特殊要求车间如粉针分装车间D级区温度为1826，相对湿度控制在30%60%；C级区温度1824，相对湿度控制在30%45%。3.1.2 洁净室的温湿度生产时每天至少记录两次，上午一次，下午一次。3.1.3 设备计量人员每年至少组织校验一次监控系统的仪器设备。3.2 静压差 3.2.1 标准规定：洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。3.2.2 产尘房间与相邻房间呈相对负压。 3.2.3 洁净区的静压差以微压差计显示，生产时每日至少记录两次，上午一次，下

44、午一次。（包括洁净区与室外，不同洁净级别间及所有有压差指示的房间）。3.2.4 测试时所有的空调系统和层流系统应处于连续的正常运行状态。3.2.5 洁净室所有的门应关闭，测试时不允许有人穿越房间。3.2.6 当发现监测结果超出标准规定的范围时，应立即检查原因，必要时对空调系统进行调整。3.3 换气次数3.3.1 标准规定：A级和B级层流系统风速为036-054ms； C级区换气次数25次数/小时；D级区换气次数15次数/小时。3.3.2 QA、QC按以下规定定期监测。 车间换气次数测定周期为：关键房间每季度一次，次关键房间每半年一次，一般房间每年一次。当测量风量降低至初始风量的80%时，对该房

45、间风量应每月进行监测。 A级微生物限度检查室、无菌检查室、库房取样间每三个月监测一次。3.4 各级别空气悬浮粒子最大允许数3.4.1 标准规定：见下表洁净度级别悬浮粒子最大允许数立方米（a）静态(b)动态(b)05 m(d)5m05m(d)5mA级35001(e)35001(a)B级(c)35001(e)3500002000C级(c)3500002000350000020000D级(c)35000002，0000不作规定(f)不作规定(f)注： (a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”

46、也进行频繁测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。 (b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经1520分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。 (c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。 (d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮

47、粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-1 05m悬浮粒子的洁净度级别。 (e)这些区域应完全没有大于或等于5m的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个米3的限度标准。在进行洁净区确认时，应达到规定的标准。 (f)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。3.4.2 QA、QC按以下规定定期监测。 车间监测周期： 动态条件下：A、B级关键房间每批进行频繁测试； 静态条件下：A、B、C级关键房间每月测试1次；次关键房间、一般房间每季度测试1次，并记录。更换高效过滤器之后必须检测。 QC室

48、微生物限度检查室、无菌检查室每周监测1次，取样间每月监测1次。3.5 沉降菌监测3.5.1 标准规定：见下表 静态：洁净度级别微生物（沉降菌）最大允许数洁净度级别微生物（沉降菌）最大允许数个/皿个/皿A、B级lD级10C级3动态：洁净级别浮游菌沉降菌(90mm)表面微生物Cfum3cfu4小时 (b)接触碟(55mm)cfu碟5指手套cfu手套A级11（单点总数1）l1B级105（单点总数8）55C级1005025-D级20010050-注：(a)表中各数值均为平均值。(b)可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。4.3.5.2 QA、QC按以下规定定期监测。 车间

49、监测周期： 动态条件下，A、B级关键房间每批连续进行测试。静态条件下，A、B、C级关键房间每月测试1次；次关键房间、一般房间每季度测试1次，并记录。 QC每次检查时对微生物限度检查室、无菌检查室进行动态监测，每周进行一次静态监测1次，取样间每1个月监测1次。3.6 长期停运，须待车间熏蒸消毒后，监测其关键房间静态沉降菌。必要时监测尘粒数。3.7 洁净区更换高效过滤器后，应对其净化效果进行确认，检测尘粒数和该区域换气次数。3.8 人员检测：3.8.1 每月轮流对进入A/B级洁净区人员手、肘、衣襟、呼吸使用接触碟法检测一次。3.8.2 每季度轮流对进入C、D级洁净区人员手、肘、衣襟、呼吸使用接触碟

50、法检测一次。3.8.3 人员检测中使用接触法检测时被检查人员用拇指、食指、中指在培养基上按指印，盖上平皿盖，交采样人员。检测时间应在前次手消毒后下次手消毒前进行。3.8.4 人员检测在关键操作完成后进行。4 以上监测结果必须符合规定，否则按偏差处理管理规程处理。*18. 生产过程监控管理规程*1 QA和班组长应按工艺规程中质量监控点对生产过程进行全面的质量监控。生产过程中的监控内容：1.1 开工前检查开工前，检查生产现场环境卫生符合要求，无与本次生产无关的物料及文件，设备完好且有设备完好状态标识；计量器具与称量范围相符且完好，并在有效期内；所有起始物料均有合格报告单。符合要求时，准许生产，否则

51、不准开工。1.2 生产过程监控1.2.1 QA/班组长对生产全过程按照质量监控点进行监控，认真做好过程检查并记录。对操作过程正确，生产过程无异常，物料平衡符合要求的中间产品准许流入下工序，否则不准继续加工。1.2.2 生产过程出现异常偏差应按照生产过程异常情况处理管理规程或偏差处理管理规程进行处理。1.2.3 生产过程中所有容器和主要设备均有状态标识，标明运行状态、内容物。1.2.4 生产过程中记录与现场是否相符，记录是否及时。1.2.5 生产过程中的环境监测按洁净室环境、人员监测管理规程执行。1.3 生产结束检查检查生产区环境、设备、容器具是否清洁，是否清除上次生产所用的文件、物料。经检查符

52、合规定后在清场记录上签字，并填写清场合格证，将正本发给本工序人员，副本放入门口插袋中。*19. 偏差处理管理规程*1 偏差范围1.1 物料平衡率超出规定范围；1.2 生产过程时间控制超出工艺规定范围；1.3 生产过程工艺条件发生偏移、变化；1.4 生产过程中设备突发异常，可能影响产品质量；1.5 产品质量(含量、外观因工序加工)发生偏移；。1.6 跑料；1.7 标签使用数、剩余数、残损数之和与领取数发生差额；1.8 起始物料质量发生偏移；1.9 更换新包材后不再使用的包装材料。1.10 生产过程中的一切异常；2 偏差分类2.1 微小偏差 不会对产品质量产生影响，可以继续生产，属微小偏差。2.2

53、 严重偏差导致整批产品返工或回收处理，属严重偏差。2.3 重大偏差造成重大经济损失，导致整批产品报废或销毁，属重大偏差3 偏差处理原则3.1.1 确认不影响产品最终质量的情况下继续加工。3.1.2 确认不影响产品质量的情况下进行返工或采取补救措施。3.1.3 确认不影响产品质量的情况下采取再回收，再利用措施。3.1.4 确认可能影响产品质量的情况下销毁。3.1.5 出现偏差的批次应按照风险评估管理规程进行潜在风险评估。4 偏差处理程序4.1 当出现偏差时，发现人立即上报部门主管及质量管理部，由部门主管和质量管理部QA人员对偏差进行分析，采取初步处理措施，并填写偏差处理单交QA室主任。 4.2

54、QA室主任接受偏差处理单后，按以下程序处理：4.2.1 按顺序将偏差处理单编号。 起始物料偏差处理单按QXX（年后两位）-XXX（流水号）编号。 生产过程偏差处理单按SXX（年后两位）-XXX（流水号）编号。4.2.2 QA室主任对偏差发现部门提出措施进一步调查核实，并将调查情况和处理措施填写于偏差处理单上。4.3 偏差处理单交生产副总生产部长、物资部长、技术部长、质量管理部长审核，签字后交技术副总终审，最后交偏差处理部门负责人。重大偏差应组织以上相关人员深入调查处理。4.4 偏差处理部门负责人按批准的措施组织实施，并将处理情况填写于偏差处理单上，交QA人员。4.5 QA人员对偏差处理经过确认

55、后，将确认结果填写在偏差处理单上。4.6 起始物料偏差处理单一份交偏差发现部门，一份交偏差处理部门，一份QA存档；生产过程偏差处理单附一份于批生产记录中，一份交QA存档。4.7 QA室主任应组织对发生偏差的产品进行潜在质量风险评估。5 相关事宜 若调查发现有可能与本批次前后生产批次的产品有关联，则必须立即通知质量管理部，采取措施停止相关批次的放行，直至调查确认与之无关方可放行。6 偏差处理的统计、汇总、分析、评价质量管理部每年对偏差进行一次全面回顾，对偏差处理单进行统计、汇总、分析、评价，以反映生产和质量管理体系水平。20. 车间清洁卫生监控管理规程1 开工前检查1.1 每一批产品生产开始前，

56、其人、机、料、环境均须符合卫生标准。1.2 QA/班组长按相应的卫生管理规程进行检查。1.2.1 检查操作者工装穿戴整齐、干净，无化妆、无佩戴饰物等。1.2.2 所用设备清洁卫生符合清场管理规程要求。1.2.3 待加工物料外包装清洁，堆放整齐。1.2.4 操作室内地面、台面无积水，门窗、墙面、天花板卫生符合要求。1.2.5 生产区无与本批产品生产无关的物料、文件。2 生产过程中的检查2.1 直接接触物料的公用器具使用前必须清洁消毒。2.2 易产尘的操作间开启捕吸尘装置，避免粉尘飞扬，并与相邻房间呈相对负压。2.3 各纯化水用水点取水前应放水3分钟。3 生产结束后或换品种、批号前检查。3.1 每

57、一品种/每一批号生产结束或一阶段生产结束后，由清洁者按批准的清场管理规程要求进行清洁或清理。3.2 QA /班组长按如下程序进行检查。3.2.1 所用设备、物料盛装容器、运送工具等卫生符合清场管理规程要求。3.2.2 已加工完毕的物料外包装清洁，封装严密，堆码整齐。3.2.3 工作室内台面、门窗、墙面、顶棚清洁符合清场管理规程要求。3.2.4 已清除本次生产所用的物料、文件。3.3.5 以上检查各项内容均符合清场管理规程要求，无上次生产遗留物后，QA/班组长在生产记录上签字。4 QA定期对洁净区操作室做沉降菌、尘埃粒子监控检查，按洁净室环境、人员监测管理规程全面监测洁净度，其测定结果应分别符合

58、A级、B级、C级及D级洁净度标准，否则按偏差处理管理规程执行。*21. 质量事故管理规程*1 产品质量事故的定义与划分1.1 产品质量事故指从物料采购到药品生产、贮存、流通、使用各环节中各种因素造成影响产品内、外质量指标的后果，或对人体健康会造成危害的结果。1.2 重大产品质量事故1.2.1 生产过程中因质量问题造成成品整批或数批报废。1.2.2 销售过程中，产品效期内因质量问题造成整批或数批退货。1.2.3 药品监督管理部门、药检机构经检验（送检、抽检）判定为不合格的。1.2.4 因混药、异物混入或因用户投诉中已被确认的质量问题，严重威胁用药安全或已造成医疗事故者。1.2.5 公司内贮存不当

59、造成整批或数批霉变、虫咬，不能使用（包括成品、半成品、原辅料、中药材、提取物）。1.2.6 因产品质量问题造成直接经济损失5000元以上者。1.3 一般产品质量事故1.3.1 因产品质量问题造成直接经济损失5000元以下者。1.3.2 因混药、异物混入、差错或其它质量问题，但未影响用药安全和造成医疗事故。1.3.3 混药（指在产品出厂前发现并杜绝，未流入市场）。 不同品种的成品或半成品相混 同品种不同规格、批号的成品或半成品相混 不合格品混入合格品1.3.4 差错（指在产品出厂前的某个环节发现并杜绝）。 因计算错误、领发料、投料错误，造成经济损失 检验工作中错检、漏检、错判等 药品包装中印错、贴错、装错、多装、少装等 异物混入指成品中混入昆虫、鼠类、金属、玻屑、泥土、黑点、纤维、毛发、胶囊壳等异物2 产品质量事故的处理原则2.1 任何时候都应坚持预防