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1、浅谈药品生产的现场管理与过程控制 1 主要内容 主题1：药品质量实现基础 主题2：GMP对生产控制控制的要求 主题3：生产过程控制系统的建立 主题4：药品生产过程控制示例 2 主题1：药品质量实现基础 -现场管理 药品制造的质量保证 产品质量实现和提高工艺稳定性 控制不良产品产生 a.原材料 b.设备 c.生产工艺 d.工艺过程控制 e.质量检验 f.质量监控 人人 机机 料料 法法 环环 测测 3 现场管理屋现场管理屋 4 实施GMP的重点：现场管理 强化现场管理，是执行GMP的具体体现 卫生管理 洁具管理：分类、整洁 工衣清洗：按时、区分 更衣要求：标准更衣程序 生产清洁、消毒：规定、执行
2、和记录 物料控制 状态标识明确、信息完整 数量、帐、卡和实物一致 放行控制明确，质量参与 特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录 储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整 5 标识 文件、记录标识：有效版本控制 设备状态标识：完好运行待修停用 各种容器标识：已清洁待清洁有效期限 生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况 生产状态标识：生产品名批号生产开始时间 公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向 计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等 员工培训 SOP的熟悉程度 相关的记录填写（批记录运行记录等） 现场管理的目标 要求：现场整洁、有序
3、标识完整、清晰 记录填写完整、清晰、及时 行为符合SOP 6 主题2：GMP对生产现场控制的要求 第三节生产操作 第一百九十九条 生产开始前应当进行检查，确保设备和工 作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。 生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。 第二百条 应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。 第二百零一条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果
4、、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产 记录。 7 第四节 包装操作 第二百零二条 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。 第二百零三条 包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。 第二百零四条 包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。 第二百零五条 每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。 第二百零六条 有数条包
5、装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。 8 第二百零七条 待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。 第二百零八条 产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。 第二百零九条 单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。 第二百一十条 使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。 第二百一十一条 应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保
6、其准确运行。检查应当有记录。 第二百一十二条 包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。 9 第二百一十三条 包装期间，产品的中间控制检查应当至少 包括下述内容： （一）包装外观； （二）包装是否完整； （三）产品和包装材料是否正确； （四）打印信息是否正确； （五）在线监控装置的功能是否正常。 样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。 第二百一十四条 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。 第二百一十五条 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出
7、结论前，成品不得放行。 第二百一十六条 包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。 10 主题3：生产过程控制系统的建立 过程控制的目的： 为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。 过程控制的基础：工艺规程 工艺流程及要求； 各工序所需要的设备； 工艺参数； 生产环境要求； 检验步骤及标准。 所有工艺规范必须经过工艺验证，合格后 方可用于正式生产。 11 过程控制的职责 生产部门：根据工艺及设备规范，制定作业规范，并负责实施。 生产工艺部门：制订工艺规范，从技术角度对作
8、业规范进行审核。 工程、维修部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设备的日常及预防维修管理工作。 Q A： 对生产现场进行监控，及时发现、调查和处理影响产品质量和生产工艺稳定性的问题和不良趋势，不断完善质量保证体系。 Q C： 负责物料、中间体、半成品及成品的检验工作及环境确认工作。 12 过程控制的时机与控制重点 生产前： 生产现场检查 生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。 生产环境检查 生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。 生产设备检查 生产设备的各项功能符合生产要求， 生产物料检查 生产所使用的原辅料、半成
9、品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。 生产参数检查 直接影响产品质量的工艺参数设置应符合工艺文件规定。 生产文件的检查 13 生产期间： 应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及 工艺参数设置进行再确认，已确保以上生产条 件始终符合生产工艺要求。 产品质量检查。生产过程中应定期对所生产的 产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符 合过程控制标准及产品质量标准，对于一些特 殊的质量特性（ 如：片重、灌装量等）应采用XR 控制图的形式对其波动情况进行监控， 以确保工序始终处于稳定状态。 14 生产过程结束后： 应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进 行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出
10、生 产现场。 保证生产所使用的物料流向正确，生产结束 后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。 15 特殊过程的过程控制 对于非固体制造、固体造粒工艺，灭菌等工艺由于封闭型生产，其中每一工序的制造结果无法及时通过随后的检验来确认，只能等到整个制备过程结束后才能进行检验，故这些制造工艺过程属于特殊过程。 这些过程必须由具备相应资格的操作者来完成； 控制整个制备工艺的设备及计算机系统必须经过验证； 生产过程中操作者必须对工艺参数进行监视和控制，以确保满足规定要求。过程打印数据应附在批记录上。 16 过程控制异常情况的处理 偏差处理 现状
11、调查 物料隔离、标识 报告 纠正措施执行 记录 释放控制 紧急程序处理 预案 培训 执行 记录 释放控制 17 主题4：药品生产过程控制示例 控制1：环境与人员监控 尘粒监测： 静态 规定频次 所有洁净区 动态 每班生产 关键操作区域（精滤、灌装A级区开口暴露工序附近1m内） 微生物监测 沉降菌/浮游菌监测监测 静态：分洁净级别、规定的频次 动态：关键操作区域以及与其相邻的区域(A级、无菌B级区） 18 每班生产 被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差 表面微生物监测 定期监测，分级分区进行 人员更衣确认 定期监测，特别关注新进人员 监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 关键区域及与其相邻
12、的洁净区域（百级、无菌万级区）厂房设施、设备表面每班生产 人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接 接触药品内包材的工具（镊子）每班生产 19 温湿度监测 关键操作区域温湿度 粉针生产 生物制品灌装 压差 关键区域的压差指示 抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性 复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况 风速测定 关键操作区域是重点 定期进行 百级区域：操作面0.45m/s20% 20 控制2：工艺控制 IPC人员： 抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行 质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、设备参数 统计技术的运用：控制图和涉及装量的生产工序 特殊生产工序的工艺参
13、数执行结果的确认 配制工序: 原辅料：根据生产指令复核,包括品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、实际投料量（体积、重量）等 稀配液PH值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均均性）等 21 配灌工序 总配料体积 从配制到过滤的时间 滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无异常情况 稀配液状态标识是否及时、正确。 洗瓶工序 设备参数： a.压缩空气压力、 b.循环水压力、 c.新鲜注射用水压力、 d.灭菌温度、时间、隧道网带速度 操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的清洁度 22 灌装工序 直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行 装量的
14、抽查与复核，每班至少一次 灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时的运行速度 灌装后药液澄明度检查，每班至少一次 尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、存放地点 灭菌工序 检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌温度。灭菌过程是否有异常情况 直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行 23 灯检工序 灯检合格品的抽查,每班至少一次 不定期检查灯检岗位抽查人员是否按照规定抽查 不合格品是否按规定及时标识、处理 清场检查 状态标识 物料平衡情况 包材准备工序 物料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品 物料领用车间执行双人复核的情况 a.复核内容：品
15、名、入库编号、检验编号、状态标识、数量、包材版本号 b.QA复核品名、入库编号、检验编号、状态标识、包材版本号 24 标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、有效期首印前车间执行双人复核的情况及QA首印复核 清场确认 包装打码 物料平衡 清场管理 待包品交接情况 25 控制3：人员控制 新上岗人员是重点 操作再确认： a.关注每一位在岗人员其行为与SOP的符合性 b.记录填写 生产人员清单 必要时向车间管理人员提出建议 控制4：清场确认 四清：清洁、清物料、清文件（清记录）、清状态 重点工序：配灌、轧盖、灯检、包材准备、包装、打码 周期结束之大清洁及换品种清洁 26 控制5：现场物料控制 现场物
16、料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液、待灯检品、待包装品、成品 控制内容：品名、批号、数量、状态标识 关注各工序对特殊物料的处理： a.不合格品、 b.尾数 c.取样 控制6：状态标识 文件、记录标识：有效版本控制 设备状态标识：完好运行待修停用 各种容器标识：已清洁待清洁有效期限 生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域 使用情况 生产状态标识：生产品名批号生产开始时间 公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向 计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等 27 控制7：偏差处理 发现隐患，评估其对产品质量的风险，对产品放行有重要意义 亡羊补牢，持续改进 QA的工作重点之一 控制8：变更管理 QA检查的重点之一：实际操作与SOP规定的符合性 未经批准不充许任何变更，如已变更先按偏差处理 现场QA 变更前的人员培训确认 a.确认变更内容和支持的依据 b.对变更执行结果进行确认 c.变更处理文件的归档 28
（精选课件）药品生产现场管理与生产过程控制
