抗菌药物学习

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1、抗菌药物学习抗菌药物学习 一、一、 内酰胺类内酰胺类 1、 内酰胺类药物的发展情况内酰胺类药物的发展情况 -1928年英国细菌学讲师夫、弗莱明发现了年英国细菌学讲师夫、弗莱明发现了青霉素，编入文献。青霉素，编入文献。 -1940年（二战）人们从文献中发现并成功年（二战）人们从文献中发现并成功的研制出青霉素。的研制出青霉素。 -1959年（一位叫巴切勒的专家）获得了年（一位叫巴切勒的专家）获得了青青霉素母核霉素母核-6-氨基青霉烷酸！氨基青霉烷酸！ -同期研制半合成（同期研制半合成（发酵发酵）青霉素和头孢菌）青霉素和头孢菌素素c，开辟了新抗生素研制的新道路。，开辟了新抗生素研制的新道路。 结构与

2、命名结构与命名 内酰胺环内酰胺环 是抗菌活性基团是抗菌活性基团 酸、细菌产生的酶 对环均有破坏。 人们研究的策略是 如何抗酸、抗酶， 随着耐药菌的不断 增加人们也在与细 菌斗争中研制出系 列同类药物。 为什么细菌酶可以 破坏此环？ - -内酰胺类抗生素是指化学结构中含有内酰胺类抗生素是指化学结构中含有 - -内内酰胺环的一类抗生素。包括青、头、非典型酰胺环的一类抗生素。包括青、头、非典型 - -内酰胺类和内酰胺类和 - -内酰胺酶抑制剂等。内酰胺酶抑制剂等。 特点：抗菌活性强、抗菌范围广、特点：抗菌活性强、抗菌范围广、毒性低、毒性低、疗效高、适应证广，品种多，故颇受重视。疗效高、适应证广，品种

3、多，故颇受重视。 青霉素类与头孢菌素类的抗菌机理相同青霉素类与头孢菌素类的抗菌机理相同 细菌细细菌细 胞与动胞与动 物细胞物细胞 的区别的区别 是细菌是细菌 特有的特有的 细胞壁细胞壁 ，因此，因此 此类药此类药 物对人物对人 体的影体的影 响较其响较其 他类小。他类小。 2、 - -内酰胺类抗生素分类内酰胺类抗生素分类 青霉素类按青霉素类按抗菌特性抗菌特性可分为可分为4类类 -窄谱青霉素窄谱青霉素 以青霉素以青霉素G和青霉素和青霉素V为代为代表表 -耐酶青霉素耐酶青霉素 甲氧西林、氯唑、氟氯甲氧西林、氯唑、氟氯 -广谱青霉素广谱青霉素 氨苄、阿莫西林氨苄、阿莫西林 -抗铜绿假单胞菌广谱青霉素

4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄、哌羧苄、哌拉、阿洛、美洛、磺苄、替卡等。拉、阿洛、美洛、磺苄、替卡等。 头孢菌素类头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性按抗菌谱、耐药性和肾毒性分分4 代代 -第第1代代 以头孢拉啶、头孢氨苄为代表以头孢拉啶、头孢氨苄为代表 -第第2代代 头孢呋辛、头孢克洛头孢呋辛、头孢克洛 -第第3代代 头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟、 头孢曲松头孢曲松 -第第4代代 头孢匹罗、头孢吡肟头孢匹罗、头孢吡肟 其他其他 - -内酰胺类内酰胺类 碳青霉烯类碳青霉烯类：亚胺培南亚胺培南+西斯他丁、美洛培南、比西斯他丁、美洛培南、比 阿培南阿培南 头霉素类头霉

5、素类：头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺：头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺 氧头孢烯类氧头孢烯类：拉氧头孢：拉氧头孢 单环单环 - -内酰胺类内酰胺类：氨曲南：氨曲南 - -内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药 ： 克拉维酸（克拉维酸（棒酸棒酸）、舒巴、舒巴坦坦、他唑巴坦、他唑巴坦 3、关于青霉素类的一些关于青霉素类的一些描述描述 -窄谱窄谱青霉素青霉素 以青霉素以青霉素G和青霉素和青霉素V为代表，是临床使为代表，是临床使用的第一个低毒、高效的抗生素。对革兰阳性菌有效，易用的第一个低毒、高效的抗生素。对革兰阳性菌有效，易被被 内酰胺酶破坏，导致耐药。之后人们研制了内酰胺酶破坏，导致耐药。之后人们研制了耐酶青霉耐

6、酶青霉素如甲氧西林、氯唑、氟氯。目前有一种易导致院内感染素如甲氧西林、氯唑、氟氯。目前有一种易导致院内感染的耐药菌的耐药菌-耐甲氧西林金葡菌，不产生青霉素酶，而是耐甲氧西林金葡菌，不产生青霉素酶，而是他们的青霉素结合蛋白（他们的青霉素结合蛋白（PBP）发生了修饰，对所有青霉）发生了修饰，对所有青霉素都不敏感。素都不敏感。 -广谱广谱青霉素：青霉素： 氨苄、阿莫西林，可注射、口服氨苄、阿莫西林，可注射、口服，加强加强了对部分革兰阴性菌的作用，如：大肠杆菌、奇异变形杆了对部分革兰阴性菌的作用，如：大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、流感杆菌等。对阳性菌的作用低菌、沙门菌、痢疾杆菌、流感杆菌等

7、。对阳性菌的作用低于青霉素于青霉素G，对，对 内酰胺酶的耐药菌无效，对肺炎杆菌、内酰胺酶的耐药菌无效，对肺炎杆菌、厌氧菌、铜绿假单胞菌等无抗菌活性。厌氧菌、铜绿假单胞菌等无抗菌活性。 -抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 ： 羧苄、哌拉、阿洛、羧苄、哌拉、阿洛、美洛、磺苄、替卡等，对革兰阴性菌作用强、对阳性菌的美洛、磺苄、替卡等，对革兰阴性菌作用强、对阳性菌的作用相对要弱。多用于呼吸、泌尿系统感染。作用相对要弱。多用于呼吸、泌尿系统感染。 共同特点共同特点:对对 内酰胺酶不稳定，水溶液不稳定。过敏反应。内酰胺酶不稳定，水溶液不稳定。过敏反应。 4、关于头孢菌素类的一些描述关于头孢

8、菌素类的一些描述 第一代头孢菌素对革兰阳性菌包括对青霉素第一代头孢菌素对革兰阳性菌包括对青霉素G敏感菌敏感菌与对青霉素与对青霉素G耐药的产酶金葡菌的抗菌作用优于第二耐药的产酶金葡菌的抗菌作用优于第二代和第三代头孢菌素；对金葡菌产生的代和第三代头孢菌素；对金葡菌产生的 内酰胺酶稳内酰胺酶稳定性大于第二和第三代，对甲氧西林定性大于第二和第三代，对甲氧西林耐药菌耐药菌均无效；均无效；对革兰阴性杆菌产生的对革兰阴性杆菌产生的 内酰胺酶不稳定，抗革兰阴内酰胺酶不稳定，抗革兰阴性菌的作用较弱；对铜绿假单胞菌与厌氧菌无效；肾性菌的作用较弱；对铜绿假单胞菌与厌氧菌无效；肾毒性较二、三代大。毒性较二、三代大。

9、过敏反应、肾毒性、胃肠道反应。过敏反应、肾毒性、胃肠道反应。 二代头孢提高了对革兰阴性杆菌二代头孢提高了对革兰阴性杆菌 内酰胺酶的稳定性；内酰胺酶的稳定性；对革兰阳性菌包括产酶金葡菌保留较好的抗菌活性，对革兰阳性菌包括产酶金葡菌保留较好的抗菌活性，强于第三代；对厌氧菌有一定作用；对铜绿假单胞菌强于第三代；对厌氧菌有一定作用；对铜绿假单胞菌无效；肾毒性比第一代低。无效；肾毒性比第一代低。 过敏反应、与青霉素交叉过敏。过敏反应、与青霉素交叉过敏。 第三代头孢菌素对革兰阴性杆菌产生的广谱第三代头孢菌素对革兰阴性杆菌产生的广谱 内酰胺内酰胺酶高度稳定；对革兰阴性菌作用强，明显高于一、二酶高度稳定；对革

10、兰阴性菌作用强，明显高于一、二代；抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌与厌氧菌有不同程代；抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌与厌氧菌有不同程度抗菌作用；对革兰阳性菌作用不如一、二代；体内度抗菌作用；对革兰阳性菌作用不如一、二代；体内分布较广；分布较广；肾毒性很小。肾毒性很小。 过敏反应、胃肠道反应。过敏反应、胃肠道反应。 双硫仑样（醉酒样）反应：大部分头孢三代和二代由双硫仑样（醉酒样）反应：大部分头孢三代和二代由此反应，轻重不一，主要是乙醛蓄积的中毒反应。乙此反应，轻重不一，主要是乙醛蓄积的中毒反应。乙醇在肝内转化为乙醛，再经乙醛脱氢酶作用转化为乙醇在肝内转化为乙醛，再经乙醛脱氢酶作用转化为乙酸，最终转化为水和

11、酸，最终转化为水和COCO2 2，头孢菌素类可抑制乙醛脱氢，头孢菌素类可抑制乙醛脱氢酶的活性，导致此反应。酶的活性，导致此反应。 第四代头孢菌素其主要特点是与第四代头孢菌素其主要特点是与1 1类类 内酰胺酶内酰胺酶( (由质由质粒、染色体介导产生粒、染色体介导产生) )亲和力低，对部分超广谱酶也较亲和力低，对部分超广谱酶也较稳定，对革兰阴性菌外膜穿透力强。但对金葡菌的作稳定，对革兰阴性菌外膜穿透力强。但对金葡菌的作用低于一代头孢。用低于一代头孢。 尽管肾毒性在降低，但肾功不良病人慎用或调整剂量。尽管肾毒性在降低，但肾功不良病人慎用或调整剂量。原因是青、头两类药物主要经肾脏代谢。原因是青、头两类

12、药物主要经肾脏代谢。 碳青霉烯类碳青霉烯类:超广谱，但对革兰阴性杆菌中黄杆菌、嗜超广谱，但对革兰阴性杆菌中黄杆菌、嗜麦芽寡氧单胞菌和部分产碱杆菌和麦芽寡氧单胞菌和部分产碱杆菌和耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌及肠球菌无抗菌活性。及肠球菌无抗菌活性。 严重的二重感染严重的二重感染 氧头孢烯类：拉氧头孢，对革兰阴性杆菌（铜绿假单氧头孢烯类：拉氧头孢，对革兰阴性杆菌（铜绿假单胞菌除外）作用强，高于头孢三代，胞菌除外）作用强，高于头孢三代，对耐甲氧西林金对耐甲氧西林金葡菌和肠球菌无效。葡菌和肠球菌无效。 过敏反应、消化道反应、交叉过敏、双硫仑样。过敏反应、消化道反应、交叉过敏、双硫仑样。 单环类：氨曲

13、南，仅对革兰阴性菌有较强的作用，窄单环类：氨曲南，仅对革兰阴性菌有较强的作用，窄谱，与青、头无交叉过敏。谱，与青、头无交叉过敏。 内酰胺酶抑制剂：对细菌无或有微弱的抗菌作用，内酰胺酶抑制剂：对细菌无或有微弱的抗菌作用，主要意义是抑酶、保护、增效。主要意义是抑酶、保护、增效。 6、细菌耐药机制与对策、细菌耐药机制与对策 细菌耐药性：细菌耐药性：自然界微生物所产生的抗生素是自然界微生物所产生的抗生素是一种一种抗生物质，抗生物质，是细菌或其他微生物在生长末期产生是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物，同时也用来杀灭其他微生物以保证的次级代谢产物，同时也用来杀灭其他微生物以保证自己的生存。为了

14、不被其他微生物产生的抗生物质侵自己的生存。为了不被其他微生物产生的抗生物质侵入与杀灭，还必须不断加强自身耐受和抵御这些外来入与杀灭，还必须不断加强自身耐受和抵御这些外来抗生物质的能力，这就是自然界微生物间存在的抗生抗生物质的能力，这就是自然界微生物间存在的抗生现象。这样也形成了人类制造抗菌药物与细菌的抗生现象。这样也形成了人类制造抗菌药物与细菌的抗生现象，使耐药菌越来越多，耐药程度不断增加，并且现象，使耐药菌越来越多，耐药程度不断增加，并且出现对多种抗菌药的多重耐药菌。出现对多种抗菌药的多重耐药菌。 细菌耐药机制：细菌耐药机制：敏感细菌接触抗生素后，通敏感细菌接触抗生素后，通过质粒介导或染色体

15、介导发生变异而获得耐药性。有过质粒介导或染色体介导发生变异而获得耐药性。有4中形式：产生灭活酶，灭活抗生素；改变靶位蛋白，中形式：产生灭活酶，灭活抗生素；改变靶位蛋白，产生耐药性；降低外膜通透性，阻止或减少抗生素进产生耐药性；降低外膜通透性，阻止或减少抗生素进入菌体；增加主动外排系统，把抗菌药泵出体外。入菌体；增加主动外排系统，把抗菌药泵出体外。 耐药机制与抗生素作用机制的相互关耐药机制与抗生素作用机制的相互关系：系： -抗生素通过细菌外膜进入菌体抗生素通过细菌外膜进入菌体抗菌抗菌；细菌改变外；细菌改变外膜通透性，提高膜屏障作用或通过主动外排系统，把膜通透性，提高膜屏障作用或通过主动外排系统，

16、把药物泵出菌体药物泵出菌体耐药耐药。 -抗生素与细菌靶位结合抗生素与细菌靶位结合抗菌抗菌；细菌改变靶蛋白亲；细菌改变靶蛋白亲和力和力耐药。耐药。 -抗生素对酶稳定抗生素对酶稳定抗菌抗菌；细菌产生新的灭活酶；细菌产生新的灭活酶耐耐药。药。 预防耐药的对策：预防耐药的对策： -合理的使用：严格掌握药物特性、皿培、尽量不使合理的使用：严格掌握药物特性、皿培、尽量不使用广谱抗生素、剂量准确、剂型准确、给药时间准确、用广谱抗生素、剂量准确、剂型准确、给药时间准确、合理的使用预防用药。合理的使用预防用药。 -控制院感、交叉感染：社区病人住院前的用药史调控制院感、交叉感染：社区病人住院前的用药史调查、细菌培养找出敏感药物、控制饲养业的药物使用。查、细菌培养找出敏感药物、控制饲养业的药物使用。 -制定严格的管理措施，几十年来，临床上已经面临制定严格的管理措施，几十年来，临床上已经面临着不能治疗的细菌感染的威胁。着不能治疗的细菌感染的威胁。 -联合用药，加大抗菌力度，消除细菌记忆。联合用药，加大抗菌力度，消除细菌记忆。 -研制新的药物，如：研制新的药物，如： 内酰胺酶抑制剂、外排泵抑内酰胺酶抑制剂、外排泵抑制剂等。制剂等。