我国人类基因组研究现状及发展前景展望

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1、我国人类基因组研究现状及发展前景展望从去年底今年初以来，有一个词“人类基因组”频频见诸于媒体，尤其是今年4月6日，美国塞莱拉公司宣布人类基因组测序成功，已经延续了几年的公助研究机构与私营公司之间的基因争夺战更为激烈，谁都希望能够最先绘制出人类基因图谱。随着近来基因图谱的测序完成进入倒计时，我国科学家参与的1%测序工作最为公众所知，除此之外，在这项被称为“生命科学领域的登月计划”的研究工作中，我国科学家还展开和参与了哪些工作?取得了哪些成果?今后我国在生物医药领域的研究计划和产业政策会有哪些?这些都是大家所关注的问题。一、我国人类基因组研究现状我国的科学家从九十年代初就展开了我国自己的基因组研究

2、计划，同时也积极参与国际人类基因组计划的研究工作。1992年我国就开展了水稻基因组的测序工作；而我国1994年提出并开始实施的“中华民族基因组中若干点位基因结构的研究”项目，则正式将人类基因组计划纳入国家重点研究项目；同时在国家863计划中也做了适当的调整和安排，国家863计划在“九五”以重大疾病基因分离克隆及结构功能研究为目标正式立项，给予了较大的支持，在1997年列为重大项目后，支持的力度大大加强。为了合理配置和利用有限的资金和设备资源，1998年初在上海成立了以陈竺院士为核心的国家人类基因组南方研究中心，之后又在北京成立了中科院人类基因组研究中心和国家人类基因组北方研究中心。我国人类基因

3、组研究工作正在紧张有序地进行着。几年来，我国科学家经过努力拼搏，取得了一定的成绩，首先是建立了肿瘤、心血管疾病、神经、免疫、遗传性疾病的家系和疾病现场遗传材料的收集网络，取得了大量的样品。其中高血压家系200个，病例样品840个，糖尿病家系88个，病例样品逾700个。在江苏肝癌现场、河南山西食管癌现场、广东广西鼻咽癌现场、山东胃癌现场大面积病人群及对照低发人群的样品收集已成网络，神经遗传性疾病的样品和家系的收集也取得的很大的成绩。完成了南北方两个汉族人群和西南、东北12个少数民族的DNA样本的收集整理工作，建立了733个永生细胞株，为我国多民族基因组的研究保存了宝贵的资源材料。其次，建立了较完

4、整的基因组研究技术体系。包括作图(工具酶研制、DNA文库筛选和构建、顺序标签位点制作)，测序(较大规模的cDNA片段和基因DNA的测序)，定位(荧光原位杂交和辐射杂种细胞)，基因识别(差异显示、cDNA选择和外显子捕捉)，基因组扫描和染色体显微切割等技术。引进了人的基因酵母人工染色体(YAC)、细菌人工染色体(BAC)库，构建了一批有特色，十分有用的正常人群、胎儿、患病人群的各种组织(肝脏、心脏、造血等组织)的cDNA文库，为筛选新基因打下了基础。再次，疾病基因和功能基因研究获得实质性进展。目前已经完成全长cDNA及基因组DNA克隆、测序的新基因达20多个。其中包括两个肝癌相关基因、一个白血病

5、的致病基因、三个造血系统调控基因、两个消化系统肿瘤相关基因、两个神经疾病相关基因、两个心血管病相关基因和四个细胞因子及信号传导相关分子基因；还有株蛋白基因、血管紧张转换酶基因、脂蛋白酶基因和载脂蛋白基因等。上海第二医科大学、湖南医科大学与美国合作，在白血病和遗传病的基因研究方面也取得了很大的成绩。上海第二医科大学陈竺教授在急性早幼粒细胞白血病的分子机理和新型治疗原理研究方面取得突破，发现维甲酸受体与白血病锌指蛋白所形成的融合基因，为白血病的分化疗法提出了依据。湖南医科大学邓汉湘教授成功地克隆了“遗传性多发性外生性骨疣病”的致病基因，以及其他一些载体、致病的基因。上海肿瘤研究所在肝癌基因研究方面

6、，发现了肝癌相关基因或抑制癌基因群的特定区段，第一次证明了两个已知基因与癌相关并发现了一个全新的癌相关基因，现正和美国GeneCore公司合作进行大规模的测序和功能签定的研究。另外，基因定位工作进展顺利。已经确定了肝癌、鼻咽癌、视网膜色素变性高度杂合性缺失的区域，正在进行DNA重叠构建和cDNA的分离。其他疾病的基因定位工作也在积极进行。再有，统一的生物信息和基因组信息库正在积极筹建中。现在已与欧盟生物信息中心建立了正常的工作联系，引进和改进了基因序列、蛋白质序列及结构等有关的信息库；基因组信息(剪切位点预测、外显子与内含子序列分维分析)的研究也取得了创新性的成果。二、我国人类基因组发展建议及

7、前景展望尽管取得了这些成绩，但由于经费和设备试剂等方面的欠缺，我国的人类基因组研究在总体水平上，仍然与国际基因组研究发展存在很大的差距，也与我国的大国地位不相符。对于这一点，该领域的学术带头人，国家人类基因组南方研究中心主任陈竺院士有着非常清楚的了解和深刻的认识。他认为，我国目前基因组研究还存在着分散、资源的集成度不高等问题，呼吁国家科研、教育、卫生及相关产业部门应打破部门界限，统一协调，迅速制订我国在今后510年内基因组研究的总体规划。陈竺院士说，在1%的人类基因组测序“工作框架图”阶段任务完成之后，我们要向第二阶段”完成序列图”继续推进。同时我们应该在细菌、寄生虫、植物、动物等诸多模式生物

8、基因组测序中，注意选择那些既促进我国生物技术和制药工业发展，又为国际人类基因组科学作为贡献的目标。他指出，中国的人类遗传资源极为丰富，因此，功能基因组学和医学(或疾病)基因组学应成为今后我国基因组科学发展最重要的任务，这门科学，只有使它能够为老百姓防病治病，才有生命力。陈竺院士在给国家有关领导的建议中提出：一、在人类结构基因组学研究方面，拟在1%框架测序的基础上，争取用2年时间，达到对于3号染色体短着D3S 3610至端粒一段30Mb的最终完成序列图。因为只有注重序列图才是真正的科学里程碑，而且这将使我国结构基因组学从目前的规模扩张转向质量效益为主，极大地推动以基因组注释为主的生物信息学和计算

9、机生物学体系的建设。二、单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism SNP)是人类基因组DNA序列变异的主要形式，是决定人类疾病(尤其是多基因疾病)易感性和药物反应性差异的核心信息。而且，相当一部分SNP的频率在不同民族、人群有明显差异，甚而有部分SNP显群体专一性。初步研究表明，在若干重要疾病相关SNP的频率方面，我国人群与西方人群有显著差异。建立中华民族SNP(尤其是基因编码序列中的SNP即cSNP和调控区的SNP)的系统目录，将为基于我国人群遗传特点的医药业发展创造前提条件，是一件造福子孙后的壮举。建议以我国主要人群的50-100个个体DNA样品和若干白

10、种人、黑人的对照样品为基本材料，对涉及癌肿、心脑血管疾病(冠心病、原心性高血压)、代谢类疾病(糖尿病、高血脂症、肥胖病)、神经系统疾病、免疫性疾病和药物代谢等重大疾病或性状相关调节通路的约1万个人类重要功能基因，进行cSNP和调控区SNP的筛选，并进行与疾病和性状的大规模关联分析，建成可供我国生物医药学科和产业使用的数据库。三、血吸虫病是新中国几代领导人所关心的重大传染性疾病，也是一个全球公共卫生问题。血吸虫的基因组长度为270Mb，目前作图的数据也很欠缺。但一张白纸可以面成最新最美的图画。从我国基因组研究科学队伍的现有实力和设备能力看，在今后的三年内，完成日本血吸虫的全部cDNA克隆，基因组

11、作图和工作草图测序应该是有可能的。这一计划将使我国在微生物基因组全序列测定取得重大突破之后，进入对寄生虫基因组进行全序列测定的新阶段，从而极大地带动我国预防医学的发展，产生重大的社会和经济效益。因此，建议将日本血吸虫列为我国下一阶段模式生物体结构和功能基因组学研究的目标。这件事情做好了，就有可能进入对基因组更大的哺乳类动物的全序列测定和功能研究。四、在863计划专项经费和其他部门及地方政府的扶持下，迅速建成我国的转基因和基因剔除动物技术平台，在“十五”期间加以放大，争取在2003年达到每年产生300-500个转基因和基因剔除小鼠的规模，使我国成为世界上最重要的模式基因功能小鼠生产和出口国。此举

12、可从根本上提高我国功能基因组学的水平，为药物筛选和基因治疗提供实验动物模型，并形成相应的产业群。五、基因组计划的最终目的之一，是要发展具有治疗作用的基因工程产品和药物筛选和设计体系。对基因编码蛋白的结构生物学分析是新药创制的基础。鉴于我国在结构生物学和生物信息学领域已有的基础，和可用于高效结构生物学研究的同步辐射光源等重大装置的建设，我们应迅速抢占高通量结构生物学分析的核心技术，争取在3-5年内使我国解析蛋白质高级结构的能力达到200-300个/年。六、建成我国微生物、动植物和人类遗传资源(包括核酸、细胞、组织)样品库，实行集中统一管理，并通过适当的方式向国内外开放，在加速国内基因组计划发展的

13、同时促进平等互利基础上的国际合作，获得我国应有的知识产权和经济效益。另外，陈竺院士提醒，在制定我国新一轮人类基因组计划时，应注意基因组科学与生物医学其他学科和大的产业发展方向的衔接，避免孤军奋战，要吸引数学、物理、化学等其他学科人才和工业界加入基因组科学的队伍。应该注意支持我国的民族工业介入DNA测序、蛋白质组学、大规模自动化操作、计算机和基因组新技术体系的建立；改变主要仪器设备、试剂、软件等依赖进口的局面。同时，政府对于人类基因组计划应该有较长期、稳定的专项投入，并将这种投入纳入法制化轨道。为了切实保证基因组基础数据为全人类所有，要进一步加强国际间的互利合作。针对目前国际上对于人类基因组研究和开发的专利和知识产权保护问题的争论，由于这是一个前所未有的问题，如何制定相关的法规，既能保护开发者、投资人的利益，使该领域的研发和产业化正常、良性地发展，又可以有效地防止被某些人、某些机构垄断，在法规和政策制定上还需要参考多方面的意见。现在已经在进行这方面的调研和酝酿，随着人类基因组研究的进展，这个问题会逐步提出的。同时，为希望和鼓励民族工业，甚至私营营业加入这个领域的研究开发，为我国的生命科学、生物技术和医药产业在21世纪的大发展做出贡献。