药物合成反应氧化反应

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1、药物合成反应氧化反应 第六章第六章 氧化反应氧化反应 氧化反应氧化反应: :使底物增加氧或失去氢的使底物增加氧或失去氢的反应反应药物合成反应氧化反应 第一节第一节 烃类的氧化反应烃类的氧化反应 苄位、烯丙位及羰基苄位、烯丙位及羰基 -活性位重要，有活性位重要，有实际意义，其他位置则无实际意义，因氧实际意义，其他位置则无实际意义，因氧化产物复杂。化产物复杂。一一 苄位烃基的氧化苄位烃基的氧化形成醛形成醛形成酮形成酮形成酸形成酸药物合成反应氧化反应 1 1 形成醛形成醛 (1) CrO(1) CrO3 3/Ac/Ac2 2O/HO/H2 2SOSO4 4试剂，先生成试剂，先生成二磺酸酯，再水解成醛

2、二磺酸酯，再水解成醛CrO3 / Ac2O / H2SO4(65-66%)CH3NO2CHO(OCCH3)2H2OH2SO4NO2NO2CHO药物合成反应氧化反应 2 2 氯化铬酰氯化铬酰(Chromychlorde)CrO(Chromychlorde)CrO2 2ClCl2 2(1)CrO2Cl2 / CCl4(2)H2O(80%)CH3 Br BrCHO药物合成反应氧化反应 机理机理: :( (离子型离子型) )cHHHCrClClOO+CH2OCrCl2OHCrO2Cl2CH(OCrCl2OH)2 (Etard (Etard复合体复合体) )H2OCHO+2H2CrO3药物合成反应氧化反

3、应 机理机理: :( (自由型自由型) ) ArCH3+ CrO2Cl2ArCH2HOCrOCl2+ArCH2OCrCl2OHArCH2OCrCl2OH + CrO2Cl2ArCHOCrCl2OH + HOCrOCl2ArCH(OCrCl2OH)2H2OArCHO+ 2H2CrO3EtardEtard复合体复合体药物合成反应氧化反应 (3) (3) 硝酸铈铵硝酸铈铵Ce(NHCe(NH4 4) )2 2(NO(NO3 3) )6 6,CAN,CAN选择性好选择性好Ce(NH4)2(NO3)6 / HClO4400C, 80min(92%)CH3CHOCe(NH4)2(NO3)6 / 50%HA

4、C800C, 120min(100%)CH3H3CCH3H3CCH3CHO药物合成反应氧化反应 机理机理: :ArCH3+ Ce4+ArCH2+ Ce3+H+ArCH2+ Ce4+H2OArCH2OH+Ce3+H+ArCHO+ 2Ce3+ 2H+2Ce4+ArCH3OH+ 注注: :苯环上有苯环上有-NO-NO2 2、-X-X吸电子基时，收率降低。吸电子基时，收率降低。NO2CH3NO2CHOCe4+/HNO3900C,4.5h药物合成反应氧化反应 (4) SeO(4) SeO2 2试剂试剂CH3CH3CH3SeO2EtOHCH3CH3CHO(82%)(82%)药物合成反应氧化反应 2 2 形

5、成羧酸、酮形成羧酸、酮 (1) KMnO(1) KMnO4 4、NaNa2 2CrCr2 2O O7 7、CrCr2 2O O3 3和和稀稀HNOHNO3 3作氧化剂作氧化剂KMnO4 / NaOH / H2O+CH3SO2NH2350CCOOKONHSO2HSO2NH2(2) (2) 空气氧化空气氧化O2 / Co(OAc)2 / HBr / HAc2h(91%)BrCH3BrCOOH药物合成反应氧化反应 (3) (3) 用硝酸铈铵作氧化剂，苄位用硝酸铈铵作氧化剂，苄位亚甲基氧化成酮亚甲基氧化成酮CAN / HNO3900C, 70min(77%)CH3ArCH2CH3ArCO300C, 9

6、0min(76%)CAN / HNO3O药物合成反应氧化反应 二二 羰基羰基 位活性烃基的氧化位活性烃基的氧化1 1 形成形成 - -羟酮羟酮Pb(OAc)4 / BF3 O(C2H5)2 / C6H6COAcOOCOAcOOCH3CH2OAc250C(86%)(86%)药物合成反应氧化反应 加加BFBF3 3有利于羰基的甲基乙酰化有利于羰基的甲基乙酰化HCOCH3CONH2R NO2 / t BuOH / t BuOK / P(OC2H5)3-200CHOCOCH3CONH2R N(96%)(96%) 或用或用Zn/CHZn/CH3 3COOHCOOH代替代替P(OCP(OC2 2H H5

7、5) )3 3亦可亦可药物合成反应氧化反应若若 -H-H过氧基的碳原子上有过氧基的碳原子上有H H时，可发生碱时，可发生碱消除反应，降低了消除反应，降低了 - -羟酮的收率。采用过羟酮的收率。采用过氧化钼氧化钼MoOMoO5 5、吡啶、六甲基磷酰胺复合物、吡啶、六甲基磷酰胺复合物(MoOPH)(MoOPH)作试剂，可以克服上述缺陷。作试剂，可以克服上述缺陷。-700C-00COC6H5MoOPHOC6H5HO药物合成反应氧化反应 2 2 形成形成1 1，2-2-二羰基化合物二羰基化合物 SeOSeO2 2作氧化剂，但作氧化剂，但 - -位烃基相同才位烃基相同才有合成意义有合成意义dioxane

8、(69-72%)CH3COSeO2COCHOSeO2 / HAc / H2O(100%)890CC6H5C6H5COCH2C6H5COCOC6H5药物合成反应氧化反应三三 烯丙位烃基的氧化烯丙位烃基的氧化1 SeO1 SeO2 2氧化氧化( (机理不要求机理不要求) )药物合成反应氧化反应 遵循如下规则遵循如下规则: : (1) (1) 氧化双键碳上取代基较多的一氧化双键碳上取代基较多的一边的烯丙位烃基边的烯丙位烃基CCCH3HH3CH3COSeO2CCCH3HH3CHOH2C药物合成反应氧化反应 (2) (2) 在不违背上述规则情况下在不违背上述规则情况下的氧化顺序的氧化顺序:CH:CH2

9、2CHCH3 3CHCH CH3CH3CH3CH2CHOHCSeO2CH3CH3CH3CH2CHCCH3CH3CH2CHCCHOH34 : 134 : 1 药物合成反应氧化反应(3)(3)当上述两规则有矛盾时当上述两规则有矛盾时, ,一般遵一般遵循循(1)(1)H3CCCH3CHCH2CH3SeO2H3CCCH2OHCHCH2CH3(4) (4) 双键在环内时，双键碳上取代基较双键在环内时，双键碳上取代基较多一边的环上烯丙位碳氢键被氧化；多一边的环上烯丙位碳氢键被氧化；CH2CH3SeO2CH2CH3HO药物合成反应氧化反应(5) (5) 末端双键氧化时，发生烯丙末端双键氧化时，发生烯丙位重排

10、，羟基引入末端位重排，羟基引入末端CH3CH2CH2CH2CHCH2SeO2CH3CH2CH2CHCHCH2OH 以上为以上为GuillemonatGuillemonat规则规则(1939)(1939)药物合成反应氧化反应2 CrO2 CrO3 3- -吡啶复合物吡啶复合物(Collins(Collins试剂试剂) )CrO3-吡啶 / CH2Cl2(68%)CH3OCH3 氧化时发生烯丙双键移位。氧化时发生烯丙双键移位。 用铬酸叔丁酯用铬酸叔丁酯CrOCrO3 3-t-BuOH-t-BuOH也可烯丙位羟也可烯丙位羟基氧化。基氧化。(60%)AcOOOAcAcOOAcCrO3-t-BuOH药物

11、合成反应氧化反应 3 3 用过酸酯氧化用过酸酯氧化/ CuBr(77%)OOC6H5OCOC6H5COC(CH3)3药物合成反应氧化反应 机理：机理：RCOOOC(CH3)3Cu(CH3)3CO+Cu2+RCOO+(CH3)3CO+(CH3)3COH+RCOO+Cu2+RCOO+Cu+Cu+O COR药物合成反应氧化反应注注：脂肪族烯烃氧化时，发生异构反脂肪族烯烃氧化时，发生异构反作用作用CuCH3CH2CHCH2CH3CHCHCH3RCOOOC(CH3)3/CH3CHCHCH2OCOR+CH3CHCHCH2OCOR(90%) (10%)(90%) (10%)原因原因: :RCHCHCH2Cu

12、RCHCH2CuCH( (稳定性稳定性) )药物合成反应氧化反应 第二节第二节 醇的氧化反应醇的氧化反应一一 伯、仲醇被氧化成醛、酮伯、仲醇被氧化成醛、酮1 1 用铬化合物氧化用铬化合物氧化H2CrO4 / H2O / Et2O(85-90%)OHO250CH2CrO4 / CH2Cl2 / H2O-50C-00C(67-79%)HOOOOH药物合成反应氧化反应H2CrO4 / HAc / MnCl2260C, 4hCH3COOOOCH3COOOHO药物合成反应氧化反应 注注: : (1) CH(1) CH2 2ClCl2 2可溶解生成酮，避可溶解生成酮，避免深度氧化；免深度氧化； (2) M

13、gCl(2) MgCl2 2可除去生成的可除去生成的 和和 (3) Jones(3) Jones可用于对氧化敏感的基可用于对氧化敏感的基团团(NH(NH2 2、C=CC=C、 、烯丙位碳氢键、烯丙位碳氢键) ) COCr4+Cr5+药物合成反应氧化反应HOCOCH3H2CrO4/CH3COCH3/H2O0-200COCOCH3CrO3+H2SO4稀释稀释药物合成反应氧化反应(4) (4) 不适合于伯醇氧化不适合于伯醇氧化(5) (5) 机理机理: :+COHCrOHHCrO3OOCO+COHCrOHHCrO3OOCO药物合成反应氧化反应(3:1)HOHHOH(1:2)HOHHOH(2.5:1)

14、HHOHOH-OH-OH活性活性e-OHe-OH(6)(6)药物合成反应氧化反应 (7) Sarett(7) Sarett试剂、试剂、CorwforthCorwforth试剂试剂及及CollinsCollins试剂试剂( (用于伯醇氧化成醛用于伯醇氧化成醛) ) CrOCrO3 3/Py=1/10/Py=1/10CrOCrO3 3/H/H2 2O/Py=1/1/10O/Py=1/1/10CrOCrO3 3 2Py( 2Py(无水无水) )药物合成反应氧化反应CrO3 / Py(90%)OOOHHOOOOHO250C药物合成反应氧化反应Collins试剂(80%)(CH2)5CHOCH3CH2O

15、H(CH2)5CH3(85%)NaOAc / CH2Cl2C5H5NHCrO3ClCH2OHOOOOCHO药物合成反应氧化反应 2 2 用锰化合物氧化用锰化合物氧化O伯醇伯醇 酮，仲醇酮，仲醇 酮酮O -C-C上有氢时，酮收率较低；上有氢时，酮收率较低； -C-C上无氢上无氢时，效果好。时，效果好。(1) KMnO(1) KMnO4 4(100%)CHOHKMnO4CONN药物合成反应氧化反应KMnO4 / HOAc(100%)C8H17HOC8H17OKMnO4 / Mg(NO3)2(66%)CH3OHOHCHCHCH3CH3OHOHCH3CC药物合成反应氧化反应MnO2 / C5H1225

16、0C,7d(80%)CH2OHCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CHOMnO2 / CHCl3r. t.(62%)HOHOOHHOOHO(2) (2) 新制新制MnOMnO2 2MnOMnO2 2不氧化饱和醇，利用此性质可进行选不氧化饱和醇，利用此性质可进行选择性氧化择性氧化药物合成反应氧化反应Ag2CO3 / 硅藻土OHOHOHOC6H6 3 3 用用AgAg2 2COCO3 3氧化氧化 AgAg2 2COCO3 3/ /硅藻土硅藻土 ( (空阻大，不易被氧化空阻大，不易被氧化) )药物合成反应氧化反应Ag2CO3 / 硅藻土HOOHCH3COCH3OOH ( (烯丙位烯丙位-

17、OH-OH易被氧化易被氧化) )药物合成反应氧化反应Ag2CO3 / C6H6HOOOHOOCH2OHCH2OHHHOO(1(1，6 6或或1 1，5 5二二-OH-OH存在时，易被氧化成内酯存在时，易被氧化成内酯) )其他二元醇可被氧化成醛或酮。其他二元醇可被氧化成醛或酮。(80%)CH3CHCH2CH2CHCH3CH3CCH2CH2CHCH3OHOAg2CO3OHOH药物合成反应氧化反应 4 4 用用DMSODMSO氧化氧化 (1) DMSO-DCC(Pfitznor-Moffat(1) DMSO-DCC(Pfitznor-Moffat氧化氧化) )机理机理: :C6H11NCNC6H11

18、+H3CSCH3OHC6H11NHCNC6H11H3CSCH3ORCHROHSOCHRRH3CH3C+(C6H11NH)2CO药物合成反应氧化反应SOCRRH3CH3CHH(CH3)2S+CRROCrO3 / Py(90%)OOOHHOOOOHO250C药物合成反应氧化反应r. t.DMSO-DCC / CF3COOHHOOOCH3COOCH3COea-OH为e键:Y=99%-OH为a键:Y=6.20%OHOH药物合成反应氧化反应DMSO-DCC / Py / TFAr. t.(70%)HOOOO( (不影响不影响C=CC=C键键) ) TFA=CF TFA=CF3 3COOHCOOH药物合成

19、反应氧化反应S OH3CH3C+C H3C O COOC H3S OH3CH3CC C H3O+C H3C O O 机理：机理：S OH3CH3CC R2HR2C H O HP ySH3CH3C+R2C OH P y(2) DMSO-Ac(2) DMSO-Ac2 2O(DCCO(DCC有毒，难分离有毒，难分离) )药物合成反应氧化反应也可发生副反应：也可发生副反应：R2CHOSCH3CH2HPyR2CHOSCH3CH2R2CHOCH2SCH3药物合成反应氧化反应 另一副反应为醇的乙酰化：另一副反应为醇的乙酰化：使此反应收率降低。使此反应收率降低。-OH-OH在在a a键上：键上：Y=53%Y=

20、53%-OH-OH在在e e键上：键上：Y=13%Y=13%r. t. 4dDMSO-(CH3CO)2OHOOCOOOHCH2OAcOCOOHCH2OAc药物合成反应氧化反应DMSO-(CH3CO)2OHMPA(70%)(99%)OHOODMSO-Ac2OO用甲磺酸酐用甲磺酸酐(MeSO(MeSO2 2) )2 2O O代替代替(CH(CH3 3CO)CO)2 2O O在六甲磷在六甲磷酰胺中反应，可使副反应降低。酰胺中反应，可使副反应降低。药物合成反应氧化反应+Tol-250COOOC H2NS(C H3)2C lO HC H2S(C H3)2C lEt3NC H OOONS(CH3)2Cl用

21、用 代替，也可氧化代替，也可氧化-OH-OH 。 但对双键有影响。但对双键有影响。 (93%) (93%)(1) Cl2 / C6H5SCH3 / CH2Cl2(2)Et3N(80%)OOHOHOH药物合成反应氧化反应+i-(PrO)3(Me3CO)3+CH3OCCH3OAlAlR2CHOH + (Me3CO)3Al R2CHOAl(OCMe3)2 + Me3COH+CH3CH3OCR2HCOHOAlRRH3COCH3CAlC5 Oppennader5 Oppennader氧化氧化药物合成反应氧化反应Al(0-Pr-i)3HOCH3COOOCH3CO药物合成反应氧化反应NBA / CH3COC

22、H3 / H2O00C, 2hHOOCCH3OOHHOHOOCCH3OH NBA:N- NBA:N-溴代乙酰胺溴代乙酰胺 6 N- 6 N-氯代酰胺氧化氯代酰胺氧化 ( (只氧化只氧化 键上的键上的-OH)-OH)(80%)(80%)药物合成反应氧化反应Pt / O2 / C7H16CH3CCH3CH2OHCHOCHCH3CCH3CH 7 Pt/O7 Pt/O2 2氧化氧化( (不影响双键，且可使伯醇不影响双键，且可使伯醇停留在醛阶段停留在醛阶段) )药物合成反应氧化反应 8 Pb(OAc) 8 Pb(OAc)4 4氧化氧化药物合成反应氧化反应R2CHOH+Pb(OAc)4NR2CHOPb(O

23、Ac)3N2HOAc机理机理: :CRROHPb(OAc)2NNOAcCOR+RPb(OAc)2+N2HOAc此复合物不稳定，易发生自由基分解；此复合物不稳定，易发生自由基分解；+R2CHOPb(OAc)3R2CHOPb(OHAc)3药物合成反应氧化反应OCH3OOHCH3CH3Pb(OAc)4-HOAcPb(OAc)3Pb(OAc)3+CH2OHCH2OHPb(OAc)3CH2OHOAcPb(OAc)2Pb(OAc)2AcOOOHH若若 位有氢且空间位置合适时，易形成五位有氢且空间位置合适时，易形成五圆环的醚。圆环的醚。药物合成反应氧化反应Pb(OAc)4 / C6H6OOHAcORRAcO

24、如：如：药物合成反应氧化反应+(无水)OHCHOOHPb(OAc)4R2CHOPb(OAc)2R2R1CHCHR1Pb(OAc)4 / Py or CH3COOKOHOHCHOCHO二二 1 1，2-2-二醇的氧化二醇的氧化1 1 用四醋酸铅氧化用四醋酸铅氧化药物合成反应氧化反应OHOHOOPb(OAc)4 / TFA顺式比反式易被氧化顺式比反式易被氧化(60%)(60%)药物合成反应氧化反应机理机理: (: (顺式顺式) )CCOHOH+Pb(OAc)4HOAcCCOHOPb(OAc)3HOAcCCOOPb(OAc)2 ( (反式反式) )慢慢快快CCOO+Pb(OAc)2Pb(OAc)2B

25、:+HOCCOPb OAcOAcOAcBH+CO2+OAc+药物合成反应氧化反应+2OOHOHCOHCH5IO6IOOCCOHOHOCHIO3H2O 2 2 用过碘酸氧化用过碘酸氧化 ( (反式不被氧化反式不被氧化) )药物合成反应氧化反应Na2Cr2O7 / HClO4 / H2OCH3CH3OOOHOHCH3CH3CrOOOCH3CH3O 3 3 用铬酸氧化用铬酸氧化顺式比反式要快顺式比反式要快17001700倍倍药物合成反应氧化反应铬酸(75%)OCHOO1000CCOOH(1) KMnO4 / H2O(2) H3O(78-84%)OOCHOOOCOOH第三节第三节 醛的氧化醛的氧化一一

26、 用用KMnOKMnO4 4铬酸氧化铬酸氧化药物合成反应氧化反应MeO(1) Ag2O / NaOH(2) HClMeO(83-95%)CHOHOHOCOOHO2 / NaOH / CuO Ag 2O(86-90%)OCHOOCOOH 2 Ag 2 Ag2 2O O、CuOCuO氧化氧化药物合成反应氧化反应CH3COOOH / CH3COOH(90%)CHOCOOH 3 3 过氧酸氧化过氧酸氧化药物合成反应氧化反应(81%)OHOHCOOCHOOHHOHC6H5COOOH(73%)OHCH3COOOHOOCHOOO当醛基的邻、对位有当醛基的邻、对位有-OH-OH等供电子基时，则等供电子基时，则

27、经甲酸酯生成羟基经甲酸酯生成羟基(Dakin(Dakin反应反应) )药物合成反应氧化反应+OCH3OOOOOHCCOCCH3CH3ArHHArCOHOOCHArCOOHabbaOArOOCHArCOOHOCArH当当-CHO-CHO邻、对位有供电子基时，芳环电子云邻、对位有供电子基时，芳环电子云密度较丰富，有利于密度较丰富，有利于“b b式式”重排；若无取代重排；若无取代基或供电子基在间位以及存在吸电子基时，基或供电子基在间位以及存在吸电子基时，则按则按“a a式式”重排，形成酸。重排，形成酸。药物合成反应氧化反应第四节第四节 含烯键化合物的氧化反应含烯键化合物的氧化反应一一 烯键的环氧化烯

28、键的环氧化1 1 、 - -不饱和羰基化合物的环氧化不饱和羰基化合物的环氧化药物合成反应氧化反应环氧化机理：环氧化机理：CCCO+ CCCOOROCCCOO+ROORO 此键可旋转，最终生成比较稳定的此键可旋转，最终生成比较稳定的E E型型环氧化合物环氧化合物药物合成反应氧化反应H2O2 / NaOH / MeOH(正式)CH3HCCCOCH3CH3CH3HCCCOCH3CH3CH3HCCCOCH3CH3O 两个较大基团在环的两侧两个较大基团在环的两侧 如：如：药物合成反应氧化反应( (氧环在位阻小的一侧形成氧环在位阻小的一侧形成) )H2O2 / NaOH-150C-00C(92%)OOO药

29、物合成反应氧化反应H2O2 / NaOH / Me2COPHC(CH3)2OOHt-BuOOH药物合成反应氧化反应t-BuOOH / Mo(CO)6+OO b b：烯烃上供电子基有利于此反应，：烯烃上供电子基有利于此反应，使反应加速使反应加速(92%) (8%)(92%) (8%)药物合成反应氧化反应Mo(CO)6 / ROOHO c: c:氧环在位阻小的侧面形成氧环在位阻小的侧面形成药物合成反应氧化反应ROOH / C6H6VO(acac)2(93%)OHOHOVO(acac)2/(CH2)n(CH2)n(91%)OHOHt-BuOOHHOH d: d:优先氧化烯丙醇的优先氧化烯丙醇的C=C

30、C=C，且氧环与，且氧环与- -OHOH处于顺式；处于顺式；氢键作用所致氢键作用所致药物合成反应氧化反应H2O2 / C6H5CNKHCO3 / MeOH(44%)(54%)OOOOCH3COOOHOe e：加入：加入R-CNR-CN对对C=CC=C氧化时，不发生氧化时，不发生 Baeyer-VilligerBaeyer-Villiger氧化反应。氧化反应。药物合成反应氧化反应CCCCOH(CH2)7H3CCOOHC6H5COOOH(CH2)7H(CH2)7COOHH3C(CH2)7HHC6H5COOOH / CHCl3(91%)(6%)+OOHHHH( (在空阻小的一侧成环在空阻小的一侧成环

31、) ) 机理机理: :(2) (2) 有机过氧酸为环氧化剂有机过氧酸为环氧化剂药物合成反应氧化反应CCOOHOCRCCO+OHOCR机理机理: :当当RCOOOHRCOOOH中中R R为吸电子基取代基时，反应速度为吸电子基取代基时，反应速度加快，如：加快，如：F F3 3COOOHCOOOH；烯烃上有供电子基时，；烯烃上有供电子基时，对反应也有利；反应过程为协同历程，原烯对反应也有利；反应过程为协同历程，原烯烃的构型不变。烃的构型不变。药物合成反应氧化反应C6H5COOOH / C6H6COCH3OOCOCH3O00C(80%)C6H5COOOH / C6H6OOH00COHOAcOHAcOH

32、RCOOOH又如又如: :( (与与-OH-OH在同侧成氢键之故在同侧成氢键之故) )药物合成反应氧化反应ORCOOOHHHOHHOm-ClC6H4COOOHCH3CH3CH3+(84%)OOCH2Cl2OHOHOH 17 : 6717 : 67药物合成反应氧化反应KMnO4 / H2O / NaOHPH=9KMnO4 / H2O / H2SO4(80%)(75%)CCCCOH(CH2)7H3CCOOH(CH2)7H(CH2)7COOH(CH2)7H OHCH3OHOH100CCCH(CH2)7H3CCOOH(CH2)7H二二 氧化成氧化成1 1，2-2-二醇二醇 1 1 顺式羟基化顺式羟基化

33、 (1) KMnO4(1) KMnO4为氧化剂为氧化剂 (-OH(-OH与与C=OC=O换位换位) )药物合成反应氧化反应KMnO4 / t-BuOH / H2O / NaOHKMnO4 / H2O中性(40%)(60%)00COHOHCHOCHOPH12PH12， 为邻二醇；为邻二醇；PH12PH12， 进一步氧化生成羟酮或进一步氧化生成羟酮或双键断裂。双键断裂。药物合成反应氧化反应OOOCCOHHHOHR1R2KMnO4MnH2OOMnO2OHCCHHR1R2OCCHHR1R2HOCCHHR1R2KMnO4+(a)(b)(a,b)(a)(b)+HHMnO3CHOCOOHOOCCHHR1R2

34、OOCCHR1R2CHOR1R1COOHR2R2MnO3药物合成反应氧化反应(1)OsO4 / Py(2)NaHSO3 / H2O(86%)OHOHOOHOHO(2) OsO(2) OsO4 4为氧化剂为氧化剂COO两个两个-OH-OH与与 在相反位置在相反位置OsO4 / BaClO3(84%)COOHOOCOOHOOHOHO药物合成反应氧化反应I2 / CH3COOAg / HOAc / H2OKOH / MeOH(71%)CH3CH3OCH3CH3OOHOHHHCH3CH3OOHOHHHOsO4 机理机理: : (3) I(3) I2 2+CH+CH3 3COOAg(WoodwardCO

35、OAg(Woodward法法) )药物合成反应氧化反应机理：机理：CCOOHCOCH3H2OCCOHOHCC+ II +AgOCCH3OCCICCH3OO+AgICCICOOCH3+AgCCOOCCH3H2OCCOOH3CCOH药物合成反应氧化反应 2 2 反式羟基化反式羟基化 (1) (1) 有机过氧酸为氧化剂有机过氧酸为氧化剂 机理机理: :CCCH3COOOHCCOHCCOHCH3COOCCOHCH3COOH2OCCOHHO药物合成反应氧化反应OCH3CH3CH3CH3COOHCOOH(71%)OHCH3CH3H3OOH药物合成反应氧化反应(1) I2 / CH3COOAg / PhH(

36、2) KOH / C2H5OH / H2O(75%)HCCHCH3(CH2)7(CH2)7COOHHCCHCH3(CH2)7(CH2)7COOHOHOHI2 / C6H5COOAg / C6H6(44%)OOOC6H5CC6H5OCOOCCCCHOOC H3C H3OCC H3HC H3C O OC HC H(2) Prevost(2) Prevost反应反应机理同机理同WoodwardWoodward类似类似药物合成反应氧化反应KMnO4 / PhH / 冠醚(90%)OCOOH250C 三三 烯键的断裂氧化烯键的断裂氧化(1) KMnO(1) KMnO4 4为氧化剂为氧化剂冠醚作为相转移催

37、化剂，若该用冠醚作为相转移催化剂，若该用KMnOKMnO4 4+NaIO+NaIO4 4(1:6)(1:6)可克服单独用可克服单独用KMnOKMnO4 4时的特点。时的特点。药物合成反应氧化反应KMnO4 / NaIO4 / (CH3)2CO / H2O5-100C(100%)OCH2OsO4 /NaIO4(70%)CHOCHO 也可用也可用OsOOsO4 4+NaIO+NaIO4 4 (1:210) (1:210)药物合成反应氧化反应(1)O3(2)CH3SCH3 / CH3OH+(75%)CH3CH3CH2CH(CH2)3HCHOOHC(CH2)32 O2 O3 3氧化氧化(1)O3(2)

38、CH3SCH3 / CH3OH+CHOHCHONN药物合成反应氧化反应OOC2H5H5C2OHC(OC2H5)3-HOC2H5HPd / H2O3OC2H5CHOCOOC2H5(1)NaH(2)(CH3)3SiCl(1)O3 /CH3OH(2)(CH3)2S(90%)COCH3CH3CH3COOHOOSi(CH3)3另外另外: :药物合成反应氧化反应 O COOHKMnO4NO2NO2COOHKMnO4 / NaOH(61%)C6H5NC6H5NHOOCHOOCKMnO4 / H2O(75-77%)NNNNCOOHCOOH第五节第五节 芳烃的氧化反应芳烃的氧化反应一一 芳环的氧化开裂芳环的氧化

39、开裂1 KMnOKMnO4 4氧化氧化即即: :芳环上有供电子基的优先被氧化芳环上有供电子基的优先被氧化药物合成反应氧化反应RuO4 / NaIO4COOHCOOHHOOCRuO4 / NaIO4(70%)OHOOHOOCHOOC2 OsO2 OsO4 4+NaIO+NaIO4 4氧化氧化药物合成反应氧化反应CuCl / Py / O2 / NaOHCOOMeCuCl / Py / O2 / NH3(85%)(己内酰胺)OOHOHCNNHCOOHCOOH3 CuCl+ 3 CuCl+ 氧化氧化 N药物合成反应氧化反应Ts(1)O3 / HOAc / H2O(2)H2O2TsOOCH3CCH3C

40、H3OCOOC2H5NNOOCH3CCH3CH3OCOOC2H5NN4 O4 O3 3氧化氧化药物合成反应氧化反应(91%)OOCrO3K2Cr2O7 / H2SO4OHH3CNH2H3CH3CH3COO40-500C(71-82%)Na2Cr2O7 / H2SO4OHNH2 HClOO二二 氧化成醌氧化成醌1 1 铬酸氧化剂铬酸氧化剂药物合成反应氧化反应FeCl3 / MeOH / HCl(94%)OHOHOHOHOO2 FeCl2 FeCl3 3、K K3 3Fe(CN)Fe(CN)6 6及及AgAg2 2O O为氧化剂为氧化剂药物合成反应氧化反应K3Fe(CN)6 / NaHCO3OOH

41、CHCH2HOCH2CH2NH2NH2CH2CH2NH2HNCH2CH2NH2HO(80%)OHOHH3CH3CCH3CH3Ag2OH3CH3CCH3CH3OO药物合成反应氧化反应Fremy 盐(75%)OOOOHOOCH3OOOCH3(96%)Fremy 盐OCH3CH3OOCH3CH3ONH2NOSO3KSO3K 3 Fremy3 Fremy盐盐 为氧化剂为氧化剂 对此反应，供电子基促进反应。对此反应，供电子基促进反应。药物合成反应氧化反应K2S2O8 / KOH(39-51%)OCOHHHOHOSO3KOCHOHOCHOHK2S2O8 / KOHCH3OCHH3CH3CH3CH3COOO

42、OOCH3NaOHONaCOONa200CCHOOCH3OOCHH3COCH3ONaCOONaCCKO3SOHCH3OH3COCH3C 用于一般方法不易引入用于一般方法不易引入-OH-OH时使用。时使用。三三 芳环的酚羟基化芳环的酚羟基化药物合成反应氧化反应SeO2 / t-BuOH(65%)OHOOHOCH2COAcOAcOHOOHOCH2COAcOHSeO2 / Ac2O(86%)OCHCH2OOC6H5COOHCOOHC6H5第六节第六节 脱氢反应脱氢反应一一 羰基的羰基的 、 脱氢反应脱氢反应1 SeO1 SeO2 2为脱氢剂为脱氢剂药物合成反应氧化反应CCROHRCH2H+SeO2C

43、CRORCH2HSeOHO机理：机理：CHCROOSeOHCHRHCHCROCHRH2O+SeO药物合成反应氧化反应CNClClCNOODDQ / C6H66h(50%)OHOOHODDQ / 苯或DDQ / HCl /(84%)(70%)OOOOOOOO2 2 醌类脱氢剂醌类脱氢剂 ( (如如:DDQ):DDQ)药物合成反应氧化反应(1)Li N (i-Pr)2 / THF(2)C6H5SeBr, -780CCH2CH3CHCOSeC6H5CH3CONaIO4 / CH3OH(89%)CH2CH2CHH2OHOCHSeC6H5COCO3 3 有机硒脱氢剂有机硒脱氢剂药物合成反应氧化反应(1)

44、NaOH / THF(2)C6H5SeCl(3)H2O2 / CH2Cl2(90%)OCOOC2H5OCOOC2H5(1)LiNR2 / THF / -780C(3)H2O2(2)C6H5SeClOCH3OCH3药物合成反应氧化反应Pd-C / decalin(50-52%)NNHNNHCH2CH3COCH3Pd-C230-2500C(76-91%)OOOS8OOO二二 脱氢芳构化脱氢芳构化1 1 催化脱氢催化脱氢十氢化萘十氢化萘药物合成反应氧化反应800C, 2h(76%)DDQCH3CH3CH3CH3四氯醌四氯醌 原来有双键才能芳构化，原来有双键才能芳构化，-CH-CH3 3可发生移位。可

45、发生移位。2 DDQ2 DDQ脱氢剂脱氢剂Chloranil / xylene(100%)CH3CH3CH3CH3CH3CH3药物合成反应氧化反应(70%)COOC2H5MnO2CHCl3COOC2H5(79%)PhHNHMnO2N3 3 其他氧化剂为脱氢剂其他氧化剂为脱氢剂药物合成反应氧化反应Br2 / CHCl3(69%)C6H5COCONNHC6H5C6H5COCONNHC6H5(81%)phH2O2 / NaOHR=H or phphphphRNNRNN药物合成反应氧化反应KMnO4 / NaOH / Et4 N Br / CH2Cl2(82%)CHCClO+OCH2Br(CH3)2S

46、HBrCOBrBrCOCHO(CH3)2S(84%)(84%)第七节第七节 其他氧化其他氧化一一 卤烃的氧化卤烃的氧化药物合成反应氧化反应机理：机理：(CH3)2SO+CHXRRCHORRSCH3CH3XCORRSCH2CH3HOHCRRO+(CH3)2S药物合成反应氧化反应- -卤代酮的氧化机理：卤代酮的氧化机理：OH+RCOCXHH+(CH3)2SORCOCOHHS(CH3)2X(CH3)2SRCOCHO+H2O+药物合成反应氧化反应二二 磺酸酯的氧化磺酸酯的氧化有些卤化物活性差，须转化成磺酸酯，有些卤化物活性差，须转化成磺酸酯，再用再用DMSODMSO氧化，效果好。氧化，效果好。TsOA

47、g / CH3CNOTsDMSO / NaHCO31500C, 3minr. t.(CH2)7BrCHO(CH2)6CH3(CH2)7CH3CH3DMSO / Et3N1000C, 28hOCH3NHCONOPTsOOCCH3CH3OCH3NHCONOOCCH3CH3O 利血平酸甲酯利血平酸甲酯 (60%)(60%)机理与卤代烃氧化类似。机理与卤代烃氧化类似。药物合成反应氧化反应O2 / CH3ONa / CH3OH(84%)C6H5CH2SC6H5C6H5HS SAdogen 404KMnO4 / H2O / CH2Cl2 / HOAc(87%)H(CH2)11O3(CH2)10CH3SCH

48、3CH2SH(80%)(90%)-120COOOCH3COOOHCH3SCH3COOOHCH3SCH3S 甲基三烷基氯化铵甲基三烷基氯化铵三三 硫醇与硫化物的氧化硫醇与硫化物的氧化药物合成反应氧化反应/ CHCl3-230C-100CCH3CCOSCH3CCSClCOOOH( (2mol)O2CH3ClCOOOHCCS不影响不饱和键不影响不饱和键+m-ClC6H4COOOHOOS00CSS(81%)(81%) (77%) (23%) (77%) (23%)药物合成反应氧化反应RRS+OOHOCRRRSOOHOCRRRS,+R,COOH机理机理: :(R(R为吸电子基，为吸电子基，R R为供电子基时，加速此反为供电子基时，加速此反应氧化。应氧化。) )RRSO+RCOOOHRRSOH+RCOOOR,COOH+RRSOOCROHORRSOO药物合成反应氧化反应/ 酸65-700C63-750C(63.5%)(94.5%)CHbOHOSCH2CH2H2O2H2O2SOHCH2OSOHCH2CH2O相转移催化剂(98%)SKMnO4SOO(71%)MnO2 / 石油醚r. t.CH2CH2SCH2CH2SOMnOMnO2 2为弱氧化剂为弱氧化剂药物合成反应氧化反应