新原料药和制剂产品稳定性试验指南

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1、1 介绍1.1. 目的：本指南是对新原料药和制剂产品稳定性试验指南（CPMP/ICH/2736/99corr）的扩展，它制定了已有原料药和相关制剂产品稳定性试验的要求。本指南中，已有原料药是指欧洲共同市场通过制剂产品批准的原料药。本指南适用于化学原料药及其制剂产品、草本药物、草本药物制剂及其相关草本药品，不适用于放射性制品、生物制品和通过生物技术生产的产品。本指南旨在例举已有原料药及其制剂产品主要稳定性资料的要求，但对实际情况中哟秋有特定的技术和具有特殊性的药品也给予了充分的灵活性。如有足够的科学依据也可使用其它方法。1.2. 范围：本指南旨在阐述已有原料药和相关制剂产品注册申请时需提交的资料

2、。对于草本药物、草本制剂和草本药品，应参考草本药品质量指南注意事项稳定性章节（EMEA/CPMP2819/00）。1.3. 通则：稳定性试验的目的是为原料药或制剂产品的质量因受温度、湿度、光线等不同环境条件因素影响而发生的变化提供依据，并建立原料药的复检周期、制剂产品的货架寿命和建议贮存条件。 本指南对试验条件选择的说明，参见新原料药和制剂产品稳定性试验指南注意事项（CPMP/ICH/2736/99 现行）。2 指南：2.2.成品2.2.1.通则：制剂产品正式稳定性考察计划的制定应以对原料药和制剂剂型的作用和性质的了解为基础。2.2.2.光稳定性试验应对初期生产的至少一批制剂产品进行光稳定性试

3、验。光稳定性试验的标准条件在新原料药和药品光稳定性指南（CPMP/ICH/279/95）中有描述。2.2.3.考察批次的选择：在提交申请时，应提供相同配方和相同剂型的建议市场销售用包装批次产品的稳定性考察资料。2 种方法可供选择：a 对于传统剂型（如：即释固体制剂、溶液剂）和已知有效成份稳定的制剂产品，可提供至少 2 批中试产品的稳定性考察资料。b 对于关键剂型或已知有效成份不稳定的制剂产品，应提供 3 批初期生产的产品稳定性考察数据。其中 2 批应至少为中试批量，第三批批量可略小些。初期产品的的生产工艺应模拟正常生产时的工艺，且产品质量相同并符合拟上市产品的质量标准。如果有可能，应使用不同批

4、次的原料药进行生产。除非矩阵试验或篮状试验，应对每个规格和每种包装的产品进行稳定性考察。可提供其他支持性数据。2.2.4.包装容器应对拟上市的产品包装（包括外包装和容器标签）进行稳定性考察。对于内包装容器外的产品或其它包装材料，其稳定性考察可成为制剂产品强度检测的一部分，或可以作为支持性资料使用。2.2.5.质量标准稳定性考察应包括对贮存期间容易发生变化和可能会影响质量、安全性和/或有效性的产品属性进行检测。考察应适当涵盖物理、化学、生物、微生物属性、防腐剂含量（如：抗氧化剂、抗菌防腐剂）和功能检测（如：给药器）。应使用已验证并能反映稳定性的检验方法重复的程度取决于验证研究的结果。货架期内的产

5、品可接受标准应根据稳定性考察资料制定。依据贮存期间的稳定性评价和所观察到的变化，可以制定货架期和产品放行两种不同的可接受标准。抗菌防腐剂含量的放行标准和货架期可接受标准应有产品开发期所做的最终配方产品（防腐剂含量除外）的化学含量和防腐剂效能验证作支持。在首次生产成品稳定性考察的拟定货架寿命到期时，对其中的一批做抗菌防腐剂效能试验（防腐剂含量除外），无论防腐剂含量的放行标准与货架期标准是否相同。2.2.6.检测频次：对于长期考察，检测频次应充足，以便建立成品稳定性趋势。在长期贮存条件下，第一年的检验频次为每 3 个月一次，第二年为每 6 个月一次，此后每年一次至货架寿命期。在加速试验条件下，推荐

6、考察周期为 6 个月，检验频次最少为 3 次，包括首次和末次（如：0 个月，3 个月和 6 个月）。当加速试验出现预期情形（依据产品开发时的经验），试验结果可能会使标准发生较大变化时，应增加检验次数：即在末次检验时增加样品量，或在考察计划中增加第 4 次检验。当因加速试验条件下产品有明显变化而需在中期贮存条件下进行试验时，推荐考察周期为 12 个月，检测频次为 4 次，包括首次和末次（如，0 个月、6 个月、9个月和 12 个月）。对于申请者拥有历史批数据的草本药物制剂，如果申请者有科学依据，可以减少检验频次。如果有依据，可以采用矩阵化或括号法设计，即：减少检测频次或对某些项目不进行检验。2.

7、2.7.贮存条件一般情况下，应对成品在贮存条件（适用的极限条件）下的热稳定性、对湿度的敏感性（如适用）或溶剂损失的可能性进行评价。贮存条件和考察时间应充分，以便包含贮存、运输和随后的使用过程。如适用，在成品组成或稀释后应进行稳定性试验以便为这类产品提供标签内容、贮存条件和使用期等资料。应对初期生产批次的产品在拟定使用期内进行首次和末次检验，作为正式稳定性考察的一部分。如果在提交申请时，没有完成长期稳定性考察，可使用 6 个月或至最后一次检验的数据。一般来说，在承诺进行的稳定性考察中不需重复此项检测。在提交申请时，长期考察至少应有 6 个月（方法 a）或 12 个月（方法 b）的数据，并应继续考

8、察至建议的货架期。如果当局有要求，应提供注册申请评价期间积累的附加数据。加速试验数据和中期试验数据可用于评价短期超出标识贮存条件时对产品质量的影响（如：可能发生在运输途中）。以下各部分详细列出了成品的长期、加速和适用时的中期考察条件。如果某些产品未包括在内，则使用“一般情况”下的储存条件。如果有充分理由，也可使用其它贮存条件。2.2.7.1.一般情况周期 贮存条件 提交数据时的最短考察时 间长期 252/605RH 或 6 个月（方法 a） 302/655RH 12 个月（方法 b）中期 302/655RH 6 个月加速 402/755RH 6 个月 由申请者决定是在 252/605RH 或

9、302/655RH 条件下进行长期稳定性考察。如在后一种条件下考察，则不需进行附加的中期考察。当在 6 个月加速试验期内的任何时候发生“明显变化”时，应另外进行中期试验并对明显变化的标准进行评价。首次申请应包括中期贮存条件下 12 个月中至少 6个月的数据。通常，成品的“明显变化”定义如下：1 含量与首次检测值相比变化为 5；或使用生物或免疫方法时，效价项不符合可接受标准。2 任何降解产物超出可接受标准。3 外观、物理属性、功能检测（如：颜色、相位分离、再悬浮性、结块、硬度，给药器动作）不符合可接受标准。但在加速试验条件下，物理属性（如：栓剂软化、霜剂溶化、巴布膏剂产品粘度失效）会发生一些变化

10、。还有，因剂型原因：4 PH 值不符合可接受标准；或5 溶出度（12 个剂量单位，如粒/片）不符合可接受标准。2.2.7.2. 用不渗透性容器包装的成品成品采用不渗透性容器包装可以永久阻止水分和溶剂通过，因此不需考虑对水分的敏感性或溶剂损失的可能性。这样，用不渗透性容器包装的产品，其稳定性考察可以在任何受控或舱环境湿度条件下进行。2.2.7.3. 用半渗透性容器包装的成品用半渗透性容器包装的以水为基质的产品，除评价物理、化学、生物和微生物稳定性外，还应对水份损失的可能性进行评价。其稳定性考察可以在较低的相对湿度下进行，见下面讨论的内容。最终证明用半渗透性容器包装的以水为基质的成品可以抵御较低的

11、相对湿度环境。对其它无水和以溶剂为基质的产品可以采用类似方法，并予以报告。周期 贮存条件 提交数据时的最短考察时 间长期 252/405RH 或 6 个月（方法 a） 302/355RH 12 个月（方法 b）中期 302/655RH 6 个月加速 402/25RH 6 个月在 6 个月的加速试验中当发生除水份损失以外的其他明显变化时，应按照“一般情况”项下的描述进行中期附加试验，评价 30条件下的温度影响。加速试验中仅水分损失有明显变化时，则不必进行中期试验。但应提供数据证明如果在25/RH40条件下进行贮存，成品在整个货架期内将不会有明显的水分损失。，用半渗透性容器包装的产品在 40/25

12、RH 条件下贮存 3 个月后水分损失 5时视为明显变化。但对于较小包装容器（1ml 或小于 1ml）或单位剂量产品，如果有依据， 在 40/25RH 环境下贮存 3 个月后水分损失 5或大于 5是正常的。另一种按上表中推荐的标准相对湿度（长期考察或加速试验）进行考察的方法是在较高的相对湿度下进行稳定性考察，通过计算得出在标准相对湿度下的水分损失。可通过包装容器渗漏系数实验检测得出，或通过计算相同温度下 2 种湿度条件之间水分损失率得出，如下列范例显示。包装容器渗透率，可通过对成品最坏的情况进行实验证明如：各种浓度中最细的情况。证明水分损失方法范例：对于用给定的包装容器、容器装量，并填充的产品，

13、在标准相对湿度下水分损失率检测的一种方法是：将在相同温度下其中一种相对湿度下测得的水分损失率下表中的水分损失率。对贮存期相对湿度下水分损失率的线性进行证明。如：在给定温度下，如：40，于25RH 下贮存期间的水分为：75RH 时测得水分损失乘以相应的水分损失率 3.0，得出水分结果。标准相对湿度 在相同温度下一般试验条 给定温度下的水分损失率 件25/25RH 25/60RH 1.9100-25: 100-6025/40RH 25/60RH 1.5100-40: 100-6040/25RH 40/75RH 3.0100-25: 100-75也可使用上表以外相对湿度条件下的有效水分损失率。2.2

14、.7.4.拟在冷藏条件下储存的成品周期 贮存条件 提交数据时的最短考察时 间长期 53 6 个月（方法 a） 12 个月（方法 b）加速 252/605RH 6 个月如果成品用半渗透性容器包装，应提供相关的水分损失评价资料。应根据本指南评价章节的内容对冷藏条件下获取的数据进行评估。下面明确说明的除外。如果在加速条件下，3-6 个月之间的考察结果有明显变化，拟定的货架寿命应以长期贮存条件下的实际考察时间为依据。 前如果在加速条件下， 3 个月内发生明显变化，则应针对短期中转时超出标示贮存条件时对产品质量的影响展开讨论。如，在运输搬运期间。可用一批成品的进一步考察作支持，其考察周期小于 3 个月，

15、但检测频次大于正常情况。在前 3个月内有明显变化发生时，通常不必继续进行 6 个月的考察。2.2.7.5. 拟在冷冻条件下贮存的成品考察 贮存条件 提交数据时的最短考察时 间长期试验 -205 6 个月（方法 a） 12 个月（方法 b）对于拟在冷冻条件下贮存的成品，货架期应以长期条件下考察的实际时间为依据。对于拟在冷冻条件下贮存的成品，缺少加速试验数据时，应在适当的周期内，对贮存于较高温度下（如：53或 252）的单批成品进行检测，以评估短期超出标示贮存条件时对产品质量的影响。2.2.7.4. 拟在低于-20条件下贮存的成品成品拟在低于-20条件下贮存时，应逐例进行检测。2.2.8. 稳定性

16、承诺当初期产品批次的长期稳定性考察数据不能涵盖批准时所给的建议货架寿命时，应在批准后继续进行稳定性考察，以建立一个可靠的货架期。当上报资料中包括 3 个生产批次且涵盖了货架期的稳定性考察数据时，则不必在批准后继续进行稳定性考察。否则，应进行下列项目中的一项：1 如果上报资料中包括了至少 3 个生产批次的稳定性考察数据，应按建议的产品货架寿命继续进行长期稳定性考察。2 如果上报资料中提交的稳定性考察数据少于三个生产批次，应按建议的产品货架寿命继续进行长期稳定性考察，并增加其它生产批次至稳定性考察总批次不少于 3 批并进行长期稳定性考察和 6 个月的加速试验。3 如果上报资料中未提交生产批产品的稳

17、定性考察数据，应按建议的产品货架寿命对生产的前 3 批产品进行长期稳定性考察和 6 个月的加速试验。除非有科学依据，否则，批准后进行的长期稳定性考察方案应与初期产品的考察方案一致。当初期生产批次的产品在加速试验期间发生明显变化而需进行中期试验时，承诺进行的稳定性考察可以是中期的，也可以是加速的。但是，如果在承诺的加速试验期间发生明显变化，则需进行中期试验。2.2.9.评价应采用系统评估方对稳定性资料进行描述和评价，包括必要的物理、化学、生物和微生物检测结果，同时包括该剂型的特定性质（如：口服固体制剂的溶出度）。稳定性考察目的是依据对至少 2 批或 3 批产品的检测，建立适用于将来在相似环境下生

18、产和包装的所有成品的货架寿命和标示贮存条件。个别成品批次间的变化程度会影响到将来生产的产品在货架期内符合质量标准的可信度。当稳定性考察数据显示降解和变化较小，以至从数据上看就可以明显看出申请的货架期是合理的。这时通常不必进行正式数据统计分析；只需对缺省部分提供一个正当的理由。对于随时间变化的定量项目的数据分析，一种可接受的方法是确定平均降解曲线的 95单侧置信限与规定的可接受的低限相交的时间。如果分析显示批与批之间的变化较小，最好将数据合并进行整体评估。对于每批样品，将其回归曲线的斜率和零时间截距进行适宜的统计检测（如： 值大于 0.25 表示不存在明显变化） P 。如果将几批数据合并评估不适

19、宜，那么，总的货架期应取决于其中某批样品与其保持在可接受标准范围内的最短时间。降解关系的性质将决定数据转换进行线性回归分析的必要性。通常这种关系可表达为数学或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（如有必要）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计的方法进行检验。审批时，可以将长期贮存条件下的实时考察数据进行有限的外推以延长产品的货架期（详见附录 II）。应根据加速条件下的降解机制和检测结果、数学模型的拟合度、批量大小和支持性资料的情况来判断外推的合理性。但是，这一推测是假设相同的降解关系在观察的数据范围以外也存在。所有的评价不应只涵盖含量，同时也应涵盖降解产物和其它适当

20、的项目。如必要，应考察质量平衡、不同的稳定性和降解特性。2.1.10.说明/标签：贮存条件（温度、光照、湿度）应参照药品和原料药贮存条件声明指南（CPMP/QWP/609/96）。不可使用诸如“自然条件”或“室温”类术语。附录 I如果原料药在 25/60RH 或 30/65RH 条件下储存至少 2 年，在 40/75RH条件下储存至少 6 个月，其质量在规定的质量标准范围内，那么该原料药可视为是稳定的。附录 II 数据的外推如果实时数据有加速试验条件或中期试验贮存条件下的考察结果做支持，则产品的复检周期/货架期可以比实际考察的时间长。推测的复检周期或货架期可以是实际考察时间的二倍，但不应比实际考察时间长 12 个月以上。这取决于考察的变换时间、观察到的数据变化、建议的贮存条件和统计分析的深度。判断图描述了可能遇到的各种情况。请参考稳定性数据评价指南说明（CPMP/ICH/420/02）中的详细内容。