新药临床研究基本程序

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1、GCP培训新药临床研究基本程序一、背景资料GCP：Good Clinical Practice的缩写，中文意为“药物临床试验质量管理规范”。我国现行的GCP法规于2003年8月6日发布，并于2003年9月1日起正式施行。1、GCP诞生的历史背景GCP的概念产生于70年代，主要源于： 滥用人类受试者 随意进行临床试验 不重视受试者的权益 发生严重不良事件 让我们来了解两起著名的严重不良事件1938年的万灵磺胺事件1937年秋天，美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经有关政府部门批准，采用工业溶剂二甘醇代替酒精，生产出一种磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病。到这一年910月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能

2、衰竭的病大量增加。调查证明这种情况与该公司生产的磺胺酏剂有关，共发现358名病人，死亡107人。20世纪最大的药物灾难：60年代的“反应停”事件20世纪50年代后期原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药Thalidomide (又称反应停、沙利度胺、肽咪哌啶酮)。实际上这是一种100%的致畸胎药。该药出售后的6年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28个国家，发现畸形胎儿12000余例(其中西欧就有60008000例，日本约有1000例)。患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形（phocornelia）。严重不良事件的发生

3、，使世界各国政府认识到有必要通过立法，要求药品上市前必须进行临床试验，以评价其安全性和有效性。2、GCP的制订 国际上： 1980年 美国最早提出GCP 1981年 欧共体制定GCP 1992年 欧共体颁发GCP指南 1994年 WHO-GCP指南发布 1996年 ICH-GCP发布 国内： 1986-1995年 了解、酝酿阶段 1998年3月2日卫生部颁布药品临床试验管理规范(试行) 1999年9月1日 SDA发布并执行药品临床试验管理规范 2003年8月6日 SFDA修订并发布药物临床试验质量管理规范，并于2003年9月1日起正式施行。 3、GCP的概念与目的GCP是关于药物临床试验全过程

4、的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等。 实施GCP的目的，是保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠；同时是为了保护受试者权益并保障其安全。 4、GCP的核心伦理性 保护受试者权益并保障其安全。科学性 试验资料完整、准确、公正，结果科学可靠。 二、依法开展临床研究（临床试验） 1、目前涉及到临床试验的法律法规有： 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药品注册管理办法 药物临床试验质量管理规范（GCP） 药物临床试验机构资格认定办法 药物研究监督管理办法（试行），等等 2、开展临床试验的两个必要条件 1. 获得临床研究批件：即已经得到SF

5、DA的批准；只要是在人体上进行的药学研究，都归为临床试验，都必须经过SFDA的批准。 2. 获得伦理批件：遵循GCP要求，临床试验开展前必须取得所在研究机构的伦理委员会的批准。 设立伦理委员会是保障受试者权益的方法之一。伦理委员会组成要求： 至少5人（实际上一般是79人，也有十几个人组成的伦理委员会）； 有不同性别的委员； 有从事非医药相关专业的工作者； 法律专业人员； 非临床试验机构的委员； 主要职责： 保护受试者权益，并确保试验的科学性和可靠性。伦理委员会的工作相对独立，有固定的工作程序，工作内容是从保障受试者的角度严格审议临床试验方案。三、临床试验的三个阶段 （一）临床试验的筹备阶段1、

6、临床试验资料的编写进行药物的临床试验，必须有充分的临床前和临床资料，对于药物的临床前研究，有GLP等相关法规的要求。在临床试验实施前，必须为试验的具体实施人，即研究者提供该药物的药学与临床研究资料，以使研究者了解该药物的性质及疗效与安全性等。一般做两个文件：研究者手册与试验药品概述。这两个文件的内容需要实时更新。CRF表的设计病例报告表（Case Report Form）简称CRF表，是临床试验中临床资料的记录方式。它是按试验方案内容设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。CRF表是研究方案的全面体现。 CRF表不是原始记录：它是按照受试者病历上记载的内容抄录的，受试者的病历（

7、包括为临床研究专门设计的格式病历和医院的大病历等）才是原始记录。 病历报告表中所选项目应恰如其分： 研究方案中所规定的项目 统计分析，总结报告中所需要的项目 向SFDA申报资料中所需的项目 原始资料中所摘取的需登入CRF表中的项目 必须能反映研究者的临床试验工作，不要丢失研究方案中有用的信息 病例报告表应一式三份，使用无碳复写纸印制 病例报告中的所填写内容应为选择项或数据，尽量少用描述句子 对于不良事件、脱落或剔除病例，当设定的项目不足以表达研究者意见时，研究者应在CRF上书写清楚供分析参考 病例报告表的每一页应有研究者签字，最后一页是试验中心的负责研究者有关CRF审核签字。 临床研究方案的设

8、计 临床研究方案的设计 临床研究方案的设计 临床研究方案的设计 基本要求： 方案应由研究者与申办者在临床试验开始前共同讨论制定 方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期 临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正并再一次经伦理委员会审批。 临床试验方案设计的基本原则对照试验（1）对照试验的类型 平行对照：试验组自始至终使用试验药，对照组自始至终使用对照药的对照方式，II、III期临床试验中常用 交叉对照：也是自身对照，受试者先用试验药或者对照药，在经过清洗期后，再应用另一种药物（试验药或对照药），此对照方法多用于生物等效性试

9、验、I期药代试验 （2）对照药的选择 阳性药对照：已上市、公认有效、同类型、同剂型等 安慰剂对照：用于轻症及功能性疾病患者 历史对照：现在的新药试验中基本不用 随机试验临床试验必须遵守随机化原则，因为在一般数理统计所提供的方法都是在随机抽样的基础上推演而来的，非随机的样本不能很好地代表总体，统计将是无意义的。随机化也是有效控制选择性偏倚及抽样误差的方法。目前的实现方法是用统计软件产生随机数字表（可重复产生），以此表将试验用药品进行编号，在病人入组后顺序发药。盲法 目的是排除来自研究者与受试者的主观偏倚。根据盲的程度，分为双盲、单盲及非盲。若条件许可，一般应采取双盲设计。（1）单盲一般是盲受试者

10、，研究者不设盲，不能排除来自研究者主观影响，所以疗效的评定应有严格的客观指标。（2）双盲除了编盲者之外，参与试验研究的人都应处于盲态。双盲试验的基本要求 要求试验药与对照药形、色、味及用法等均完全一样 应规定盲底保存、破盲条件、时间和程序；并应明确揭盲的程序，是两次揭盲还是一次揭盲 发生紧急情况，必须了解该病例的试验用药以便抢救处治时，可按规定程序紧急破盲，同时该编码病例中止试验 目前双盲试验常用的“双模拟”技术双模拟技术实际上就是分别制做试验药与对照药的安慰剂，并交叉置于试验药与对照药中的一种方法。要求：要进行安慰剂的药检（不能检出药效成分）；不能改变对照药的剂型等。 病例数的计算 有统计学

11、公式 一般以注册管理办法中的要求为参考 注：临床试验方案的内容可参考GCP。 2、临床试验单位的筛选 应在有临床试验资格的单位进行临床试验，尤其是组长单位（负责单位），必须是药物临床试验基地，参加单位尽量选择基地医院（若必须选择非基地医院时，要报SFDA安监司批准，且原则上必须是三甲医院），同时非基地承担的病例数不得超过50%（IV期除外）。3、临床试验用药品的准备试验用药品包括试验药与对照药，对照药为市售产品；试验药应在符合GMP条件的生产场所生产并经检验合格（可以按申报的质量标准进行自检，也可以委托检验）。药品标签上应明确写明临床试验用药，并标明有效期限（一般标示为在“XXXX年XX月XX

12、日前使用”，同时要标明不得用于临床试验外的任何其它用途，包括对照药。 4、临床协调会的召开与方案的定稿 发出会议通知（邀请函）； 协调会上专家对临床方案草案进行讨论并应取得一致意见； 协调会后，按专家的一致意见对方案进行修订； 修订后的方案经主要研究者、申办者双方签字确认后生效 二、临床试验的实施1、受试者的筛选与入组 严格遵循临床试验方案 患者自愿的原则，获得知情同意并签字确认 每一个经筛选的患者都应有其病历记录（原始记录）以备日后查阅 入选率不能过高；入选率过低，则临床方案可能有问题。 2、受试者的知情同意 受试者（或其法定监护人）应知情同意。受试者在入选临床试验前，研究者把此试验将给受试

13、者带来的所有受益与风险、试验步骤、受试者权益等等内容均讲清楚，并且病人能够理解。 受试者（或其法定监护人）在获得知情同意后，还应在知情同意书上签字确认。知情同意书上应将受试者的所有权益以及可能受到的损害，用受试者能够理解的文字表述清楚。 儿童作为受试者，若能作出参加研究的决定时，还应征得其本人同意。3、不良事件与严重不良事件 在试验期间，受试者出现的所有不良医学事件，均记录为不良事件。国际上给药品不良事件下的定义为：指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。如：试验期间出现车祸；出组时实验室检测指标的有临床意义的异常等。不良事件与不良反应的区别：一般来说，药品不良反应是指因

14、果关系已确定的反应，而药品不良事件是指因果关系尚未确定的反应。 不良事件的发现和记录 一个描述：症状、程度、频率 二个时间：发生时间、持续时间 三项工作：检查、治疗、判断 严重不良事件的处理与快速报告制度GCP的要求；住院病人发生严重不良事件后研究者应立即对其进行医疗救治；非住院的病人应及时到研究单位诊治。快速报告 报告对象：本研究单位和主要研究单位的国家药品临床研究基地伦理委员会，申办者，SFDA安监司（24小时内）。 报告内容：包括患者信息、可疑药物名称、报告来源、严重且非预期的事件或结果（症状、时间、程序、治疗、转归）、因果关系初步评价、报告人信息等。 4、原始记录与CRF的填写一般在格

15、式病历与CRF表的封二上都有填写说明，比如数字的填写，如何进行划改等内容。5、试验实施过程的监查临床试验监查的重点 受试者：确认所有受试者均已按要求取得知情同意书，其权益、健康和安全已得到保障，受试者符合试验筛选条件； 试验药物：按要求进行保存、领取；严格按方案使用试验药物；试验药物的交接、保存与领用均有记录等； 试验记录：确认试验过程应记录的相关表格齐全且已填写完整；格式病历（原始病历）与CRF表正确填写；CRF表中的数据与原始病历中的一致；所有不良事件均已记录，所有严重不良事件均已记录并报告等。三、临床试验的总结 1、临床试验数据的录入与核查临床试验数据的录入与核查是保证临床试验质量的非常

16、重要的一个环节，主要涉及三方：研究者、监查员、数据管理员 研究者：根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入CRF 监查员：核查、传递CRF，是研究者和数据管理员信息交流的桥梁 数据管理员：根据 CRF建立数据库、将CRF上的数据输入并整理，以供分析。 监查员的任务 监查试验的进行是否遵循试验方案（如检查有无不符合入选/排除标准的病例等） 对病例报告表进行核查：检查所填写的内容、项目是否有误，并进行原始资料核对。确认所有CRF填写正确完整，与原始资料一致。一旦发现问题及时纠正错误。 在完成核查后，监查员应将填写完整、准确的CRF表及时送交数据管理员。 数据管理员的任务 建

17、立数据库并测试 CRF的签收 双份独立录入并校对 利用程序进行逻辑检查并生成数据质疑表（query） 反复的较对、修改直到所有QUERY表已返回并已解决 盲态核查、数据锁定、揭盲等。 2、统计分析报告的撰写 由生物统计专业人员完成； 按已制定的统计分析计划（已确定的分析集、统计分析方法等）进行统计分析并写出报告； 注明所使用的统计分析软件（目前SFDA对统计软件无特别要求，但一般使用SPSS或SAS）。 3、临床试验总结报告的撰写 内容的框架与临床研究方案相似，总结报告的重点内容：研究结果 随机进入各组的实际病例数，脱落和剔除的病例数及其理由； 不同组间的基线特征比较，以确定可比性； 对所有疗

18、效指标进行统计分析和临床意义分析，并比较处理组间的差异。统计结果的解释应着重考虑其临床意义； 多中心研究评价疗效时，应考虑中心间存在的差异及其影响； 所有不良事件均应进行分析，并以图表表示；还应分析不良事件与试验用药的关系并比较组间差异。 讨论和结论 通过研究报告正文的图表说明、论证和分析，对临床研究的有效性和安全性结果进行总结，讨论并权衡受试验药的利益与风险； 讨论中不简单重复结果，也不引出新的结果； 结果应清晰明确，对其意义和可能的问题应加以评述，阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和应注意的问题以及今后进一步研究的意义等。 4、临床研究总结会的召开对总结报告进行讨论、定稿；对研究者的工作表示感谢等内容。8